RESUMO

A doença sistêmica relacionada à IgG4 é uma doença emergente, recentemente descrita, caracterizada clinicamente por aumento parcial ou total de um órgao, e, por isso, com amplo espectro de manifestaçoes clínicas. Esta é uma doença sistêmica fibroinflamatória, patologicamente provocada pela infiltraçao de plasmoblastos IgG4 positivos que levam à inflamaçao eosinofílica do tecido e, consequentemente, fibrose estoriforme. Quando o diagnóstico é precoce, a melhora clínica e resposta sustentada com corticosteroides sistêmicos é impressionante. O diagnóstico é baseado em critérios patológicos, mas, recentemente, alguns trabalhos têm descrito que plasmoblastos no soro podem servir como um fator independente para auxiliar no diagnóstico da doença. Este artigo descreve uma apresentaçao atípica da doença relacionada à IgG4, em um paciente linfopênico com mediçao inconclusiva de plasmoblastos no soro.

Descritores: Imunoglobulina G, eosinófilos, hipergamaglobulinemia, imunoglobulinas, serosite, IgG4, doença sistêmica relacionada à IgG4.

ABSTRACT

IgG4-related systemic disease is a recently described, emerging condition, clinically characterized by partial or total enlargement of an organ, with a broad spectrum of clinical manifestations. It is a systemic fibroinflammatory condition caused by the infiltration of IgG4-positive plasmablasts that lead to eosinophilic inflammation of tissues and consequently storiform fibrosis. When diagnosis is early, clinical improvement and maintained response achieved with systemic corticosteroids is impressive. Diagnosis is based on pathological criteria, but recent papers have described that serum plasmablasts may serve as an independent factor to aid in diagnosis. This paper describes an atypical presentation of IgG4-related disease in a lymphopenic patient with inconclusive serum plasmablast measurement.

Keywords: Immunoglobulin G, eosinophils, hypergammaglobulinemia, immunoglobulins, serositis, IgG4, IgG-4 related systemic disease.

INTRODUÇAO

A doença sistêmica relacionada à IgG4 (DRIgG4) resulta de funçao anormal da molécula de IgG4, que normalmente corresponde a 5% (< 140 mg/dL) de todas imunoglobulinas do soro humano¹. A funçao fisiológica da IgG4 é auxiliar o controle da resposta Th-2, através de reversao do pool de citocinas 4 e 13 (IL-4 e IL-13) em 10 (IL-10), a, assim chamada, resposta Th-2 modificada². Estudos in vitro demonstraram que a IgG4 nao ativa a via clássica do complemento, e que nao tem um papel importante na ativaçao da resposta imune adaptativa através do componente Fc da imunoglobulina³. A IgG4 patológica implica em atividade de fator reumatoide, com a ativaçao do complemento e atividade anormal Fc que desencadeia danos nos tecidos⁴.

As manifestaçoes clínicas estao normalmente relacionadas com tumefaçao dos órgaos e fibrose. Ela pode se manifestar em um único órgao ou difusamente. Anormalidades laboratoriais sao níveis elevados de imunoglobulina E (IgE), eosinófilos séricos e IgG4, embora níveis normais de IgG4 sao observados em 20-30% dos pacientes^5,6. Elevaçao das provas de fase aguda como PCR, VHS e níveis de ferritina sao observados em alguns pacientes. Alguns pacientes apresentam positividade de fator reumatoide e consumo da fraçao C4 do complemento⁷. O padrao ouro e a confirmaçao do diagnóstico é realizada pela biópsia do órgao afetado, com critérios patológicos bem estabelecidos^8,9. Recentemente, demonstrou-se que a concentraçao de plasmoblastos ativados sanguíneos pode ser superior à dosagem de IgG4 no diagnóstico da doença⁸. A mensuraçao de plasmoblastos por mililitro no sangue periférico é realizada por citometria de fluxo com o painel CD19+, CD20-, CD38+ e CD27+.

Desde que a DRIgG4 tem sido relatada, foi observado um espectro amplo de manifestaçoes clínicas. Este relato de caso tem como objetivo descrever uma apresentaçao clínica interessante, difícil e rara da DRIgG4, e discutir seu diagnóstico.

RELATO DE CASO

ZMS, 63 anos de idade, branca, do sexo feminino, casada, nascida em Sao Paulo, cresceu em Itajubá, Minas Gerais, Brasil, com diagnóstico prévio de diabetes mellitus tipo 2 há um ano. A paciente foi admitida pela primeira vez em sua cidade natal com história de 30 dias de perda de peso e dispneia. Naquele momento teve diagnóstico de derrame pleural e pericárdico, que foram drenados e eram compatíveis com exsudato. Recebeu alta com resultados inconclusivos.

Depois de um mês, ainda com derrame pleural, começou a apresentar aumento do volume abdominal. Readmitida em enfermaria de um hospital quaternário e submetida à tomografia computadorizada (TC) abdominal que revelou ascite volumosa, aumento difuso do pâncreas, dilataçao do colédoco e estenose da porçao cefálica do pâncreas, o que sugeria pancreatite aguda. A paciente nao relatava dor abdominal e nao apresentava níveis de lipase e amilase elevados. Afim de melhor avaliar os dutos biliares e pancreático, foi realizada uma colangiografia que confirmou os achados da TC. A paciente foi tratada com furosemida e espironolactona, com melhora clínica temporária.

Quatro meses depois, ela foi admitida com os mesmos sintomas em nosso hospital para tratamento e elucidaçao diagnóstica, com a principal hipótese diagnóstica de lupus eritematoso sistêmico. Apresentava poliserosite, com derrame pleural e pericárdico compatíveis com exsudato e ascite com um gradiente soro-ascite de albumina (SAAG) de 1,1 (Tabela 1). As funçoes renal e hepática eram normais, mas o nível de albumina sérica era de 2,4. Nao havia evidências de hepatite ou infecçao por HIV. Investigaçao imunológica revelou FAN padrao pontilhado fino em títulos de 1:320 e níveis de IgG normais. Apresentava anemia por deficiência de ferro e vitamina B12 baixa.

Uma vez que a paciente precisava de paracenteses semanais, decidiu-se começar um tratamento empírico com a dose imunossupressora de prednisona (1 mg/kg/dia). Foi entao solicitado análise de plasmoblastos do sangue periférico, a qual foi inconclusiva. A reavaliaçao da biópsia de pleura e pericárdio realizadas no início do quadro verificou infiltrado linfoplasmocitário, com expressao de CD138, IgG e IgG4, e relaçao IgG4/IgG de 0,6. A paciente recebeu alta e durante acompanhamento ambulatorial apresentou melhora da inflamaçao (PCR de 28 mg/L foi para 6,4 mg/L após tratamento) e normalizaçao dos níveis de albumina, com diminuiçao progressiva da necessidade de paracentese. Manteve uso de prednisona 60 mg/dia.

DISCUSSAO

A paciente aqui relatada apresentou pancreatite aguda, manifestaçao típica da DRIgG4, mas com evoluçao clínica e análise laboratorial inesperadas. As manifestaçoes clínicas descritas desta síndrome relativamente nova decorrem da disfunçao, com aumento de volume, de um único ou de múltiplos órgaos, o que ocorre em 60-90% dos casos^10-16 (Tabela 2). As características clínicas usuais sao inespecíficas e compreendem linfadenopatia, sintomas de alergia ou de asma (40% dos pacientes), perda de peso e ausência de febre¹⁷. A DRIgG4 pode também simular outras doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren ou granulomatose com poliangeítes¹⁸. Algumas publicaçoes recentes descreveram os derrames pericárdico e pleural como manifestaçoes desta síndrome^19-22. A atopia é tida como fator associado à DRIgG, mas somente é observada em alguns pacientes. Em uma casuística de 70 pacientes com doença relacionada à IgG4, apenas 22 deles eram atópicos, dos quais 73% apresentavam rinite alérgica, a doença mais prevalente²³.

O diagnóstico da DRIgG4 requer quadro clínico compatível como descrito acima e pelo menos um marcador de laboratório (IgG4 sérica, plasmoblastos sanguíneos ativados, ou reagentes de fase aguda), além dos critérios patológicos. Pacientes que têm infiltraçao de mais de um órgao e/ou quadros agressivos apresentam elevaçao dos marcadores de fase aguda, como o VHS e o PCR, que sao os principais marcadores de atividade ou recaída da doença^1,5,24,25. Nossa paciente apresentava elevaçao da PCR, que apresentou reduçao após a introduçao da corticoterapia. As dosagens de eosinófilos sanguíneos e IgE sérica estao geralmente normais na DRIgG4, com exceçao dos paciente que têm doenças atópicas associadas²³.

A dosagem de IgG4 está elevada em apenas 51-61% dos casos, sendo maior em pacientes atópicos, e o seu valor normal nao exclui a doença^1,5,23. Apenas as evidências clínicas e altos níveis de IgG4 sérica também nao sao suficientes para confirmar o diagnóstico, porque outras condiçoes podem elevar os títulos de IgG4. Há aumento policlonal das demais imunoglobulinas em aproximadamente 50% dos pacientes⁵. Recentemente, a pesquisa de plasmoblastos em sangue periférico mostrou-se um bom biomarcador para o diagnóstico, atividade da doença e avaliaçao da resposta terapêutica, indepentende da medida de IgG4⁸, podendo inclusive ser melhor do que a dosagem sérica da IgG4. A análise de plasmoblastos do sangue periférico foi inconclusiva no caso presente.

O padrao ouro e o único teste diagnóstico confirmatório para DRIgG4 é a biópsia de tecido, que também tem a funçao de excluir malignidade²⁷. Os critérios patológicos sao claros e é necessário pelo menos dois deles para confirmar o diagnóstico da doença²⁸:

- Infiltrado linfoplasmocitário;

- Fibrose estoriforme;

- Flebite obliterante;

- Infiltrado eosinofílico;

- Presença de IgG4.

As biópsias da pleura e pericárdio associadas à resposta terapêutica aos glicocorticoides confirmaram o diagnóstico de DRIgG4 em nossa paciente.

A DRIgG4 é ainda de difícil reconhecimento na prática clínica, mas sempre tem que ser considerada como um diagnóstico diferencial em condiçoes fibroinflamatórias. A mensuraçao da IgG4 sérica e dos plasmoblastos sanguíneos nem sempre auxiliam no diagnóstico da doença.

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