INTRODUÇAO

Embora DPOC e asma sejam doenças inflamatórias crônicas afetando as vias aéreas e essencialmente caracterizadas pela presença de obstruçao brônquica, elas sao entidades nosológicas distintas, com diferentes bases etiopatatogênicas e diagnósticas, com características terapêuticas e prognósticas próprias¹. A maioria dos clínicos pode distinguir asma e DPOC. A asma frequentemente surge na infância, apresenta crises repetitivas, tem resposta eficiente à terapia inalada e é frequentemente associada a outras patologias alérgicas, enquanto a DPOC é de aparecimento tardio, tem piora progressiva dos sintomas, resposta pobre à terapia com corticosteroide inalatório na maioria dos casos e está associada à exposiçao externa prolongada, como tabagismo e produtos da queima. Contudo, alguns pacientes podem apresentar características de ambas as doenças, e esta condiçao tem sido denominada de Síndrome de Sobreposiçao Asma e DPOC (ACOS). O Consenso Espanhol sobre DPOC propoe quatro fenótipos que determinam diferentes tratamentos: o nao exacerbador com enfisema ou bronquite crônica, associaçao DPOC e asma, exacerbador com enfisema, e exacerbador com bronquite crônica. O fenótipo de associaçao DPOC e asma é definido como uma obstruçao ao fluxo aéreo que nao é completamente reversível, mas é acompanhada de sinais de reversibilidade². Uma publicaçao recente do GINA (Global Initiative for Asthma) e uma do GOLD (Global Initiative for chronic Obstrutive Lung Disease) também incluíram recomendaçoes para a identificaçao destes pacientes. Por definiçao, a ACOS é caracterizada por limitaçao persistente do fluxo aéreo, com várias manifestaçoes geralmente associados com asma, e vários aspectos geralmente associadas com DPOC. Esta síndrome, portanto, é identificada pelas características que ela compartilha com a asma e com a DPOC^3,4. A detecçao, o diagnóstico e o tratamento destes pacientes na prática clínica nem sempre é simples, e envolve diferentes interpretaçoes.

ASPECTOS CLINICOS, GENÉTICOS E DE MECANISMO

A asma é predominantemente uma doença das vias aéreas sem comprometimento do parênquima pulmonar. Nos pacientes com asma, a inflamaçao na maior parte dos casos envolve eosinófilos e células TH2, e as vias aéreas apresentam hiper-reatividade e reversibilidade. Estes pacientes, em geral, respondem bem ao tratamento com corticoides e imunobiológicos dirigidos a inflamaçao TH2 ou eosinófilos. Um quadro de predominância, de neutrófilos é visto em alguns asmáticos e este grupo responde menos ao tratamento com corticosteroides. Estas características foram observadas em um fenótipo de asma em que os pacientes também apresentavam tabagismo e a maioria o diagnóstico de DPOC⁵.

DPOC inclui enfisema e bronquite crônica. O enfisema apresenta significante destruiçao do parênquima, que leva ao tamponamento aéreo e obstruçao das vias aéreas, e a bronquite tipicamente apresenta excesso de muco e destruiçao limitada do parênquima. Muitos pacientes apresentam estas características associadas a manifestaçoes de asma. Na verdade, estes pacientes sao hoje denominados como portadores da Síndrome de Sobreposiçao Asma e DPOC³. Estes pacientes tendem a apresentar frequentes exacerbaçoes, baixa qualidade de vida, uso maior de recursos públicos de saúde, declínio mais rápido da funçao pulmonar, e maior mortalidade. Por outro lado, apresentam também padrao de inflamaçao eosinofílica e aumento da resposta aos corticosteroides inalados. Devido a esta heterogeneidade das doenças das vias aéreas, existe hoje grande importância em se definir endotipos destas doenças para termos melhores definiçoes destas entidades clínicas que possam habilitar o especialista em doenças pulmonares em diagnosticar mais acertadamente, e prover seu mais adequado tratamento⁵. Por exemplo, existem asmáticos que sao tabagistas e apresentam obstruçao fixa e aumento de neutrófilos nas suas vias aéreas, e, neste caso, esta inflamaçao neutrofílica resulta em maior resistência aos corticoides inalados^6,7. Por outro lado, inflamaçao eosinofílica pode ocorrer nas vias aéreas de pacientes com DPOC, e é associada à maior reversibilidade da obstruçao do fluxo aéreo quando sao tratados com corticosteroides inalados⁸.

Na asma, na DPOC e na sobreposiçao destas, há um processo inflamatório crônico, mas também episódios agudos inflamatórios que correspondem a crises de exacerbaçao de asma e DPOC. Estes episódios sao associados à piora dos sintomas em grau variável de gravidade, e sao usualmente desencadeados por infecçoes respiratórias das vias aéreas inferiores. A maior frequência destas exacerbaçoes está associada ao aumento da morbidade e da mortalidade, piora do estado de saúde e maior declínio da funçao pulmonar. Portanto, prevençao e tratamento adequado da exacerbaçao é uma prioridade nestes pacientes^9,10.

Estudos histopatológicos de pacientes com asma e DPOC já estabeleceram que estas doenças obstrutivas das vias aéreas abrangem nao só as grandes vias aéreas (> 2 mm de diâmetro), mas também as pequenas vias aéreas (< 2 mm de diâmetro). Embora a asma seja originalmente descrita como patologia inflamatória que envolve predominantemente vias aéreas centrais, evidências fisiopatológicas sugerem que a inflamaçao e a consequente remodelaçao se estendem além destas vias para as pequenas vias periféricas e até mesmo ao parênquima pulmonar. As pequenas vias periféricas, incluindo o tecido pulmonar, é atualmente reconhecido como um sítio de inflamaçao e obstruçao nos asmáticos^11,12. Do mesmo modo, ocorre inflamaçao em todas as vias do trato respiratório em pacientes com DPOC, predominando nas pequenas vias aéreas e no parênquima pulmonar, embora nas grandes vias aéreas exista hipersecreçao com produçao de muco¹³. Além disto, o remodelamento ocorre em todo o trato respiratório, sendo o remodelamento das pequenas vias aéreas o maior responsável pelo declínio da funçao pulmonar na DPOC e na asma crônica persistente¹⁴. Estes achados sao de grande importância clínica e destacam a necessidade de considerar as pequenas vias aéreas como alvo principal das estratégias do tratamento de asma, DPOC e Síndrome de Sobreposiçao Asma e DPOC.

A hiper-reatividade é considerada como uma resposta exagerada de broncoconstriçao a uma variedade de estímulos, e a reversibilidade com broncodilatadores uma característica de muitas doenças inflamatórias das vias aéreas. Em geral, a resposta a um broncoconstritor e a um broncodilatador é considerada como reflexo de uma mesma anormalidade patofisiológica, e estas duas respostas sao altamente correlacionadas. Asma e DPOC se parecem uma com a outra pelo fato de que ambas mostram graus variáveis de hiper-reatividade e reversibilidade aos broncodilatadores^15,16. Hiper-reatividade está presente em quase todos os pacientes asmáticos, especialmente quando eles apresentam sintomas, sendo que até dois terços dos pacientes com DPOC também podem apresentá-la ao longo do tempo¹⁵. A hiper-reatividade, que aumenta em prevalência com idade e tabagismo, está presente em 10 a 20% da populaçao geral, sendo frequentemente assintomática. Hiper-reatividade assintomática é fator de risco para desenvolvimento de asma e DPOC, e está associada com novos sintomas de sibilância, tosse crônica e perda anual do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF₁)^17,18. Além disto, hiper-reatividade tem sido também importante fator de risco em pacientes com asma e DPOC estabelecida; maior reatividade está associada com maior predomínio de sintomas graves e mais rápido declínio da VEF₁ ^15,16.

A Síndrome de Sobreposiçao Asma e DPOC torna-se cada vez mais prevalente de acordo com o aumento da idade e a história de tabagismo, dando a impressao de que com a idade existe uma progressao da obstruçao reversível das vias aéreas dos asmáticos mais jovens para obstruçao mais irreversível dos pacientes mais velhos com DPOC¹⁹. Enquanto a DPOC tende a ser inevitavelmente progressiva, muitos pacientes com asma crônica apresentam um declínio progressivo da funçao pulmonar secundário ao remodelamento das vias aéreas^20,21. Exacerbaçao em asma e DPOC é fator de risco para remodelamento das vias aéreas e perda acelerada da funçao pulmonar^18,22. Finalmente, a Síndrome de sobreposiçao Asma e DPOC é suportada pela "Dutch hypothesis," a qual afirma que asma e hiper-reatividade brônquica predispoem os pacientes, mais tarde na vida, a DPOC, e que asma, DPOC, bronquite crônica e enfisema sao diferentes expressoes de uma doença respiratória única e sao influenciados por fatores individuais e fatores ambientais²³.

Vários genes estao associados a asma e, com o progresso da genética, existem vários candidatos, incluindo aqueles associados a estudos de replicaçao. Porém vários efeitos ambientais interagem com os genes, o que cria imensos desafios na melhor caracterizaçao genética desta doença e, portanto, nao se alcançou ainda uma aplicaçao clínica destes estudos^24-26. Assim como na asma, na DPOC existe também uma variaçao genética que leva a uma heterogeneidade fenotípica bem grande²⁷. O mecanismo genético da deficiência da alfa 1 antitripsina está relativamente bem entendido no enfisema, e outros mecanismos genéticos estao emergindo na DPOC, mas parecem mais complexos²⁸. Na bronquite crônica, um dos fenótipos de DPOC, foram identificados possíveis candidatos genéticos: EFCAB4A, CHID1 e AP2A2²⁹. O estudo COPDGene encontrou forte associaçao genética na regiao cromosômica 15q com enfisema grave³⁰. Na ACOS, a análise genômica do estudo COPDGene encontrou associaçao com os genes CSMDI e SOX5, e uma metanálise encontrou associaçao do genGPR5 com ACOS³¹.

RECOMENDAÇOES GERAIS PARA TRATAMENTO

Geralmente os pacientes com ACOS sao excluídos dos estudos randomizados e controlados de asma e DPOC, e a sua resposta a terapia é bastante desconhecida³². Em princípio, o tratamento de ACOS obedece os mesmos critérios do tratamento de asma e DPOC: controle e alívio dos sintomas, reduçao da frequência de exacerbaçoes, reduçao da curva de declínio da funçao pulmonar e limitar os efeitos adversos das medicaçoes terapêuticas^33,34. Além disto, o tratamento deve também compreender: educaçao do paciente, cessaçao do tabagismo, controle dos alérgenos, vacinaçao contra Influenza, reabilitaçao pulmonar e manejo das comorbidades^35-37. Os pacientes com ACOS se beneficiam com a terapia combinada de corticosteroide inalado e broncodilatadores de açao prolongada (CI/LABA)^38,39. Embora os estudos demonstrem benefício da terapia combinada CI/LABA em ACOS, estes benefícios carecem ainda de estudos randomizados e controlados. Terapia com antagonistas muscarínicos de açao prolongada (LAMA) em pacientes com dispneia significante (nMRC > 1) pode ser considerada e, principalmente, em associaçao a CI⁴⁰. A percentagem de pacientes com ACOS e com exacerbaçoes da DPOC foi menor no grupo utilizando o tiotropium 18 µg uma vez ao dia (5,7%) do que no grupo placebo (10,7%). Em outro estudo, pacientes inadequadamente controlados com CI, a adiçao de tiotropium foi superior do que dobrar a dose do CI, e nao foi inferior a adiçao de salmetrol⁴¹. Os Consensos vêm também recomendando que, em caso de piora dos sintomas, a terapia tríplice deve ser utilizada com CI, LABA e Teofilina ou Antagonistas dos Leucotrienes^3,4. A Teofilina aumenta a atividade das histonas intracelulares, e isto modula a atividade dos corticosteroides e, portanto, a eficácia dos CI^39-43.

RECOMENDAÇOES INDIVIDUALIZADAS PARA TRATAMENTO

Para otimizar o tratamento, cada paciente deve ter uma investigaçao para detectar possível intervençao personalizada, pois determinados subgrupos de pacientes têm características clinicas, eventos e resposta específica a determinado tratamento⁴⁴. Um exemplo de tratamento individualizado é que CI pode ser considerado em pacientes com ACOS com eosinofilia significante na secreçao brônquica (eosinófilos > 3%). Em um estudo clínico, a eosinofilia da secreçao brônquica foi capaz de prever benefícios a curto prazo no tratamento com altas doses de CI em pacientes de DPOC com bronquite eosinofílica⁴⁵. Um outro estudo mostrou que, em pacientes com DPOC, a contagem de eosinófilos e a dosagem da proteína catiônica eosinofílica em lavado broncoalveolar foram significantemente maiores em respondedores ao tratamento com prednisona do que os nao respondedores⁴⁶. Pacientes mais velhos com ACOS podem necessitar de atençao especial e tratamento mais cuidadoso. Embora se possa realizar espirometria na maioria deles, desde que com técnicos especialmente treinados ou com médico assistente e com bom controle de qualidade, alguns ainda sao difíceis de cooperar e, com a falta destas provas respiratórias, muitas vezes o diagnóstico ou a avaliaçao da gravidade pode faltar ou retardar nesta populaçao^47,48. Assim, o uso de CI com ou sem a associaçao com LABA e os seguimentos de controle para avaliaçao de melhora sintomática podem ser mais imprescindíveis nestes pacientes. Além disto, educaçao repetitiva, revisao dos efeitos colaterais dos medicamentos, verificaçao de aderência às medicaçoes prescritas, interaçoes com outros medicamentos comuns nesta faixa etária e comorbidades devem ser analisadas⁴⁹. Um dos mais importantes tópicos na ACOS é o tabagismo, e este deve ser desencorajado. Surpreendentemente, a percentagem dos pacientes asmáticos que fumam é alta (21% a mais que na populaçao geral)⁵⁰, e os clínicos, pneumologistas e alergistas devem estar atentos a necessidade de aconselhar os pacientes da cessaçao de tabagismo, e, muitas vezes, ajudar com terapia farmacológica⁵¹.

CONCLUSOES

Asma e DPOC sao duas doenças inflamatórias crônicas que afetam as vias aéreas do sistema respiratório. Quando elas sao combinadas, o termo ACOS se aplica e está incluído nos últimos Consensos Internacionais de Doenças Respiratórias. A síndrome representa muitos indivíduos com asma e tabagismo presente e que evoluem da obstruçao reversível das vias aéreas dos asmáticos mais jovens para obstruçao mais irreversível dos pacientes mais velhos, que apresentam um declínio progressivo da funçao pulmonar secundário ao remodelamento das vias aéreas. Também ela representa pacientes com DPOC que exibem inflamaçao eosinofílica das vias aéreas. Alguns aspectos clínicos e a utilizaçao de critérios diagnósticos podem ajudar na diferenciaçao de indivíduos com ACOS. A definiçao deste fenótipo é importante, pois os pacientes portadores desta Síndrome têm tendência a ter DPOC com exacerbaçoes mais frequentes e mais graves e maior mortalidade. Mais pesquisas sao necessárias para se identificar a melhor conduta terapêutica nestes pacientes.

REFERENCIAS

1. Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L, et al. Differences in airway inflammation in patients with chronic fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:418-24.

2. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, et al. Spanish COPD Guidelines (GesEPOC): pharmacological treatment of stable COPD. Aten Primaria. 2012;44:425-37.

3. Global Initiative for Asthma, Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Asthma, COPD, and asthma-COPD overlap syndrome. 2014. Disponível em: http://www.goldcopd.org/asthmacopd- overlap.html. Acessado em 05/fevereiro/2014.

4. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015. Disponível em: http://www. ginasthma.org/

5. Xavier Soler X, Ramsdell JW. Are Asthma and COPD a continuum of the same disease? J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3:489-95.

6. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, Thomson LJ, McSharry CP, Thomson NC. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax. 2002;57:226-30.

7. Chaudhuri R, Livingston E,MacMahon AD, Thomson L,Borland W, Thonsom NC. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:1308-11.

8. Saha S. Brightling CE. Eosinophilic airway inflammation in COPD Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006 Mar;1(1):39-47.

9. O'Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ. Busse WW. Start Investigation Group. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:19-24.

10. Sapey E, Stockley RA. COPD exacerbation: aetiology. Thorax. 2006;61:250-8.

11. Hamid Q, Tulic MK. New insights into the pathophysiology of the small airways in asthma. Ann Thorac Med. 2007;2:28-33.

12. Reis AP, Cruz AA. Doença das pequenas vias aéreas na asma: revisao Braz J Allergy Immunol. 2013;1(6):313-8.

13. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliot M, Buzatu L et als. The Nature of Small-Airway Obstruction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2004; 350:2645-53.

14. Skold CM. Remodeling in asthma and COPD - differences and similarities. Clin Respir J. 2010;4(Suppl 1):20-7.

15. Postma DS, Kerstjens HAM. Characteristics of Airway Hyperresponsiveness in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 13TH Transatlantic Airway Conference. Am J Resp Crit Care Med. 1998;158:S187-S192.

16. Scichilone N, Battaglia S, La Sala A,Bellia V. Clinical implications of airway hyper-responsiveness in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1(1):49-60.

17. Brutsche MH, Downs SH, Schindler C. Bronchial hyperresponsiveness and the development of asthma and COPD in asymptomatic individuals: SAPALDIA Cohort Study.Thorax. 2006;61:671-7.

18. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009;64:728-35.

19. Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L. Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:418-24.

20. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program.Bethesda, MD: U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood.

21. Panettieri RA JR, Covar R,Grant E,Hillyer EV,Bacharier L. Natural history of asthma: persistence versus progression-does the beginning predict the end? J Allergy Clin Immunol. 2008;121:607-13.

22. Rasmussen FD, Taylor DR, Flannery EM, Cowan JO, Greene JM, Herbison GP, et al. Risk factors for airway remodeling in asthma manifested by a low postbronchodilator FEV1/vital capacity ratio. Am J Respir Cri Care Med. 2002;165:1480-8.

23. Ori e NGM. The Dutch Hypothesis. Chest. 2000;117(5 suppl 1):299S.

24. Vercelli D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy. Nat Rev Immunol. 2008;8:169-82.

25. Reihsaus E, Innis M, MacIntyre N, Liggett SB. Mutations in the gene encoding for the beta 2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993;8:334-9.

26. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol. 2008;8:183-92.

27. Castaldi PJ, Dy J, Ross J, Chang Y, Washko GR, Curran-Everett D, et al. Cluster analysis in the COPDGene study identifies subtypes of smokers with distinct patterns of airway disease and emphysema. Thorax. 2014;69:415-22.

28. Stockley RA. Alpha1-antitrypsin review. Clin Chest Med. 2014;35:39-50.

29. Lee JH, Cho MH, Hersh CP, MacDonald MLN, Crap JD , Bakke PS, et al. and on behalf of the COPDGene and ECLIPSE Investigators. Genetic susceptibility for chronic bronchitis in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res. 2014;15(1):113-33.

30. Castaldi PJ, Dy J, Ross J, Chang Y, Washko GR, Curran-Everett D, et al. Cluster analysis in the COPDGene study identifies subtypes of smokers with distinct patterns of airway disease and emphysema. Thorax. 2014;69:415-22.

31. Hardin M, Cho M, McDonald ML, Beaty T, Ramsdell J, Bhatt S, et al. The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome. Eur Respir J. 2014;44:341-50.

32. Vanfleteren LE, Kocks JW, Stone IS, Breyer-Kohansal R, Greulich T, Lacedonia D, et al. Moving from the Oslerian paradigm to the post-genomic era: are asthma and COPD outdated terms? Thorax. 2014;69:72-9.

33. Nakawah MO, Hawkins C, Barbandi F. Asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and the overlap syndrome. J Am Board Fam Med. 2013;26:470-7.

34. Louie S, Zeki AA, Schivo M, Chan AL, Yoneda KY, Avdalovic M, et al. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic considerations. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013;6:197-219.

35. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Lafferty J, Fraser I, Spears M, et al. Effects of smoking cessation on lung function and airway inflammation in smokers with asthma. Am J Respir Cri Care Med. 2006;174:127-33.

36. Diaz-Guzman E, Mannino DM. Airway obstructive diseases in older adults: from detection to treatment. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:702-9.

37. Nici L, Donner C, Wouters E, Zuwallack R, Ambrosino N, Bourbeau J, et al. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1390-413.

38. Montuschi P, Malerba M, Santini G, Miravitlles M. Pharmacological treatment of chronic obstructive pulmonary disease: from evidence-based medicine to phenotyping. Drug Discov Today. 2014;19:1928-35.

39. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-50.

40. Magnussen H, Bugnas B, van Noord J, Schmidt P, Gerken F, Kesten S. Improvements with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma. Respir Med. 2008;102:50-6.

41. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, Moore WC, Pascual R, Ameredes BT, et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2010; 363:1715-26.

42. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma is present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15:57-65.

43. Wouters EF, Postma DS, Fokkens B, Hop WC, Prins J, Kuipers AF, et al, COSMIC (COPD and Seretide: a Multi-Center Intervention and Characterization) Study Group. Withdrawal of fluticasone propionate from combined salmeterol/ luticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration: a randomised controlled trial. Thorax. 2005;60:480-7.

44. Miravitlles M, Soler-Cataluna JJ, Calle M, Soriano JB. Treatment of COPD by clinical phenotypes: putting old evidence into clinical practice. Eur Respir J. 2013;41:1252-6.

45. Leigh R, Pizzichini MM, Morris MM, Maltais F, Hargreave FE, Pizzichini E. Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir J. 2006;27:964-71.

46. Chanez P, Vignola AM, O'Shaugnessy T, Enander I, Li D, Jeffery PK, Bousquet J. Corticosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:1529-34.

47. Bellia V, Pistelli R, Catalano F, Antonelli-Incalzi R, Grassi V, Melillo G, et al. Quality control of spirometry in the elderly. The SA.R.A. study. Am J Respor Crit Care Med. 2000;161:1094-100.

48. Gibson PG, McDonald VM, Marks GB. Asthma in older adults. Lancet. 2010;376:803-13.

49. McDonald VM, Higgins I, Gibson PG. Managing older patients with coexistent asthma and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic and therapeutic challenges. Drugs Aging. 2013;30:1-17.

50. Asthma Stats: percentage of people with asthma who smoke. http. www.cdc.gov/astma/asthma_stats/asthma_stats_fact.sheet.pdf.

51. Baldassari SR, Toll BA, Leone FT. A comprehensive approach to tobacco dependence interventions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3:481-8.

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