Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Os imbricados processos patogênicos da asma e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) têm mecanismos comuns que envolvem redes genéticas, subclasses de linfócitos, diversas citocinas e quimiocinas, gerando comportamento alterado de todas as células estruturais e funcionais do trato respiratório. Uma parte das centenas de genes que vêm sendo implicados na patogenia da asma e da DPOC é comum às duas. Aparentemente, eles formam uma grande rede, e sua ação conjunta está associada às alterações presentes nas duas disfunções respiratórias. Dado que parte da base genética e muitos processos inflamatórios são comuns às duas doenças, pode-se supor que elas componham uma única entidade, que pode se apresentar de diversas formas.

Descritores: Asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, genética da asma e DPOC.

A asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) compoem um grupo de doenças respiratórias obstrutivas crônicas nas quais as disfunçoes refletem múltiplos processos inflamatórios do trato respiratório. Os mecanismos patogenéticos envolvidos em ambas sao influenciados por uma interaçao entre redes genéticas contendo genes alterados (polimorfismos), estímulos ambientais, biológicos ou físicos, e a populaçao de microrganismos que habita nosso corpo (microbioma). Aparentemente, parte dos polimorfismos genéticos envolvidos sao comuns a ambas, justificando algumas semelhanças observadas entre elas. Atualmente, os esquemas medicamentosos usados no tratamento de ambas sao compostos, basicamente, por broncodilatadores e corticosteroides inalatórios. Estas classes farmacológicas sao efetivas apenas sobre parte dos processos patogênicos envolvidos, o que pode justificar as taxas inadequadas de sucesso terapêutico. O progresso na compreensao dos fatores envolvidos na gênese das alteraçoes no comportamento celular do trato respiratório vem apontando novos alvos terapêuticos, o que vem impulsionando estudos visando o desenvolvimento de fármacos potencialmente mais efetivos.

Descritores: Asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, bases genéticas, microbioma, biomarcadores.

Nas últimas décadas, consensos e diretrizes vêm orientando padronizações terapêuticas que, mesmo baseadas em evidências, partem do princípio de que o mesmo medicamento é bom para todos que têm a mesma doença. Essa conduta vai de encontro aos conhecimentos atuais sobre os mecanismos envolvidos na patogenia da maior parte das disfunções clínicas. Doenças são produto da conjunção de fatores genéticos, ambientais e comportamentais. Polimorfismos genéticos, microbioma, exposições ambientais e agentes etiológicos se conjugam, determinando processos etiopatogênicos complexos que fundamentam a expressão clínica. Propor padronizações terapêuticas que não levem em consideração as diferenças potenciais que tornam única cada pessoa doente, atenta contra o bom senso. Hoje se reconhece a necessidade de uma abordagem personalizada, que considere a premissa de que, em cada indivíduo, a doença pode ter diferentes alvos terapêuticos, e que cada pessoa pode responder diferentemente à mesma abordagem terapêutica. Nessa nova perspectiva, biomarcadores capazes de identificar o mecanismo patogênico responsável pela disfunção em cada indivíduo e o alvo terapêutico são instrumentos fundamentais. A identificação desses biomarcadores é uma etapa importante na transição do modelo atual da prática médica para a medicina de precisão, na qual a abordagem preventiva e terapêutica levará em consideração a variabilidade genética, o ambiente e o estilo de vida de cada pessoa. Possivelmente, essa nova prática médica permitirá aumentar as taxas de sucesso terapêutico na asma e na doença pulmonar obstrutiva crônica, problemas respiratórios crônicos de prevalência elevada com uma gama ampla e variada de apresentações clínicas e respostas às terapias atuais.

Descritores: Medicina de precisão, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, biomarcadores.

Glicocorticosteroides são fármacos efetivos no tratamento de doenças inflamatórias e imunes. Agem em praticamente todas as células do corpo, antagonizando os efeitos patogênicos de inúmeras doenças. A maior parte de seus efeitos parece ser produto de sua ligação a receptores específicos armazenados no interior das células. Suas ações moduladoras da transcrição genética iniciam-se com a ligação ao seu receptor e posterior conexão aos genes alvo, num processo que conta com a participação de outros fatores e envolve múltiplos mecanismos (ação genômica). Os genes alvo incluem aqueles responsáveis por mediadores inflamatórios, como quimiocinas, citocinas, fatores de crescimento e seus receptores. Além de seus efeitos sobre o DNA, estimulando a produção de produtos anti-inflamatórios ou inibindo a transcrição de genes pró-inflamatórios, via acetilação ou deacetilação das histonas, respectivamente, os glicocorticosteroides possuem outros mecanismos de ação que não envolvem regulação genética (ação não genômica). Aparentemente, por mecanismos ainda não esclarecidos, os efeitos da corticoterapia são produto da associação das ações genômicas com as não genômicas. Os glicocorticosteroides representam o grande pilar terapêutico da asma, com efeitos sobre as células estruturais e funcionais do trato respiratório. Nessa situação particular, na qual costumam ser empregados continuadamente por períodos prolongados, com risco potencial de efeitos indesejáveis relevantes, é fundamental desvendar os processos envolvidos em seus mecanismos de ação para tentar desenvolver meios de reduzir os riscos associados e potencializar os efeitos desejados.

Descritores: Glicocorticosteroides, efeito genômico e não genômico, mecanismos de ação.

A incorporação progressiva de novos conhecimentos na etiopatogenia da asma vem sendo útil para compreender os fundamentos da grande diversidade observada nas apresentações clínicas e desfechos terapêuticos. A compreensão crescente dos diferentes mecanismos envolvidos na alteração do comportamento celular no trato respiratório deixa claro que a abordagem atual, com padronização diagnóstica e terapêutica, é inadequada. Os complexos e imbricados mecanismos genéticos e ambientais envolvidos fazem de cada asmático um paciente único. Gradativamente, o modelo clássico de atenção médica vem sendo substituído pela Medicina de Precisão, na qual dados genéticos, ambientais e de estilo de vida são empregados no diagnóstico e definição terapêutica. No campo da asma, possivelmente, essa transição significará a incorporação de novos elementos diagnósticos capazes de diferenciar o endotipo vigente e o(s) alvo(s) terapêutico(s) necessário(s) em cada momento, assim como permitirá colocar o agente terapêutico diretamente sobre seu alvo. As Ciências Ômicas serão fundamentais na identificação dos biomarcadores efetivos. Possivelmente, usaremos biomarcadores que identifiquem a variação genética, o mecanismo determinante e o alvo terapêutico. No tratamento, usaremos biológicos, antagonizando ações moleculares prejudiciais, microRNAs para reverter a disfunção celular presente, e suplementos alimentares que corrijam a disbiose corresponsável pela disfunção presente. Com a ajuda da teranóstica, desenvolveremos microvesículas capazes de inserir o agente terapêutico diretamente no seu alvo. Aí, então, poderemos ser capazes de curar a asma.

Descritores: Asma, genética, biológicos, microRNA, ciências ômicas, microbioma.

Nos últimos vinte anos, passamos a reconhecer que o corpo humano hospeda, em condiçoes normais, uma quantidade de microrganismos que supera o número de células do nosso organismo. A interaçao desses micróbios, seus genomas e seus metabolitos com nosso organismo desempenha papel relevante no desenvolvimento e funcionamento dos nossos órgaos e sistemas, como o imune e o neurológico, por exemplo. A reviravolta nos conceitos de patogenicidade dos microrganismos revogou a crença sobre "assepsia" de muitos de nossos órgaos, como o pulmao. Atualmente, sabe-se que o aparelho respiratório, em condiçoes saudáveis, é colonizado por diversas comunidades de microrganismos. Há indícios de que desequilíbrios nas proporçoes das diferentes espécies (disbioses) que convivem nas vias respiratórias desempenham papel relevante na patogênese de diversas doenças pulmonares, incluindo a asma. Por essa razao, o desenvolvimento de compostos microbiológicos que corrijam disbioses vem sendo alvo de inúmeros estudos. Possivelmente, tais compostos farao parte da abordagem terapêutica da asma e de diversas outras doenças respiratórias.

Descritores: Microbioma, microbiota, sistema imune, asma.