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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Abril-Junho 2019 - Volume 3  - Número 2


CARTA AO EDITOR

Imunoglobulina humana (Ig) e anticorpos neutralizantes

Carolina Sanchez Aranda1; Ana Maria Martins2; Dirceu Solé3


DOI: 10.5935/2318-5015.20190034

1. Universidade Federal de Sao Paulo, Departamento de Pediatria - Sao Paulo, SP, Brasil
2. Universidade Federal de Sao Paulo, Departamento de Pediatria - Sao Paulo, SP, Brasil
3. Universidade Federal de Sao Paulo, Departamento de Pediatria - Sao Paulo, SP, Brasil


Endereço para correspondência:

Dirceu Solé
E-mail: dirceu.sole@unifesp.br


Nao foram declarados conflitos de interesse associados à publicaçao desta carta.




Prezado Editor,

A imunoglobulina humana, atualmente, está indicada em duas grandes situaçoes: em pacientes com níveis séricos de imunoglobulina G (IgG) diminutos que necessitem de doses de reposiçao (400 até 600 mg/Kg/dose), abrangendo aqueles com imunodeficiências primárias associadas à deficiência humoral, mieloma múltiplo, leucemia linfoide crônica e uso de anticorpos monoclonais anti-CD20 com depleçao de linfócitos B e queda dos níveis de IgG, e em pacientes com doenças que cursam com inflamaçao exagerada, às vezes com formaçao de autoanticorpos, como no lúpus eritematoso sistêmico, na esclerose múltipla, nas encefalites autoimunes, entre outras1. Nessa segunda indicaçao, as doses recomendadas sao altas, chamadas imunomodulatórias (1 até 2 g/Kg/dose). Os mecanismos envolvidos no uso de doses aumentadas de imunoglobulina envolvem o receptor DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin; CD209), expresso na superfície de células dendríticas e de macrófagos que é capaz de reconhecer exclusivamente a porçao Fc ligada ao ácido siálico das imunoglobulinas. Essa ligaçao aumenta a produçao de interleucina (IL) 33, essencial na ativaçao de basófilos que produzem IL-4, a qual induz o aumento da expressao de receptores inibitórios dos macrófagos. Com isso, a administraçao de doses imunomodulatórias de imunoglobulinas aumenta a resposta do tipo linfócito helper 2 (Th2) após a interaçao da porçao sFc com DC-SIGN, o que promove o controle de respostas inflamatórias2. Além disso, altas doses de Ig aumentam as prostaglandinas E2 e os linfócitos T regulatórios FOXP3+ e desativam a via dos linfócitos Th17, diminuindo a inflamaçao e promovendo um estado de latência temporária na produçao de anticorpos3.

A partir desses conhecimentos, o alergista/imunologista pode ser requisitado para auxílio nas diversas especialidades. Um paciente com Doença de Pompe, erro inato do metabolismo caracterizado pelo acúmulo de macromoléculas, pode apresentar dois tipos de status imunológico, o CRIM (Cross reactive immunological material ) positivo com atividade residual da enzima alglucosidase alfa (GAA), e CRIM negativo, com completa ausência de GAA endógena4. Nos casos de pacientes com CRIM negativo, ao receber tratamento com a enzima recombinante (alglucosidase alfa - rhGAA), há formaçao de anticorpos neutralizantes (IgG anti-enzima recombinante), prejudicando de maneira drástica a eficácia do tratamento. A semelhança do ocorrido na Doença de Pompe, outros tratamentos que utilizem enzimas recombinantes ou anticorpos monoclonais podem ser prejudicados pela formaçao de anticorpos neutralizantes. Ademais a formaçao de IgG antidroga5, a produçao de qualquer classe de anticorpos antidrogas (ADA - anti-drug antibody ), inclusive a formaçao de IgE antidroga responsáveis pelas reaçoes de hipersensibilidade imediatas, pode prejudicar diferentes tratamentos, influenciando na segurança e/ou eficácia do mesmo. Com isso, estratégias de prevençao e tratamento da formaçao dos anticorpos antidrogas estao sendo formuladas com o auxílio da Imunologia, como a dessensibilizaçao6 e outras formas de imunomodulaçao.

Assistimos a paciente masculino com cardiomegalia em ultrassonografia intraútero que apresentou hipoglicemia nas primeiras 24 horas de vida secundária a sucçao débil. Foi realizado o diagnóstico de Doença de Pompe aos 3 meses de vida, com atividade de alfa-glicosidase negativa em leucócitos e sequenciamento completo do gene GAA com variante patogênica em homozigose, descrita como c2501_2502delCA, inferindo status CRIM negativo. Nesses casos, um protocolo validado de imunotolerância está indicado4.

Aos 4 meses, o paciente foi admitido em nosso serviço para iniciar terapia de reposiçao com alglucosidase alfa (rhGAA) associada a induçao de imunotolerância com rituximabe, metotrexate e imunoglobulina endovenosa na dose de reposiçao4. Entretanto, antes de iniciar o protocolo, o paciente apresentou parada cardiorrespiratória secundária a broncoaspiraçao, com necessidade de intubaçao orotraqueal e encaminhado à UTI. Na ocasiao, ecocardiograma com doppler (ECO) revelava hipertrofia de ventrículo esquerdo de 343,9 g/m2. Devido à instabilidade clínica, o protocolo padrao nao seria tolerado pelo paciente pelo alto risco de morte. Dessa maneira, optamos iniciar reposiçao de rhGAA com a realizaçao de altas doses de imunoglobulina humana (1 g/kg quinzenalmente - 2 g/kg/mês) no dia anterior à reposiçao enzimática na tentativa de diminuiçao da formaçao dos anticorpos neutralizantes.

As dosagens de anti-rhGAA (Sanofi-Genzyme - enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA) foram realizadas após 2, 4 e 9 meses do início da terapia de reposiçao enzimática (resultados descritos na Tabela 1), todas com resultados nao relevantes clinicamente. Na literatura, níveis superiores a 12.8004 sao indicativos de neutralizaçao do medicamento. Atualmente o paciente apresenta-se clinicamente estável, fora de ventilaçao mecânica e com o último ECO revelando melhora significativa da hipertrofia de ventrículo esquerdo (283,2 g/m2).

 

 

Embora a Doença de Pompe seja um erro inato do metabolismo raro, o diagnóstico precoce com introduçao oportuna de reposiçao enzimática tem potencial de reduzir significativamente a morbimortalidade dos pacientes. Apesar de nao estar descrito como primeira opçao terapêutica, o uso isolado de altas doses de imunoglobulina humana para imunomodulaçao mostrou-se eficaz e com baixos riscos para nosso paciente. Até onde sabemos, esse paciente foi o primeiro bebê na literatura a ser tratado de maneira inicial com imunoglobulina para diminuir a formaçao de anticorpos neutralizantes, com ótimos resultados clínicos e laboratoriais.

Em conclusao, o uso isolado de imunoglobulina humana em dose imunomodulatória deve ser avaliado como opçao segura e eficaz nos pacientes com instabilidade clínica e que necessitam de induçao de imunotolerância para uso de drogas com alto risco de gerar anticorpos neutralizantes. As diferentes técnicas de imunomodulaçao para manejo da formaçao dos anticorpos antidrogas sao relevantes e devem ser vistas como um tópico essencial na prática clínica da nossa especialidade.

Agradecimentos: a todos os Médicos Residentes de Alergia e Imunologia, de Pediatria e de Genética Médica da Universidade Federal de Sao Paulo dos anos de 2018 e 2019, pelo empenho e carinho nas visitas diárias ao paciente relatado.

 

REFERENCIAS

1. Pecoraro A, Crescenzi L, Granata F, Genovese A, Spadaro G. Immunoglobulin replacement therapy in primary and secondary antibody deficiency: The correct clinical approach. Int Immunopharmacol. 2017;52:136-42.

2. Anthony RM, Kobayashi T, Wermeling F, Ravetch JV. Intravenous gammaglobulin suppresses inflammation through a novel T(H)2 pathway. Nature. 2011,19;475(7354):110-3.

3. Ballow M. Mechanisms of immune regulation by IVIG. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14(6):509-15.

4. Kazi ZB, Desai AK, Berrier KL, Troxler RB, Wang RY, Abdul-Rahman OA, et al. Sustained immune tolerance induction in enzyme replacement therapy-treated CRIM-negative patients with infantile Pompe disease. JCI Insight. 2017,17;2(16).

5. Krishna M, Nadler SG. Immunogenicity to Biotherapeutics - The Role of Anti-drug Immune Complexes. Front Immunol. 2016,2;7:21.

6. Castells MC. A New Era for Drug Desensitizations. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(4):639-40.

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