INTRODUÇAO

A base do tratamento da asma e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) repousa sobre broncodilatadores (BD) e glicocorticosteroides inalatórios (GCSi). Na asma, os GCSi sao mais importantes; na DPOC, os BD têm maior valor. Entretanto, os BD constituem tratamento quase puramente sintomático, enquanto os GCSi, mesmo quando usados continuamente, têm açao efetiva apenas sobre parte dos processos inflamatórios das vias aéreas envolvidos na patogênese e sintomatologia de ambas as enfermidades. Como resultado, o controle adequado da disfunçao respiratória é alcançado apenas em parte dos pacientes.

O progresso do conhecimento sobre os mecanismos patogênicos envolvidos vem revelando o valor dos polimorfismos genéticos na gênese de ambas as condiçoes¹. Há indícios de que as redes de genes envolvidas na asma e na DPOC compartilham diversos dos polimorfismos diretamente responsáveis pelo comportamento celular anormal no trato respiratório e pelos múltiplos processos inflamatórios nas vias aéreas. Esses processos compartilham etapas que envolvem as mesmas interleucinas, quimiocinas e outras citocinas, gerando as semelhanças nas apresentaçoes clínicas e respostas terapêuticas na asma e na DPOC².

Provavelmente, o avanço no conhecimento sobre o genoma humano permitirá a identificaçao dos polimorfismos genéticos responsáveis pelas alteraçoes no trato respiratório dos portadores dessas disfunçoes respiratórias obstrutivas crônicas. Ao mesmo tempo, os estudos sobre os mecanismos patogênicos envolvidos devem levar à identificaçao de biomarcadores potencialmente capazes de indicar o local, o mecanismo e o momento ideais de atuaçao dos medicamentos.

No caminho para identificar fármacos efetivos sobre etapas da patogenia ainda intocadas pelos medicamentos atuais, é importante desvendar o real papel das redes genéticas envolvidas e o de outros personagens recentemente identificados como coindutores das disfunçoes, como, por exemplo, os microRNAs (miRNA) e o microbioma pulmonar. Certamente, o esclarecimento dos mecanismos interativos entre os diversos agentes envolvidos na patogenia das doenças respiratórias obstrutivas crônicas (DROC), identificará biomarcadores que apontem os alvos terapêuticos importantes e o mecanismo de açao ideal para cada medicamento a ser incorporado ao arsenal terapêutico. Provavelmente, fármacos com perfil diferenciado alcançariam resultados melhores se, em vez de antagonizar alteraçoes anatomopatológicas e disfunçoes estabelecidas, agissem nas etapas iniciais do processo de adoecimento, antagonizando ou inibindo sequências de processos lesivos. Com essa nova perspectiva terapêutica, que prevê substituir a abordagem "genérica", com BD e GCSi, por outra específica, personalizada, talvez preventiva, é possível que as taxas de sucesso terapêutico atinjam os níveis desejados. É importante que a nova abordagem terapêutica integre conhecimentos sobre os mecanismos patogenéticos, com fundamentos da farmacogenética. Nesse ponto, a contribuiçao dos estudos farmacogenômicos será fundamental para a descoberta de alvos terapêuticos individualizados. Apenas com a instituiçao de "tratamentos personalizados", empregando esquemas terapêuticos balizados pela disfunçao genética e pelo mecanismo patogenético subjacente, poder-se-á oferecer aos portadores de asma e/ou DPOC uma chance de controlar adequadamente seus problemas respiratórios³.

Neste artigo, sao comentados o papel das redes genéticas, do miRNA e do microbioma na patogenia da asma e da DPOC. O papel de biomarcadores que permitam indicar a abordagem terapêutica mais adequada em cada paciente e em cada situaçao é ressaltado. Finalmente, sao abordadas as perspectivas terapêuticas inovadoras que visam mais do que antagonizar alteraçoes anatomopatológicas estabelecidas.

NOVOS PERSONAGENS NA PATOGENIA DAS DOENÇAS RESPIRATORIAS OBSTRUTIVAS CRONICAS

Inicialmente, a asma era uma doença alérgica, e a DPOC resultante da inalaçao de produtos da queima do tabaco. A asma seria uma alteraçao inflamatória alérgica das vias aéreas capitaneada pelo linfócito Th2. Essa célula, ativada pela inalaçao de alérgenos, modularia a açao de mastócitos e eosinófilos através de diferentes citocinas, gerando inflamaçao das vias aéreas e broncoespasmo episódico. A DPOC, por sua vez, resultaria de um processo inflamatório progressivo e irreversível, desencadeado pela inalaçao crônica de fumaça do tabaco e capitaneado pelos linfócitos Th1 e T CD8+. Nesse processo, os macrófagos e os neutrófilos seriam os grandes viloes, diretamente ligados às alteraçoes anatomopatológicas observadas: inflamaçao da parede brônquica e destruiçao dos septos interalveolares.

Com a evoluçao do conhecimento sobre a patogenia de ambas, essa visao compartimentada vem sendo substituída por outra mais abrangente, que inclui muitos outros personagens. No contexto atual, diferentes classes e subclasses de linfócitos T interagem com todas as células presentes no trato respiratório - células epiteliais brônquicas, células musculares lisas, fibras colágenas e neurais, células apresentadoras de antígenos (APC), mastócitos, eosinófilos, neutrófilos e macrófagos, tanto na asma como na DPOC. O processo de ativaçao e modulaçao dessa grande rede celular envolve um grande número de citocinas (interleucinas, quimiocinas e outras) e fatores de transcriçao, gerando diferentes modelos de processos inflamatórios que variam ou se superpoem ao longo do tempo. Nesse cenário, as quimiocinas, que fazem parte de uma família especializada de citocinas, organizam a migraçao e ativaçao dos leucócitos no processo inflamatório, o que resulta numa grande gama de distúrbios funcionais, apresentaçoes clínicas e respostas terapêuticas, representam alvos terapêuticos importantes.

Nessa nova perspectiva, a asma e a DPOC formariam um grande grupo de DROC. Nele, as formas "clássicas" da asma e da DPOC estariam nas extremidades e, entre elas, todas as suas nuances anatomopatológicas, clínicas e funcionais observadas no cotidiano da prática clínica. Vale a pena ressaltar que essa hipótese de um grande espectro de doenças respiratórias obstrutivas, no qual fatores genéticos e ambientais direcionariam para a asma ou para a DPOC, foi sugerida por Orie e seu grupo no início da década de 60 (hipótese holandesa)⁴. Provavelmente, tanto as semelhanças como as diferenças entre a asma e a DPOC seriam produtos também da diversidade das redes genéticas envolvidas. De forma alguma, essa perspectiva de um grande espectro de DROC significa que asma e DPOC seriam apresentaçoes distintas de um mesmo problema. Inegavelmente, sao doenças diferentes, com aspectos anatomopatológicos distintos. Mesmo sob uma sigla única, DPOC, bronquite crônica e enfisema pulmonar sao doenças distintas, com apresentaçoes anatomopatológicas, clínicas e funcionais diferentes, assim como a abordagem terapêutica adequada difere em cada uma.

Nesse cenário, outros personagens vêm surgindo. No campo dos fatores genéticos envolvidos na patogenia das DROC, os polimorfismos e os microRNAs (miRNA) vêm despontando como partícipes importantes. Provavelmente podem vir a ser usados tanto como biomarcadores diagnósticos e terapêuticos, indicando o mecanismo patogenético determinante da disfunçao e a melhor opçao terapêutica para o paciente em determinado momento, como podem vir a ser agentes específicos contra alvos terapêuticos selecionados, podendo passar a ser instrumentos valiosos para alcançarmos a medicina personalizada na área das DROC^5,6. O microbioma das vias aéreas parece ser outro ator importante na patogenia das DROC. Entretanto, por sofrer a intervençao de diferentes fatores, como o uso indiscriminado e inadequado de antibióticos, seu valor como biomarcador ainda está por ser definido⁷.

É provável que a progressao do conhecimento sobre o papel e o valor desses novos personagens na patogenia das DROC levará à geraçao de novos testes diagnósticos que permitirao identificar alvos terapêuticos capazes de inibir ou antagonizar as etapas iniciais dos processos patológicos. A partir daí, poder-se-á chegar ao desenvolvimento de novos medicamentos efetivos sobre aqueles alvos. Finalmente, considerando a dinâmica dos mecanismos patogenéticos, parece improvável que os esquemas terapêuticos futuros sejam "estáticos" como os atuais. Possivelmente, serao apoiados em biomarcadores que apontem as variaçoes temporais dos diversos mecanismos patogênicos e a consequente mudança do alvo terapêutico. Esse é o caminho para se chegar à Medicina Personalizada e de Precisao no tratamento das DROC e alcançar melhores taxas de sucesso terapêutico.

BASES GENÉTICAS DA ASMA E DA DPOC

As bases genéticas da asma e da DPOC ficam aparentes quando se observa o traço familiar evidente da asma e a ausência de DPOC na maior parte dos fumantes ou daqueles expostos a produtos da queima de biomassa⁸. Estudos recentes vêm, gradativamente, identificando a complexa rede genética responsável pelas alteraçoes comportamentais das células estruturais e funcionais do trato respiratório que geram as alteraçoes anatomopatológicas e disfunçoes observadas na asma e na DPOC^9,10.

A associaçao entre fatores genéticos e ambientais, e o microbioma, na patogênese das DROC, é indiscutível. Exposiçoes maternas durante a gravidez, tipo de parto, amamentaçao ou uso de fórmulas na alimentaçao do recém-nato, infecçoes respiratórias e uso de antibióticos na infância e exposiçoes ambientais atuam sobre o pulmao geneticamente prédeterminado, modulando o risco de desenvolvimento da asma e da DPOC^11-14. O risco de asma em uma criança na qual um dos pais seja asmático é de cerca de 25%. Se ambos os pais forem asmáticos, o risco dobra. Apontando para a importância da interface base genética/meio ambiente, o risco em gêmeos monozigóticos (75%) é maior que em dizigóticos, mas nao é 100%¹⁵. A ligaçao entre a exposiçao ambiental e as alteraçoes anatomopatológicas e funcionais pode levar às modificaçoes epigenéticas envolvidas. O mecanismo epigenético principal envolve a metilaçao do DNA e a modificaçao das histonas, causando ativaçao ou repressao de genes e levando ao desenvolvimento de inflamaçao crônica no trato respiratório, através da modulaçao da expressao de citocinas e da ativaçao de genes pró-inflamatórios. O dano no DNA também é um fator genético relevante na patogenia das DROC. Diversos fatores, tanto endógenos (radicais livres, compostos reativos resultantes de processos metabólicos, erros na replicaçao/recombinaçao do DNA) como exógenos (tabagismo, radiaçoes ionizantes e produtos químicos), colocam em risco a integridade do DNA. A resposta do DNA a esses fatores lesivos (DNA damage response - DDR) está envolvida em processos de envelhecimento e de morte celular (apoptose), na carcinogênese e na inflamaçao crônica presente nas DROC^16-18.

A lista de genes que vêm sendo associados à asma comporta mais de uma centena e continua crescendo. Entretanto, (a) nem sempre os resultados de um estudo sao replicados em outros, reduzindo o número de genes potencialmente causais; (b) alguns genes selecionados parecem ser importantes apenas em subgrupos de asmáticos, e (c) alguns genes sao expressos apenas em determinadas condiçoes ambientais (crianças expostas a gatos ou ao fumo passivo nos primeiros anos de vida, por exemplo). De modo geral, os genes candidatos sao divididos em três categorias: (1) relacionados ao funcionamento do sistema imune; (2) relacionados à estrutura, mecanismos moleculares e funçao da mucosa respiratória; e (3) relacionados à funçao pulmonar e à expressao da DROC. Dentre os genes que vêm sendo apontados como envolvidos na patogenia da asma, destaca-se o ADAM33 (A Desintegrin And Metalloproteinase 33), localizado no cromossomo 20q13 e expresso nas células musculares lisas do brônquio e nos fibroblastos pulmonares. Aparentemente, está ligado à hiperresponsividade brônquica (HRB), ao remodelamento brônquico, à progressao da doença e, também, à DPOC¹⁹. Um grande estudo multinacional recente, compreendendo mais de 100 centros em todo o mundo (Estudo Gabriel) e avaliando mais de 10 mil asmáticos e mais de 16 mil controles, buscou testar associaçoes entre polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) e asma. Globalmente, indicou que 38% de todos os casos de asma de início na infância seriam atribuíveis a uma associaçao de genes²⁰.

A gênese da DPOC também é influenciada por fatores genéticos, epigenéticos e ambientais. A interaçao de produtos inaláveis resultantes da queima de biomassa ou da folha do tabaco com o trato respiratório geneticamente predisposto talvez seja o principal fator causal da DPOC. A deficiência da alfa-1 -antitripsina (a1 AT), codificada pelo gene SERPINA1, foi a primeira alteraçao genética descrita comprovadamente associada à DPOC²¹. Desde entao, pesquisas vêm apontando outras alteraçoes genéticas potencialmente responsáveis por alteraçoes observadas na DPOC. Nessa linha de estudos, a heterogeneidade das populaçoes estudadas e outros fatores, como intensidade do tabagismo, da poluiçao aérea e da exposiçao a outros fatores de risco, sao complicadores importantes na análise dos resultados.

Associaçoes genéticas comuns envolvidas na patogenia da asma e da DPOC foram identificadas, o que pode justificar algumas semelhanças entre elas. Como exemplo, aparentemente, os genes ADRB2, GSTM1, GSTP1, IL13, TGFB1 e ADAM33 estao envolvidos na patogenia de ambas. É provável que a base genética comum seja o fator determinante das semelhanças em parte dos mecanismos imunomodulados e nos diferentes processos moleculares envolvendo as células estruturais e funcionais do trato respiratório envolvidos na patogenia de ambas²². Há indícios de que as variaçoes genéticas funcionem de modo articulado, de forma que nenhum gene isolado possa representar risco único. Estudo sistemático identificou uma grande rede genética envolvida nas alteraçoes observadas na asma e na DPOC, na qual 229 genes eram comuns a ambas as doenças, 190 eram únicos na asma, e 91 na DPOC. Dentre as redes associadas a esses grupos de genes, cinco estavam significativamente associadas ao risco de asma e DPOC²³. A introduçao do conceito de rede genética e de seu valor na determinaçao dos riscos para determinadas doenças vem mudando as tecnologias de estudo sobre as bases genéticas de diversas morbidades. Nesse conceito, em doenças nas quais muitas variaçoes genéticas se conjugam numa mesma rede para determinar padroes anormais e explicam apenas partes menores dos riscos associados, a unidade passa a ser a rede, e nao o gene isoladamente.

O remodelamento das vias aéreas, responsável pela perda acentuada da funçao pulmonar e pela resposta reduzida aos BD, é uma alteraçao observada tanto na asma como na DPOC que pode ser considerado um exemplo da interaçao de células estruturais com comportamento geneticamente alterado, que pode ser expresso ainda na infância. No processo de remodelamento, a açao conjunta e interativa das células do epitélio brônquico, dos miofibroblastos subepiteliais, das fibras colágenas e das células musculares lisas, visando o reparo da via aérea lesada pelos múltiplos processos inflamatórios, geram uma estrutura brônquica diferente da original. O processo de reparo é dinâmico e interativo, direcionado pela participaçao e comunicaçao intercelular das células residentes através de citocinas. Essas últimas podem interagir diretamente ou indiretamente via regulaçao da expressao genética²⁴.

Recentemente, uma "nova" síndrome - Síndrome de sobreposiçao da asma e DPOC (Asthma-COPD overlap syndrome - ACO) - surgiu no cenário. Como as taxas de prevalência da asma e da DPOC nao sao baixas, a chance matemática de ambas as condiçoes coexistirem num mesmo indivíduo é significativa. Entretanto, considerando o conhecimento sobre bases genéticas comuns a ambas e a variaçao documentada na interaçao de genes de diferentes redes genéticas envolvidas na determinaçao de ambas, pode-se imaginar que parte dos pacientes rotulados como portadores de ACO sejam apenas portadores de outras formas clínicas de disfunçao respiratória obstrutiva crônica, nas quais há um balanço geneticamente determinado entre os mecanismos patogênicos e disfunçoes ventilatórias próprios da asma e da DPOC, gerando nuances clínicas e funcionais respiratórias responsáveis pelas diferenças observadas nas apresentaçoes de ambas²⁵.

MICRORNA NA PATOGENIA DAS DOENÇAS RESPIRATORIAS OBSTRUTIVAS CRONICAS

Há pouco mais de uma década, um novo personagem foi inserido na patogenia de algumas doenças respiratórias, o microRNA (miRNA). Essas pequenas moléculas de RNA nao codificadoras sao uma classe de reguladores pós-transcricionais que interferem em todos os processos celulares, fisiológicos ou patológicos. Os miRNA humanos compoem um sistema que regula mais de 60% dos genes codificadores de proteínas na célula humana. Fundamentalmente, sao repressores da expressao genética, agindo na etapa pós-transcricional, degradando o RNA mensageiro (miRNA), ou inibindo sua translaçao. Graças ao tamanho reduzido do seu alvo no RNAm (6-8 nucleotídeos), um único miRNA pode ter efeitos sobre centenas de genes, e um único gene pode ser afetado por muitos miRNA²⁶. A capacidade de o miRNA influenciar a expressao de grande parte do genoma, direcionando a diferenciaçao das subclasses de linfócitos T e subsequentes processos biológicos, pode explicar seu envolvimento na patogenia de múltiplas doenças, incluindo a asma e a DPOC^5,27.

O papel do miRNA na patogenia da asma e da DPOC vem sendo objeto de estudos. Particularmente na forma atópica da asma, alteraçoes na regulaçao dos miRNAs vêm sendo ligados ao processo patogênico. O direcionamento Th2, o recrutamento de eosinófilos e mastócitos, entre outros processos envolvidos na inflamaçao do trato respiratório sao modulados por miRNAs. Estudo avaliando marcadores inflamatórios e perfis de miRNA em asmáticos identificou regulaçoes positivas para alguns miRNA (mir143, mir-187,mir-498, mir-874 e mir-896-3p), e negativas para outros (let-7E, mir-18a, mir126, mir155 e mir-224)²⁸. Dada a grande variedade de genes afetados por muitos miRNAs, é possível que esses últimos possam vir a ser instrumentos úteis na endotipagem de asmáticos. Uma vez que a endotipagem é o processo que permite identificar o mecanismo determinante da disfunçao respiratória, podemos supor que esse possa ser um caminho efetivo na identificaçao da terapia apropriada na asma. Na área da DPOC, estudos demonstram diferenças na expressao de miRNA quando fumantes sao comparados a nao fumantes. Entre os primeiros, observa-se regulaçao negativa da expressao de diversos miRNAs. Reforçando a hipótese da participaçao dos miRNAs na origem da DPOC, foi constatado que a expressao de 70 miRNAs era diferente quando comparados fumantes com DPOC com fumantes saudáveis. Nesse processo interativo, o papel do miRNA parece ser importante, envolvendo a regulaçao de diversos atores importantes na patogenia da DPOC, como dos macrófagos alveolares e do TGF-β (citocina pró-fibrótica), por exemplo²⁹. O papel regulatório do comportamento celular e as diferenças na sua expressao, quando comparados em doentes e saudáveis, pode conferir valor nao apenas como biomarcadores e/ou agentes terapêuticos, mas também como alvos do tratamento, aos miRNA.

MICROBIOMA NA PATOGENIA DAS DOENÇAS RESPIRATORIAS OBSTRUTIVAS CRONICAS

O microbioma é definido como a populaçao total de microrganismos (bactérias, vírus e fungos) no corpo humano, e composto por diferentes microbiotas (populaçao localizada em regioes específicas, como pele, intestino, pulmoes, vias aéreas superiores, etc.). Apesar de, proporcionalmente, o número de bactérias no microbioma ser dez vezes maior que o número de células no corpo humano, seu papel funcional ainda nao está completamente esclarecido³⁰. Entretanto, alguns conceitos vêm sendo alterados. Até um tempo atrás, o pulmao era considerado um órgao estéril em condiçoes normais. A detecçao de microrganismos em seu interior era sinônimo de doença. Essa afirmaçao vem mudando com a constataçao de que uma comunidade de microrganismos habita as vias aéreas inferiores e contribui tanto para a saúde como para a doença, podendo haver uma interface na qual o microbioma modula o sistema imune³¹. Tal reconhecimento vem impulsionando estudos visando identificar relaçao entre a colonizaçao microbiana intestinal e das vias aéreas e doenças respiratórias obstrutivas crônicas^32,33.

Conforme a hipótese da higiene suspeitava há décadas, hoje sabe-se que, quanto maior a carga de endotoxinas e a diversidade de exposiçoes a microrganismos ambientais na infância, menor o risco de asma e atopia⁴. Aparentemente, diferentes tipos de bactérias estao associados a maior ou menor risco de desenvolvimento da asma. Como exemplo, estudo dinamarquês envolvendo 321 crianças sugeriu que a presença de Streptococus pneumoniae, Moraxella catarrhalis e Haemophilus influenzae, isolados ou associados, na parte inferior da faringe, estava associada a maior taxa de prevalência de asma aos cinco anos de idade³⁴. Apontando para o valor da microbiota intestinal na patogenia da asma, um estudo com 117 crianças mostrou associaçao entre a presença de Bacterioides fragilis e outras bactérias anaeróbicas com maior risco de asma³⁵. Estudos em adultos apontam na mesma direçao. Em um deles, foi demonstrada associaçao entra a diversidade bacteriana na microbiota pulmonar e a gravidade da hiper-responsividade brônquica (HRB)³⁶. Outros estudos também levantam a suspeiçao de que há maior prevalência de determinadas espécies de bactérias residentes nas vias aéreas de asmáticos, quando comparados a pessoas sem asma³⁷. Segundo os resultados iniciais dos estudos sobre o tema, aparentemente, enquanto a grande diversidade da microbiota está associada a maior risco de asma, colonizaçao com determinadas espécies está associada a maior risco de exacerbaçao³⁸. Possivelmente, uma vez esclarecido o valor do microbioma na gênese da asma, pode ser que passemos a avaliar o emprego de antibióticos precocemente como "profiláticos" ou como "moduladores" de determinadas formas de asma.

Na DPOC, colonizaçoes crônicas ou agudas por microrganismos sempre foram associadas à cronificaçao de sintomas ou a exacerbaçoes infecciosas. Estudos tradicionais sempre mostraram grande variaçao entre as espécies bacterianas nas vias aéreas e a magnitude da infecçao. Recentemente, a microbiota pulmonar vem sendo incluída no grupo dos responsáveis pelas disfunçoes observadas na DPOC, junto com células inflamatórias e imunes (Linf T CD4+ e CD8+, Linf B, macrófagos e neutrófilos, entre outras), e nao apenas como fator causal de exacerbaçoes³⁹.

BIOMARCADORES

Dada sua complexidade, as DROC devem ser vistas por diferentes perspectivas. Uma, focando sua gravidade; outra, o grau de atividade, e uma terceira, seu impacto sobre a vida cotidiana. Em cada uma delas, podemos usar diferentes indicadores. Para avaliar a gravidade, dados da espirometria, da gasometria arterial e da capacidade funcional podem ser associados às comorbidades presentes. Na avaliaçao do grau de atividade da DROC, a velocidade de declínio da funçao pulmonar pode ser associada à persistência de hábitos prejudiciais (tabagismo, queima de biomassa, sobrepeso, entre outros), à frequência das exacerbaçoes e a marcadores da persistência de processos inflamatórios lesivos. Finalmente, na avaliaçao do impacto das DROC sobre o cotidiano podem ser usadas escalas relativamente simples (Escala de dispneia do Conselho de Pesquisas Médicas britânico modificada - mMRC; Teste de avaliaçao da DPOC - CAT), perguntas sobre a atividade física diária ou questionários complexos que avaliem o comprometimento da qualidade de vida (Questionário Saint George, por exemplo). Infelizmente, essas maneiras de "medir a gravidade" da doença nao permitem personalizar a abordagem terapêutica, como seria o ideal. Num cenário complexo como o das DROC:

(1) polimorfismos genéticos variados definem diferentes fenótipos, que podem se sobrepor num mesmo indivíduo;

(2) a presença de determinado mecanismo patológico nao afasta a presença de outro(s);

(3) há variaçoes ao longo do tempo entre os diferentes processos patogênicos, é fundamental identificar variáveis biológicas (biomarcadores) que apontem os alvos terapêuticos adequados.

Globalmente, biomarcadores sao dados mensuráveis que refletem a presença, gravidade, atividade e características de uma doença. Idealmente, ainda incorporariam qualidades preditivas da resposta terapêutica. Diversos produtos podem ser usados como biomarcadores: células, moléculas, genes e produtos genéticos ou biológicos. Embora dotados de menor especificidade, características clínicas ou funcionais que reflitam o processo lesivo em qualquer de suas fases, assim como o prognóstico ou a resposta terapêutica, têm potencial para serem usados como biomarcadores.

Biomarcadores ideais seriam aqueles:

(1) com potencial para identificar o indivíduo susceptível antes que a doença se instale;

(2) capazes de firmar o diagnóstico numa fase assintomática;

(3) que possibilitassem a identificaçao do mecanismo determinístico da doença;

(4) que apontassem o tratamento mais adequado;

(5) preditivos da evoluçao ou da resposta terapêutica.

Os biomarcadores clínicos (idade de início de sintomas, desencadeantes de sintomas, frequência de exacerbaçoes, índice BODE [B: Body mass index, O: airflow Obstruction, D: Dyspnea, E: Exercise capacity], entre outros) ou decorrentes de exames complementares rotineiros (parâmetros espirométricos e radiológicos) têm utilidade relativa como preditores de gravidade ou de mortalidade, mas nao sao indicadores seguros dos processos patológicos nem dos desfechos terapêuticos potenciais. Por outro lado, miRNAs, metabolitos biológicos, concentraçoes de diferentes moléculas, proteínas ou enzimas, e marcadores de predominância de populaçoes celulares seriam biomarcadores potencialmente úteis, já que poderiam ajudar a diferenciar os mecanismos patológicos subjacentes nas diferentes apresentaçoes e respostas terapêuticas. A identificaçao de biomarcadores diagnósticos e preditivos, num cenário como o das DROC, no qual diferentes redes genéticas regem processos inflamatórios distintos, é um desafio. Outro tipo de obstáculo potencial é representado pelo possível custo elevado e complexidade envolvidos na detecçao dos biomarcadores adequados, o que pode inviabilizar seu emprego em condiçoes de rotina.

A variaçao inter e intraindividual, e temporal nas apresentaçoes clínicas das DROC, mais marcante na asma, também é um dos grandes obstáculos na identificaçao de biomarcadores úteis. Particularmente na asma, na qual essas variaçoes sao mais marcantes, as citocinas envolvidas nos processos inflamatórios das vias aéreas constituem um grande reservatório potencial de biomarcadores. Provavelmente, a expressao diferenciada de determinada(s) citocina(s) nos diversos estágios da doença, pode fornecer informaçoes importantes. Entretanto, a variaçao temporal em suas concentraçoes ao longo das nuances dos processos inflamatórios das vias aéreas, aliada à dificuldade potencial na sua mensuraçao, representa obstáculo ao seu emprego na rotina clínica. Por outro lado, essa mesma variaçao na concentraçao de diversas citocinas faz dos miRNAs biomarcadores potencialmente úteis, dada sua invariabilidade ao longo do tempo e sua açao sobre mediadores inflamatórios, na regulaçao da proliferaçao e diferenciaçao celular, no estresse oxidativo e outras disfunçoes presentes nas DROC^40,41.

Outras linhas de biomarcadores também vêm sendo pesquisados. Na DPOC, estao sendo estudados marcadores celulares (neutrófilos no escarro e leucócitos circulantes) e de proteínas séricas (fibrinogênio, CC16, SP-D, CCL18, sRAGE, adipocinas e Vitamina D, entre outras). Atualmente, estao em desenvolvimento estudos sobre polimorfismos genéticos relacionados ao tabagismo, à susceptibilidade para DPOC e a subtipos da DPOC. Biomarcadores sanguíneos de alteraçoes genéticas também vêm sendo estudados. A incorporaçao das ciências ômicas, acompanhada dos progressos na bioengenharia e na genética médica nessa área certamente refletirá na identificaçao de muitos biomarcadores úteis. Omicas (Omics) foi um neologismo usado para designar uma nova área das Ciências Biológicas que objetiva caracterizar e quantificar conjuntos de moléculas biológicas que se traduzem na estrutura, funçao e dinâmica de organismos, assim como estudar as respostas moleculares das células a estímulos lesivos e as perturbaçoes dos sistemas funcionais celulares. Omica foi um sufixo idealizado para identificar os diferentes setores das ciência ômicas, tais como genômica (estudo dos genes e suas funçoes), transcriptômica (estudo do RNA mensageiro e das transcriçoes por ele determinadas), metabolômica (estudo das moléculas envolvidas no metabolismo celular), proteômica (estudo das proteínas geradas pela transcriçao definida pelo RNAm e suas funçoes), glicômicas (estudo dos carbohidratos celulares e suas funçoes), lipômicas (estudo dos lipídeos celulares e suas funçoes) e outras. O conjunto das tecnologias ômicas gera um número gigantesco de dados biológicos que requer uma tecnologia da informática especialmente desenhada para agrupálos e analisá-los, a bioinformática. Estudos avaliando transcriptômicos no escarro identificaram 277 genes associados ao grau da obstruçao ao fluxo aéreo, 198 genes associados ao enfisema e variantes funcionais potenciais em dois genes localizados nos cromossomos 15 (CHRNA5 e IREB2) e outros no cromossomo 6²³.

Globalmente, os biomarcadores podem ser usados em diferentes níveis. Se a evoluçao do conhecimento na área da genética permitir manipulaçoes dos polimorfismos, biomarcadores desses polimorfismos serao úteis na abordagem "preventiva" da asma. Do mesmo modo, manipulaçoes do microbioma no início da vida podem vir a ser agentes de prevençao da asma. Em outro nível, estarao os biomarcadores dos diferentes mecanismos inflamatórios, que indicarao a configuraçao patogenética da doença em questao e qual etapa do mecanismo patológico deve ser o alvo prioritário do tratamento. Finalmente, o último nível de biomarcadores deve predizer a resposta a cada classe de medicamento disponível contra as DROC, passo fundamental na definiçao da abordagem terapêutica. Nesse nível, talvez biomarcadores referentes às diversidades no microbioma respiratório também podem vir a ser úteis.

TRATAMENTO PERSONALIZADO

No dia a dia da prática clínica, as abordagens terapêuticas sao definidas em estudos que avaliam os desfechos com o emprego de determinados medicamentos em diferentes situaçoes de doença. Por razoes metodológicas ou operacionais, vieses acontecem e sao responsáveis pela distância potencial entre os resultados de ensaios terapêuticos controlados e os da prática clínica. Nos ensaios terapêuticos, a seleçao da amostra estudada nao dá a relevância necessária para indicadores pessoais importantes - sexo, idade, peso, hábitos saudáveis (atividade física aeróbica regular e dieta saudável, p. ex.) ou prejudiciais à saúde (fumo e sobrepeso, p. ex.), comorbidades e antecedentes familiares. Nesses estudos, a escolha de indicadores e o tempo de seguimento na avaliaçao dos resultados costumam ser ajustados por influências externas - financiamento, recursos e prazos para conclusao. Esse conjunto de fatos costuma ser responsável pela diferença frequentemente observada entre os desfechos alcançados nos estudos e na rotina clínica.

O reconhecimento de que viéses de seleçao praticamente inevitáveis em ensaios terapêuticos podem ser responsáveis por falhas terapêuticas quando seus resultados sao aplicados na prática clínica, vem fazendo com que propostas como "padronizaçao terapêutica" venham sendo substituídas. Atualmente, buscamos o "tratamento personalizado". Nessa perspectiva, as informaçoes genéticas permitiriam predizer que pacientes responderiam ao tratamento de acordo com o esperado, e quais estariam expostos a risco de efeitos indesejáveis. A seleçao do medicamento seria baseada na identificaçao de genes reguladores de proteínas e enzimas envolvidas no transporte, processamento, metabolizaçao, degradaçao e eliminaçao do fármaco. Essas informaçoes, aliadas a outras obtidas através de biomarcadores que apontassem o(s) alvo(s) terapêutico(s) importantes, formariam a base do tratamento personalizado.

Nesse cenário, provavelmente, a identificaçao de biomarcadores efetivos será um passo importante para o tratamento realmente personalizado, ou seja, aquele que leva em consideraçao as interaçoes entre fatores individuais e os mecanismos da doença. A conjugaçao de elementos capazes de definir os mecanismos determinísticos de processos doentios e sua interaçao com o organismo humano será fundamental para o processo de decisao clínica. Dessa forma, provavelmente as taxas de sucesso terapêutico serao maiores, e as de toxicidade, menores.

Concluindo, os desfechos atualmente alcançados com os recursos diagnósticos e terapêuticos disponíveis estao longe do ideal. Certamente, a inclusao de novos instrumentos diagnósticos (biomarcadores) promoverá mudanças nas perspectivas com as quais os processos patogênicos envolvidos nas diversas formas de asma e de DPOC sao vistos hoje. A compreensao dos finos mecanismos patogenéticos resultantes da imbricaçao de fatores genéticos e alteraçoes funcionais celulares presentes em ambas indicará alvos terapêuticos importantes. A partir daí, a pesquisa de instrumentos terapêuticos será direcionada para a identificaçao de agentes capazes de interferir na história natural dessas disfunçoes de modo personalizado. Somente assim, mudaremos o cenário atual, no qual consensos e diretrizes definindo abordagens padronizadas e ignorando as particularidades pessoais e mutáveis ao longo do tempo das disfunçoes, resultantes das interaçoes genéticas e ambientais, nos mantêm distantes dos preceitos da medicina personalizada.

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