INTRODUÇAO

Estima-se que os casos de anafilaxia induzida por exercício (AIE) representem cerca de 3% de todos os casos de anafilaxia no mundo. As manifestaçoes clínicas da AIE incluem rubor, aumento da sensaçao de calor, fraqueza, prurido difuso, urticária, angioedema, bronco-espasmo, dispneia, náusea, vômito, cólicas abdominais, diarreia, hipotensao e edema laríngeo, o que é potencialmente fatal. O principal diagnóstico diferencial se dá com a urticária colinérgica que ocasionalmente pode estar acompanhada de anafilaxia¹. Na AIE, as lesoes de urticária sao grandes, com diâmetros variando de 10 a 15 mm, em oposiçao às tipicamente pequenas lesoes de 1 a 3 mm da urticária colinérgica (urticária generalizada ao calor). O diagnóstico diferencial da AIE também inclui asma induzida por exercício, refluxo gastroesofágico associado ao exercício, mastocitose sistêmica indolente, síndrome da ativaçao mastocitária monoclonal e doenças cardíacas, como a cardiomiopatia hipertrófica e arritmias ventriculares.

As modalidades de exercício mais comumente implicadas sao aquelas que exigem corrida (jogging) e todos os exercícios aeróbicos (caminhada vigorosa, ciclismo, esportes com raquete, dança vigorosa e até mesmo jardinagem).

A AIE pode estar associada a alimentos, com ou sem sensibilizaçao IgE-mediada. Os alimentos mais comumente envolvidos sao trigo (sendo o principal alérgeno envolvido a ômega-5-gliadina), frutos do mar (especialmente camarao), aipo, banana, milho, leite de vaca, farinha de trigo contaminada com ácaros e amendoim. Curiosamente, exercícios aeróbicos isolados, assim como somente a ingestao dos alimentos alergênicos sem exercícios associados, nao causam essa condiçao anafilática. O efeito sinérgico dos dois fatores indutores é necessário para a ocorrência das manifestaçoes anafiláticas.

Pode haver fármaco-dependência na AIE. A ingestao de aspirina e outros AINEs clássicos, antibióticos (cefalosporinas) e dos chamados suplementos energizadores anticatabólicos, como beta-hidroximetilbutirato, tem sido associada à induçao de AIE. Ocasionalmente ocorre somente angioedema significativo, principalmente facial, induzido por exercício, sem manifestaçoes sistêmicas. Na AIE, há uma maior prevalência de história pessoal e/ou familiar de alergia. Síncope ocorre em um terço e edema laríngeo em dois terços dos casos de AIE, sendo pós-prandiais e nao específicos em cerca de 54% dos relatos e fármaco-dependente em 13% de todos os casos descritos^2,3 (Tabela 1).

FISIOPATOLOGIA

Essa condiçao clínica é considerada principalmente um distúrbio mediado por mastócitos, associado com uma reduçao do limiar para a liberaçao de agentes vasoativos presentes nos grânulos citoplasmáticos. Ocorre degranulaçao de mastócitos, documentada em biópsias de pele realizadas após os episódios anafiláticos, com liberaçao maciça de mediadores da anafilaxia, especialmente a histamina. A liberaçao de leucotrienos e prostaglandinas (PGD2) e a elevaçao de triptase sérica foram também relatadas⁴.

A proliferaçao clonal de mastócitos com mutaçoes C-kit e consequente hiper-responsividade mastocitária, pode estar potencialmente presente, embora mais estudos sejam necessários para comprovar essa hipótese. A predisposiçao familiar pode ocorrer, mas é incomum. É menos incidente na infância.

Já foi sugerido que o aumento da permeabilidade gastrointestinal, a redistribuiçao do fluxo sanguíneo e o aumento da osmolalidade podem contribuir para a fisiopatologia dessa doença. A açao intestinal da transglutaminase também poderia desempenhar um papel na absorçao de alérgenos alimentares. O uso disseminado de medicamentos de supressao ácida (inibidores de bomba de prótons) pode aumentar o risco do desenvolvimento de AIE associada a alimentos⁵. Gatilhos associados podem ser ambientes muito quentes ou muito frios, alta umidade, exposiçao ao pólen sazonal em pacientes atópicos, bebidas alcoólicas, estresse, infecçao e menstruaçao.

QUADRO CLINICO

Há quatro formas clínicas distintas de AIE: nao associada a alimentos; fármaco-dependente; e duas formas associadas a alimentos (Tabela 2). Na apresentaçao nao associada a alimentos, a ingestao de alimentos é irrelevante, uma vez que AIE está relacionada exclusivamente à prática de um exercício aeróbico. Sua causa é desconhecida, e pode nao ser reprodutível o tempo todo. Na forma fármaco-dependente, é necessário que um medicamento seja tomado antes do exercício, geralmente 4-6h antes, e está frequentemente associada ao uso de aspirina e outros AINEs (inibidores da ciclooxigenase-1). O mecanismo também ainda nao está estabelecido.

A AIE associada a alimentos pode ter ou nao sensibilizaçao IgE-mediada, documentada in vivo ou in vitro. A AIE associada a alimentos sem sensibilizaçao IgE-mediada é basicamente um evento pós-prandial e pode ocorrer raramente com um alimento específico ou usualmente com qualquer alimento ingerido antes do exercício. Na AIE associada a alimentos com sensibilizaçao IgE-mediada, a ingestao concomitante de alimentos aos quais existe sensibilizaçao alérgica e a prática de exercícios sao ambas necessárias. Elas sao sinérgicas, já que o exercício aeróbico sozinho, sem a ingestao de alimentos, ou a sua ingestao sem exercícios nao desencadeiam anafilaxia

A AIE associada ao consumo de trigo está se tornando cada vez mais importante em todo o mundo, e nao é totalmente reprodutível, mesmo em pacientes com história típica de alergia ao trigo e presença de IgE-específica para o alérgeno ômega-5-gliadina. De modo original, relatou-se que os testes de provocaçao oral com altas doses de glúten, com ou sem gatilhos adicionais (aspirina e álcool), e até mesmo sem exercício físico, podem superar a ausência frequente de responsividade a testes usuais de exercícios com derivados de trigo. Ultrapassou-se uma dificuldade prática em estabelecer este diagnóstico corretamente. Este estudo demonstrou, pela primeira vez, que o exercício nao é um gatilho essencial para o aparecimento de sintomas em pacientes com AIE associada ao trigo, e, talvez, ele possa agora ser considerado nesta condiçao apenas um gatilho adicional⁶. O primeiro relato de caso de AIE após o consumo de carne vermelha associado à presença de IgE específica para o oligosacarídeo galactose alfa-1,3-galactose (alfa-gal) foi recentemente documentado⁷.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial inclui urticária colinérgica, taquiarritmias cardíacas, cardiomiopatia hipertrófica, asma induzida por exercício, refluxo gastroesofágico induzido por exercício, disfunçao das cordas vocais, mastocitose sistêmica indolente e a síndrome de ativaçao mastocitária monoclonal.

EVOLUÇAO CLINICA

A história natural da AIE mostra uma tendência para a estabilizaçao. Essa melhora pode estar associada a adaptaçoes na prática de exercícios, como evitar comer por 4-6h antes (mais importante) e também após o esforço físico, evitar ingerir os alimentos que desencadeiam a reaçao. Nas zonas temperadas do planeta, evitar exercícios físicos quando há alta exposiçao ambiental aos polens (portanto, exercitar-se em ambientes fechados). Também é aconselhável evitar o exercício em condiçoes climáticas extremas (muito calor, frio ou umidade).

DIAGNOSTICO

Os testes diagnósticos consistem em execuçao de corrida programada ou exercícios de esteira-padrao por cerca de 30 minutos. Contudo, um teste negativo nao descarta a AIE. O mesmo é verdade para a elevaçao de triptase sérica, que nem sempre ocorre.

TRATAMENTO

O manejo da AIE deve ser individualizado após história médica detalhada. Dependerá da gravidade da sintomatologia apresentada, dos gatilhos associados e do desejo de continuar a se exercitar. As medidas terapêuticas incluem profilaxia, possível uso de anti-histamínicos anti-H1 orais, de preferência aqueles com nenhuma ou poucas propriedades sedativas, embora existam dados conflitantes, e essa abordagem ainda nao é recomendada nos parâmetros de prática da AAAAI (Academia Americana de Alergia, Asma e Imunologia). O cetotifeno, um estabilizador de mastócitos, pode ter potenciais benefícios, mas nao é universalmente aceito. O mesmo é verdade para o cromoglicato oral. O uso de anti-histamínicos anti-H1 pode ter o potencial risco de ofuscar o reconhecimento precoce da anafilaxia, mascarando os primeiros sinais e sintomas cutâneos. Outras medidas preventivas incluem o uso de anti-leucotrienos (montelucaste)⁴. Os anti-histamínicos anti-H2 podem interferir na digestao normal de alérgenos alimentares, aumentando a sua absorçao intestinal. Devem, portanto ser evitados. Atualmente nao existe nenhuma abordagem farmacológica preventiva oral eficaz.

Um plano de açao médico de emergência personalizado deve ser sempre fornecido para os indivíduos que apresentam AIE, e o tratamento recomendado é o habitual para outras formas de anafilaxia. É fundamental o paciente ter sempre dois autoinjetores de epinefrina à mao. Indivíduos que apresentam AIE devem ser aconselhados a estar sempre com um acompanhante que também esteja familiarizado com o uso de autoinjetores de epinefrina ao realizar exercício. É também recomendado portar um telefone celular, estar perto de instalaçoes médicas de emergência e usar algum tipo de identificaçao médica de alerta (pulseira, por exemplo), informando sobre o problema, para que, em caso de o paciente perder a consciência, nao ser confundido como um alcoólatra, viciado em drogas ou um diabético com hipoglicemia.

A prática de evitar fatores e cofatores (alimentos, medicamentos e condiçoes meteorológicas extremas, por exemplo) deve ser salientada com antecedência. A orientaçao ao paciente é fundamental como, por exemplo, nao comer 4-6 horas antes de se exercitar, principalmente alimentos sólidos. É prudente os pacientes nao se exercitarem após imunoterapia alérgeno-específica e depois de tomarem inibidores da ciclooxigenase-1 (AINEs/aspirina).

É também muito importante interromper imediatamente o exercício ao início dos sintomas para evitar a evoluçao da anafilaxia^8,9. Sinais e sintomas cutâneos como sensaçao de calor, rubor, prurido, urticária e angioedema, sao manifestaçoes comuns do início de anafilaxia. É imperativo parar o exercício imediatamente nestas condiçoes.

Exercícios progressivos e supervisionados podem induzir a tolerância física eficaz (dessensibilizaçao física), mas definitivamente mais estudos ainda sao necessários para provar essa hipótese.

O omalizumabe (anticorpo monoclonal anti-IgE) é um agente terapêutico promissor¹⁰ e o sucesso desta terapia foi documentado em um caso de AIE¹¹. Ele age como estabilizador mastocitário eficaz, através de regulaçao negativa da expressao de receptores de alta afinidade para IgE (FcεRI) na membrana de mastócitos e basófilos, podendo ter papel potencial de prevenir os episódios anafiláticos desencadeados por exercício.

A AIE deve ser tratada agressivamente como qualquer outra forma de anafilaxia^12,13. Com mais informaçoes disponíveis para a comunidade médica, mais casos serao diagnosticados, tratados e manejados adequadamente. Há ainda muitas perguntas importantes sem respostas adequadas (Tabela 3).

POSICIONAMENTO ATUAL

A AIE é uma forma de urticária física. Os pacientes com AIE devem ser aconselhados a nao se exercitar por pelo menos 4 a 6 horas após a ingestao de fatores desencadeantes conhecidos, como alimento ou medicamento específico. Raramente foi relatada a ocorrência 24 horas após a ingestao alimentar²⁵.

É muito importante distinguir a AIE da urticária colinérgica. A urticária colinérgica é uma forma comum de urticária física associada com um aumento da temperatura corporal, geralmente inferior a 1 °C. Na urticária colinérgica, existem urticas puntiformes de 1-3 mm adjacentes à erupçoes eritematosas que lembram um ovo frito (estalado), enquanto que na AIE, há grandes urticas com 10-15 mm. Os gatilhos comuns para a urticária colinérgica sao exercício (induçao ativa), banhos quentes, estresse e ingestao de alimentos picantes (induçao passiva). Um teste positivo com a metacolina intradérmica ocorre em um terço dos pacientes com urticária colinérgica. Os pacientes acometidos também podem apresentar um teste positivo de broncoprovocaçao com cloreto de metacolina (mecolil) na ausência de asma. Imersao em uma banheira de Hubbard com água a 40 °C é outro teste de diagnóstico útil para essa urticária física. Embora o teste com exercício em um ambiente controlado (esteira padrao) possa dar resultado positivo nas duas doenças, o aquecimento passivo é um gatilho exclusivamente para a urticária colinérgica.

Os pacientes com anafilaxia induzida por exercício devem sempre praticar esforços aeróbicos e esportes com um parceiro ciente e bem informado sobre essa doença. Eles devem ter pelo menos dois autoinjetores de epinefrina, e definitivamente um alerta médico, como uma pulseira, deve ser usado. Exercícios aeróbicos em dias muito frios, quentes ou úmidos, e também quando há uma alta contagem de pólen atmosférico, devem, por precauçao, ser evitados.

O uso concomitante de aspirina e AINEs e a ingestao de álcool devem ser desencorajados. Os pacientes devem parar de se exercitar imediatamente ao desenvolver as manifestaçoes cutâneas precoces da anafilaxia, como rubor, prurido, urticária e angioedema. É crucial fazer exercícios perto de serviços médicos de emergência. O tratamento de um episódio grave é semelhante ao manejo de qualquer outra modalidade de anafilaxia e pode exigir a administraçao intramuscular de epinefrina, reposiçao volêmica intravenosa, oxigênio, anti-histamínicos anti-H1 e anti-H2, corticosteroides, glucagon, intubaçao endotraqueal e todas as medidas de ressuscitaçao cardiorrespiratória habituais. Exercitar-se constantemente nao é apenas agradável, mas muito saudável e deve ser sempre incentivado.

CONCLUSOES

A AIE é uma modalidade de urticária física. Os pacientes e a comunidade médica devem estar cientes dessa doença potencialmente fatal. A degranulaçao de mastócitos tem um papel importante na sua patogênese. Pode estar associada a alimentos ou nao, com ou sem sensibilizaçao IgE-mediada. Existe também uma forma de AIE fármaco-dependente. Na maioria dos pacientes sao necessárias tanto a ingestao do alimento para o qual existe sensibilidade IgE-mediada, como a prática posterior, no prazo de 4-6h, de um exercício aeróbico, para apresentar os sintomas de anafilaxia. Os alimentos mais comumente envolvidos sao o trigo (glúten), frutos do mar (camarao por exemplo), amendoim, leite, banana, milho, aipo, e farinhas contaminadas com ácaros. Os inibidores da ciclooxigenase-1 (aspirina e AINEs) sao os fármacos mais frequentemente associados com AIE. Quando ocorrem sinais e sintomas cutâneos, o exercício deve ser prontamente interrompido para impedir a evoluçao para anafilaxia.

Nao foi comprovada a utilidade de anti-histamínicos anti-H1 e antileucotrienos (montelucaste) como prevençao eficaz. Mais estudos sobre o papel da estabilidade dos mastócitos e o possível uso de cromoglicato, cetotifeno e omalizumabe sao definitivamente necessários. Nao há, portanto, medicamentos profiláticos de eficácia comprovada para a AIE. A dessensibilizaçao física com exercícios progressivos e lentamente mais intensos e prolongados é também um caminho promissor para se alcançar uma remissao completa. Pode, no entanto, ser apenas transitória.

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