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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Abril-Junho 2019 - Volume 3  - Número 2


Artigo Original

Tolerância ao paracetamol em crianças com hipersensibilidade nao seletiva aos anti-inflamatórios nao esteroidais

Tolerance to paracetamol in children with non-selective hypersensitivity to non-steroidal anti-inflammatory drugs

Fernanda Sales da Cunha; Anna Paula Marques Mambriz; Chayanne Andrade de Araujo; Alex Eustáquio de Lacerda; Bárbara Martins de Aquino; Luis Felipe Chiaverini Ensina; Inês Cristina Camelo Nunes


DOI: 10.5935/2318-5015.20190028

Universidade Federal de Sao Paulo, Disciplina de Alergia, Imunologia Clinica e Reumatologia - Sao Paulo, SP, Brasil


Endereço para correspondência:

Inês Cristina Camelo Nunes
E-mail: camelo.nunes100@gmail.com


Submissao em: 24/06/2018
Aceite em: 28/06/2019

Nao foram declarados conflitos de interesse associados à publicaçao deste artigo.

RESUMO

INTRODUÇAO: Os anti-inflamatórios nao esteroidais (AINEs) estao envolvidos na maior parte das reaçoes de hipersensibilidade a drogas na América Latina.
OBJETIVOS: Avaliar a tolerância ao paracetamol em crianças com história sugestiva de hipersensibilidade nao seletiva aos AINEs.
MÉTODOS: Estudo retrospectivo de análise de dados de pacientes pediátricos atendidos em ambulatório especializado no período de julho de 2011 a julho de 2017. Os dados foram analisados e registrados em questionário padronizado adaptado. As reaçoes foram classificadas como seletivas ou nao seletivas. Pacientes com história clínica a um único AINE foram submetidos a teste de provocaçao oral (TPO) com o ácido acetilsalicílico para definiçao da seletividade ou nao da reaçao. TPO com paracetamol foi realizado em todos os que relataram reaçao ao mesmo.
RESULTADOS: A maior parte dos pacientes tinha hipersensibilidade nao seletiva a AINEs. A dipirona foi implicada em todos os casos, seguida do ibuprofeno (78%) e do paracetamol (51%). Todos os pacientes com história de hipersensibilidade seletiva foram provocados com outro AINE inibidor forte de COX-1, que nao aquele implicado em sua história, e todos demonstraram tolerância. Os 22 pacientes cuja história apontava envolvimento do paracetamol foram submetidos a TPO e todas as provocaçoes resultaram negativas. O etoricoxibe foi testado como droga alternativa em oito pacientes e se demonstrou ser uma opçao segura (todas as provocaçoes negativas).
CONCLUSAO: Apesar da elevada frequência de relato de reaçoes ao paracetamol, a maioria das crianças tolera o composto que é, sem dúvida alguma, alternativa segura frente à hipersensibilidade nao seletiva aos AINEs.

Palavras-chave: Acetaminofen, hipersensibilidade a drogas, antiinflamatórios nao esteroidais.




INTRODUÇAO

Os anti-inflamatórios nao esteroidais (AINEs) sao amplamente usados como antitérmicos e analgésicos e estao presentes em 30 a 50% das prescriçoes pediátricas em nosso meio1. Envolvidos na maior parte das reaçoes de hipersensibilidade a drogas na América Latina, sao responsáveis por mais da metade dos casos atendidos em centros de referência, nessa regiao do planeta2.

As reaçoes de hipersensibilidade aos AINEs podem se manifestar de diversas formas, envolvendo diferentes mecanismos. A maior parte dessas reaçoes apresenta um padrao cutâneo, caracterizado clinicamente por urticária e/ou angioedema, algumas vezes associado a manifestaçoes sistêmicas (anafilaxia)2.

O mecanismo IgE mediado - no qual o indivíduo reage a determinada molécula específica (geralmente do grupo das pirazolonas) e tolera as demais moléculas (hipersensibilidade seletiva) - é menos frequentemente implicado nas reaçoes aos AINEs. Na prática, a maioria dos indivíduos com hipersensibilidade a AINEs reage a diversas moléculas - distintas estruturalmente (hipersensibilidade nao seletiva)2. Nesses casos, o responsável pelas alteraçoes observadas e consequentemente pelas manifestaçoes clínicas, parece ser o próprio mecanismo de açao da droga, ou seja, a inibiçao da cicloxigenase (COX)3. Vale ressaltar que inibidores fracos da COX como o paracetamol, ou inibidores seletivos e preferenciais, como o etoricoxibe e a nimesulida, impoem menor risco de reaçao que, quando ocorre, costuma ser mais branda, com manifestaçoes mais leves4. Apesar disso, cerca de 45% de adultos e crianças com história de anafilaxia por AINEs apontam o paracetamol como uma das drogas envolvidas na reaçao5,6.

O objetivo deste estudo foi avaliar a tolerância ao paracetamol em crianças com história sugestiva de hipersensibilidade nao seletiva aos AINEs.

 

MÉTODO

Estudo retrospectivo de análise de dados de pacientes pediátricos atendidos em ambulatório especializado no período de julho de 2011 a julho de 2017. O desenho do estudo é apresentado na Figura 1.

 


Figura 1 Fluxograma para o manejo de reaçoes de hipersensibilidade aos anti-inflamatórios nao esteroidais (AINEs) em crianças e adolescentes

 

Nesse período, dentre os 140 pacientes atendidos por suspeita de hipersensibilidade a medicamentos, 72 (51%) apontavam na história clínica o envolvimento de pelo menos um AINE. Foram analisados os dados de todos esses pacientes com suspeita de hipersensibilidade aos AINEs e incluídos no estudo apenas aqueles com reaçoes tidas como "certas" ou "prováveis". Foram consideradas como "certas" aquelas reaçoes em que havia relaçao temporal entre o uso da droga e o aparecimento dos sintomas, com cessaçao e reaparecimento dos mesmos após a suspensao da droga e a reexposiçao à droga, respectivamente. Reaçoes prováveis foram aquelas em que havia relaçao de causalidade semelhante às reaçoes tidas como certas, porém sem a reexposiçao do indivíduo à droga7.

Dentre os 72 pacientes inicialmente selecionados por suspeita de hipersensibilidade, em 48 (67%) a reaçao foi caracterizada como "certa ou provável", em 20 a história era pouco sugestiva, e 4 perderam seguimento.

Os dados clínicos e os resultados das avaliaçoes complementares (in vivo e/ou in vitro) foram registrados em um questionário padronizado adaptado (DEMOLY). De acordo com a história clínica, as reaçoes foram classificadas como seletivas - aquelas relacionadas a um único AINE (com relato de tolerância aos demais) - ou, nao seletivas - aquelas em que dois ou mais AINEs de grupos químicos diferentes estavam envolvidos em pelo menos duas reaçoes, em momentos distintos.

Após o consentimento dos responsáveis e o assentimento do paciente (quando pertinente), aqueles com história de um episódio de reaçao ou de mais de um episódio com o mesmo AINE, foram submetidos a teste de provocaçao oral (TPO) com o ácido acetil salicílico para definiçao da seletividade ou nao da reaçao. TPO com paracetamol foi realizado em todos que relataram reaçao ao composto

O TPO foi realizado com a(s) droga(s) pertinentes(s) em três etapas (placebo, 10% da dose terapêutica após 15 minutos, e os 90% restantes após 60 minutos) e considerado positivo frente à reproduçao dos sintomas descritos na história clínica em até 24 horas após a última dose administrada. As reaçoes durante o TPO foram classificadas de acordo com os critérios de Brown8.

 

RESULTADOS

A média das idades dos 48 pacientes incluídos foi de 10,3 anos, e a mediana 10 anos. A distribuiçao entre os gêneros foi semelhante: 38 (53%) do gênero masculino, e 34 (47%) do feminino.

A maior parte dos pacientes (41/48) tinha hipersensibilidade nao seletiva a AINEs. A dipirona foi implicada em todos os casos, seguida do ibuprofeno (78%) e do paracetamol (51%). Entre os 7 pacientes com hipersensibilidade seletiva, as medicaçoes envolvidas foram: dipirona (3), AAS (2), paracetamol (1) e ibuprofeno (1). Antecedente pessoal de atopia estava presente na história de 30 (73%) pacientes com hipersensibilidade nao seletiva, e de 5 (71%) com hipersensibilidade seletiva. Rinite e asma foram relatados por 32 e 18 pacientes, respectivamente.

Foram realizados 48 TPOs. Todos os pacientes com história de hipersensibilidade seletiva (7/48) foram provocados com outro AINE inibidor forte de COX-1 - que nao aquele implicado em sua história, e todos demonstraram tolerância. Três desses pacientes foram provocados, também, com a droga suspeita (AAS, dipirona ou paracetamol), com resultado positivo em todas as provocaçoes. O paciente que reagiu ao paracetamol foi, ainda, submetido a teste de punctura, com resultado positivo (reator seletivo - mecanismo IgE mediado).

Os 22 pacientes cuja história apontava envolvimento do paracetamol foram submetidos a TPO, e todas as provocaçoes resultaram negativas (exceto no paciente reator seletivo ao paracetamol, descrito acima). O etoricoxibe, testado como droga alternativa em oito pacientes maiores de 12 anos, demonstrou ser opçao segura (todas as provocaçoes negativas). Entre os 20 pacientes com história nao sugestiva, 13 foram submetidos a TPO com a droga suspeita e nao apresentaram reaçao.

 

DISCUSSAO

Os AINEs estao entre as medicaçoes mais utilizadas em todo o mundo e muitos deles podem ser facilmente obtidos em farmácias, sem necessidade de prescriçao médica. No Brasil, assim como em toda América Latina, os AINEs sao a principal classe de fármacos envolvida em reaçoes de hipersensibilidade a medicamentos em crianças2,6. Entretanto, alguns estudos em outros locais do mundo, apontam os beta-lactâmicos como os principais responsáveis por tais reaçoes na populaçao pediátrica9. Essa diferença pode ser atribuída à facilidade com que os AINEs sao obtidos nas farmácias em alguns locais, à diferença no padrao de consumo dos medicamentos entre grupos populacionais distintos, e à alta incidência de automedicaçao em algumas populaçoes, muitas vezes incentivada pela dificuldade ao acesso a saúde pública.

Apesar da grande maioria das reaçoes de hipersensibilidade a medicamentos ser leve, o diagnóstico correto é importantíssimo, pois evita exclusoes desnecessárias de medicamentos no futuro. Exclusoes e substituiçoes desnecessárias ou infundadas aumentam o custo total do tratamento e o risco de reaçoes adversas, além de impactarem negativamente na qualidade de vida dos pacientes10.

Em nosso estudo, a distribuiçao entre gêneros foi muito semelhante. Essa observaçao vem de encontro às evidências da literatura que demonstram que, enquanto na populaçao adulta a chance de hipersensibilidade a medicamentos em geral é maior entre as mulheres, na populaçao pediátrica nao existe predileçao ou associaçao ao gênero2.

Atopia, asma e urticária crônica sao descritas como fatores de risco para reaçoes a AINEs em crianças, porém com nível de evidência baixo9. Nao foi objetivo deste estudo avaliar fatores de risco associados à manifestaçao de hipersensibilidade, contudo achamos pertinente ressaltar que 73% das crianças com história "certa ou provável" de hipersensibilidade a AINEs tinha história pessoal de doença atópica.

A maior parte das reaçoes observadas foi diagnosticada como sendo nao seletiva, assim como constatado em estudos similares2,10-12. Embora os mecanismos envolvidos neste tipo de reaçao nao estejam totalmente determinados, a inibiçao da COX e consequente desvio para a via do metabolismo dos leucotrienos parece desempenhar papel fundamental13. Assim, AINEs inibidores fracos, preferenciais ou seletivos da COX imporiam menor risco de desencadeamento de reaçoes, inclusive nesses pacientes com história de hipersensibilidade nao seletiva a outros AINEs. O TPO ainda é considerado o padrao-ouro para o diagnóstico das reaçoes de hipersensibilidade aos medicamentos. Entre suas indicaçoes, está a de estabelecer diagnóstico definitivo em pacientes com história sugestiva, mas com testes nao conclusivos ou nao disponíveis.

É interessante observar que, neste estudo, em mais da metade dos casos suspeitos o paracetamol era apontado como uma das medicaçoes implicadas na reaçao, a despeito de se tratar de um inibidor fraco da COX e, como tal, se acompanhar de baixo risco de reaçao - especialmente na dose de 500 mg para os adultos, ou equivalente em crianças. O TPO com o paracetamol foi indicado para todos os pacientes com história sugestiva de reaçao a essa medicaçao. Nesse sentido, verificou-se que 21 dos 22 pacientes provocados toleraram o paracetamol. O único paciente cuja provocaçao resultou positiva tinha, de fato, um quadro em todos os aspectos, bastante incomum: hipersensibilidade seletiva ao paracetamol.

Apesar dessa maior segurança associada ao uso do paracetamol, a experiência demonstra que muitas vezes sao necessárias alternativas terapêuticas que, além de seguras, sejam também mais eficazes no combate à dor e à inflamaçao, tais como o etoricoxibe e o celecoxibe - inibidores seletivos de COX-2. No ambulatório especializado em que teve lugar o estudo, o etoricoxibe é testado, quando necessário, como droga alternativa para o tratamento da dor e da inflamaçao em pacientes acima dos 12 anos. Assim pudemos constatar que o etoricoxibe foi tolerado por todos os 8 pacientes submetidos a TPO, ratificando o conceito de que em crianças maiores de 12 anos, reatoras nao seletivas aos AINEs, o etoricoxibe é uma opçao segura. Cumpre salientar que esse comportamento pode ser diferente em populaçao adulta, na qual até 15% dos pacientes reatores nao seletivos, nao toleram os inibidores seletivos de COX-214,15.

Acreditamos que este estudo tenha corroborado a importância da investigaçao adequada em hipersensibilidade a medicamentos, de tal sorte que pacientes nao sejam aleatoriamente rotulados de "alérgicos a medicamentos" sob risco da limitaçao incorreta e desnecessária de opçoes terapêuticas. No caso específico do paracetamol, como observado por outros11,16, ficou evidente se tratar de opçao segura em pacientes pediátricos com hipersensibilidade nao seletiva aos AINEs, ressaltada a importância, em casos selecionados, de se comprovar essa segurança através do TPO.

 

CONCLUSAO

Apesar da elevada frequência de relato de reaçoes ao paracetamol, a maioria das crianças tolera o composto que é, sem dúvida alguma, alternativa segura frente à hipersensilibidade nao seletiva aos AINEs. O teste de provocaçao oral é mandatório ao diagnóstico correto e para extinçao da "rotulagem" aleatória, imprecisa e quase sempre incorreta de: "alérgico ao paracetamol".

 

REFERENCIAS

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