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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Abril-Junho 2019 - Volume 3  - Número 2


Artigo Original

Segurança da vacina de febre amarela em pacientes comprovadamente alérgicos à proteína do ovo

Safety of yellow fever vaccine in egg allergic patients

Clarissa Morais Busatto Gerhardt; Gislane de Sousa Juliao Feitosa; Bruna Pultrini Aquilante; Mayra de Barros Dorna; Cristiane de Jesus Nunes dos Santos; Antonio Carlos Pastorino; Ana Paula Beltran Moschione Castro


DOI: 10.5935/2318-5015.20190025

Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo, Departamento de Alergia e Imunologia Pediátrica - Sao Paulo, SP, Brasil


Endereço para correspondência:

Clarissa Morais Busatto Gerhardt
E-mail: clarissa_g13@hotmail.com


Submetido em: 18/03/2019
Aceito em: 03/06/2019

Nao foram declarados conflitos de interesse associados à publicaçao deste artigo.

RESUMO

INTRODUÇAO: A vacina de febre amarela, recomendada em áreas endêmicas, é contraindicada em alérgicos à proteína do ovo (APO) por ser cultivada em ovos de galinha embrionados.
OBJETIVO: O objetivo do estudo foi mostrar a segurança da vacina de febre amarela em pacientes comprovadamente APO.
MÉTODO: Foi realizado estudo prospectivo em hospital quaternário, no período de janeiro a outubro de 2018. Foram incluídos pacientes com APO confirmada por teste de provocaçao oral (TPO), reaçao anafilática à proteína do ovo nos últimos 6 meses, ou reaçao de APO nos últimos 2 meses associada à IgE específica positiva. Todos foram submetidos ao teste de puntura com a vacina na apresentaçao pura. Se negativo, realizado teste intradérmico (ID) com a vacina na diluiçao de 1:100. Se ID negativo, vacina aplicada em dose plena. Se teste de puntura ou ID positivo, vacina aplicada fracionada segundo protocolo de dessensibilizaçao.
RESULTADOS: Dos 78 pacientes com história presumida de APO, confirmou-se o diagnóstico em 43 (30M:13F, mediana idade 2,7 a): 30 por TPO, 7 com anafilaxia em menos de 6 meses da vacina, e 6 com reaçao imediata após ingestao do ovo há menos de 2 meses e IgE específica positiva. Durante o TPO, 12 apresentaram anafilaxia, e os demais (18) apresentaram urticária e/ou angioedema ou vômitos. Todos os testes de puntura (43) foram negativos. ID foi negativo em 37 pacientes, que receberam a dose plena da vacina, sem reaçoes. Apenas 6 apresentaram ID positivo e necessitaram dessensibilizaçao para vacina. Metade desses pacientes (3/6) apresentou reaçoes de hipersensibilidade leves e foi tratada com anti-H1 e/ou corticoide oral. O ID positivo foi significativamente relacionado à reaçao à vacina (p = 0,0016).
CONCLUSAO: Concluiuse ser possível vacinar alérgicos a ovo, com um protocolo seguro, mesmo em paciente comprovadamente anafilático. É necessária uma unidade especializada para sua realizaçao, com capacidade de controlar possíveis situaçoes de risco.

Palavras-chave: Vacina contra febre amarela, hipersensibilidade a ovo, anafilaxia, dessensibilizaçao imunológica.




INTRODUÇAO

A febre amarela (FA) é uma doença infecciosa nao contagiosa, causada pelo vírus do gênero Flavivirus, da família Flaviviridae, cujo principal vetor urbano é o Aedes aegypti. O quadro clínico apresenta início súbito e envolve sintomas gerais como febre, calafrios, cefaleia, lombalgia, dores musculares generalizadas, prostraçao, náuseas e vômitos. A forma grave caracteriza-se pela presença de insuficiência hepática e renal, com alta morbimortalidade, evoluindo para óbito em aproximadamente uma semana1.

No ano de 2016, houve um surto de FA no Brasil, com aumento do número de casos entre meados de 2017 e início de 20182. Ainda nao se sabe a real causa do aumento expressivo de casos, mas dados epidemiológicos sugerem que possa ser decorrente do desmatamento de florestas e os macacos hospedeiros deste vírus se aglomeraram em espaços menores, intensificando a epizootia e atingindo áreas urbanas1,2. Outra justificativa pode estar relacionada a uma mutaçao genética do vírus, aumentando a susceptibilidade à doença1. Entre julho/2017 a junho/2018 foram notificados 7.518 casos suspeitos, sendo que 5.364 foram descartados e 778 continuavam em investigaçao, sendo confirmados 1.376 casos de FA, com 483 óbitos2.

A vacina contra febre amarela (VFA) é a maneira mais eficaz de prevençao, com impacto muito positivo no controle de surtos desde sua introduçao, em 19472. A imunogenicidade da VFA é alta, com taxas de soroconversao ao redor de 97,5%3. No Brasil há dois tipos de vacinas disponíveis (Biomanguinhos-Fiocruz, utilizada pela rede pública, e Sanofi Pasteur, utilizada na rede privada), ambas compostas de vírus vivo atenuado (cepa 17D-204) e contendo excipientes capazes de desencadear reaçoes de hipersensibilidade, entre outras reaçoes adversas3. No processo de fabricaçao da VFA o vírus vivo atenuado é inoculado em ovos de galinha, que se multiplicam e sao fecundados sem germes. O cultivo em ovos embrionados permite a detecçao de níveis de ovoalbumina entre 0,067 µg/0,5 mL e 2,21 µg/0,5 mL3. Embora a alergenicidade da ovoalbumina possa ser reduzida com o aumento de temperatura, esta é uma etapa nao contemplada no processo de fabricaçao da vacina, o que faz com que as recomendaçoes presentes em bula contraindiquem a aplicaçao da VFA em pacientes com alergia à proteína do ovo (APO)3.

A APO atinge cerca de 2% da populaçao pediátrica e, quando mediada por IgE, pode levar a reaçoes imediatas capazes de evoluir para anafilaxia4,5. O diagnóstico de APO requer uma anamnese detalhada e complementada com exames, como o teste de puntura de leitura imediata ou dosagem sérica de IgE específica. Entretanto, vale ressaltar que em casos duvidosos será fundamental a realizaçao do teste de provocaçao oral (TPO) para confirmaçao diagnóstica. Também devemos lembrar que boa parte dos alérgicos pode tolerar o ovo ao redor de 6 anos de idade6.

Faltam estudos publicados que comprovem a segurança da aplicaçao da VFA em pacientes com APO, especialmente com manifestaçoes graves. Foram propostos protocolos onde se realizam testes cutâneos com a vacina e conforme resultado, um esquema de dessensibilizaçao para sua aplicaçao7,8, mas ainda existem lacunas em relaçao a melhor conduta em pacientes com antecedente de anafilaxia7,8.

A Associaçao Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI), diante do surto de FA em 2017, publicou uma recomendaçao em que pessoas com história de reaçoes alérgicas leves a moderadas à proteína do ovo, poderiam receber a vacina sob supervisao médica com observaçao por 30 minutos após a vacinaçao. Pessoas com história de reaçoes alérgicas graves, como anafilaxia, teriam contraindicaçao para receber a vacina, mas diante do risco de exposiçao à FA, o paciente deveria ser encaminhado ao especialista para realizaçao de testes cutâneos com a VFA e se os testes fossem negativos, poderiam receber a vacina sob supervisao médica e com período de observaçao de 30 minutos; se positivos, o alergista poderia fracionar as doses ou promover a dessensibilizaçao em ambiente seguro9. No mesmo período, o Ministério da Saúde e a Sociedade Brasileira de Imunizaçoes (SBIM) publicaram que a VFA estaria contraindicada para pessoas com história de anafilaxia comprovada em doses anteriores ou relacionada a substâncias presentes na vacina (ovo de galinha e seus derivados, gelatina bovina ou a outras substâncias)10,11.

Diante do crescente número de casos de FA e sua alta mortalidade, a grande eficácia da proteçao vacinal, somados à falta de publicaçoes referentes a pacientes comprovadamente alérgicos à proteína do ovo que poderiam receber a VFA, a Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criança se motivou a iniciar a vacinaçao supervisionada de pacientes com APO e susceptíveis à doença, com o objetivo de provar a segurança da vacina em pacientes com APO confirmada.

 

METODOLOGIA

Trata-se de um estudo prospectivo em que foram incluídos todos os pacientes provenientes do ambulatório de Alergia e Imunologia do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas de Sao Paulo no período de janeiro a outubro de 2018. Foram considerados elegíveis para esta avaliaçao pacientes que possuíam história pregressa de APO e que apresentavam indicaçao para VFA.

Foram considerados critérios de inclusao:

História de APO confirmada através de:

- TPO positivo realizado em até 6 meses da data de vacinaçao; ou

- pacientes com reaçao anafilática à proteína do ovo até 6 meses antes da data de vacinaçao; ou

- pacientes com história sugestiva de reaçao alérgica ao ovo até 2 meses antes da data de vacinaçao e com pesquisa positiva para IgE específica às proteínas do ovo (IgE sérica específica e/ou teste de puntura).

Os critérios de exclusao foram definidos por:

- tolerância à proteína do ovo comprovada após o TPO;

- outras contraindicaçoes à administraçao da VFA;

- história de APO mediada por outro mecanismo imunológico;

- recusa em realizar TPO quando indicado pelo protocolo.

Todos os TPO (abertos) para confirmaçao de APO foram realizados no Instituto da Criança, em ambiente apropriado, segundo o protocolo em que o paciente recebeu 10% de um ovo cozido e aguardou 15 minutos. Posteriormente ingeriu o restante do ovo (90%) e foi mantido em observaçao clínica por 2 horas. Na ausência de reaçao objetiva de hipersensibilidade, recebeu uma porçao de 0,5 gramas de albumina liofilizada em pó (10% de 1 ovo cru) após 15 minutos e, na ausência de reaçoes, recebeu as demais 4,5 gramas da porçao de albumina (total correspondente a 1 ovo) com período de observaçao de 2 horas. Nos pacientes que apresentaram manifestaçao clínica imediata e objetiva de APO, em qualquer etapa do teste, o procedimento foi imediatamente interrompido, considerado positivo e o paciente medicado conforme o quadro clínico12. Foram considerados resultados positivos os pacientes que apresentaram qualquer das seguintes manifestaçoes clínicas, até duas horas da ingestao do alimento:

- envolvimento da pele, tecido mucoso ou ambos (urticária, prurido ou rubor facial, edema de lábios, língua e úvula);

- envolvimento respiratório (dispneia, sibilância, broncoespasmo, estridor, reduçao do pico de fluxo expiratório, hipoxemia);

- envolvimento gastrointestinal com sintomas persistentes (cólicas abdominais, vômitos, diarreia);

- envolvimento cardiovascular, com reduçao da pressao arterial ou sintomas associados de disfunçao de órgao (hipotonia, colapso, síncope, incontinência).

A definiçao de anafilaxia respeitou os critérios propostos por Sampson et al. 13.

Pacientes com APO confirmada a ovo foram submetidos a um protocolo de vacinaçao que incluiu:

- teste de puntura para a VFA, de forma pura e para as proteínas do ovo (clara, ovoalbumina e ovomucoide) de acordo com técnica de Pepys14. A leitura foi realizada após 15 minutos e foram considerados positivos os testes cujas pápulas apresentaram diâmetro médio igual ou superior a 3 mm, após desconto do diâmetro do controle negativo e presença de controle positivo superior a 3 mm15.

- teste intradérmico (ID) com a VFA, na diluiçao de 1:100, foi realizado em pacientes cujo teste de puntura resultou em negativo. Injetou-se 0,05 mL da vacina diluída com cloreto de sódio 0,9%, via intradérmica, com seringa de 1 mL e agulha 10 x 4,5 mm ou 10 x 5 mm. Para validaçao do teste, foi obrigatória a formaçao de uma pápula deixando a pele com aspecto de "casca de laranja". A leitura foi realizada após 15 a 30 minutos e considerada positiva se o paciente apresentasse pápula maior que 3 mm de diâmetro da pápula inicial16.

Pacientes com ID negativo receberam a VFA de forma habitual, na dose total de 0,5 mL, por via subcutânea. Se ID positivo, administrou-se a VFA fracionada seguindo protocolo americano de dessensibilizaçao a vacinas17. A dessensibilizaçao consistiu na aplicaçao subcutânea das seguintes doses da vacina, com intervalo de 15 minutos: 0,05 mL na diluiçao 1:10 da vacina; 0,05 mL na apresentaçao pura da vacina; 0,1 mL na apresentaçao pura da vacina; 0,15 mL na apresentaçao pura da vacina e 0,2 mL na apresentaçao pura da vacina. O tempo de observaçao após o término da aplicaçao da vacina foi de 1 hora, com registros sucessivos da avaliaçao clínica e descriçao das reaçoes de hipersensibilidade apresentadas (Figura 1).

Os resultados obtidos foram apresentados de maneira descritiva com medianas (mínimo e máximo), e realizado teste de Fisher para comparaçao entre pacientes com reaçao positiva no teste intradérmico ou presença de anafilaxia e as possíveis reaçoes vacinais.

 


Figura 1 Protocolo de aplicaçao da vacina de febre amarela

 

RESULTADOS

Dos 78 pacientes com história presumida de alergia a ovo, o diagnóstico foi confirmado em 43 (30M:13F), com mediana de idade ao diagnóstico de 2,7 anos (0,7 a 10,0 anos). Dos 43 pacientes, 21 referiam história pregressa de anafilaxia, 18 de outras manifestaçoes alérgicas IgE mediadas, e 4 apenas de sensibilizaçao. Foram confirmados 30 pacientes através do TPO (14 reagiram ao ovo cozido e 16 reagiram ao ovo cru). História de anafilaxia recente, há menos de 6 meses, foi o critério de inclusao de 7 pacientes, e 6 pacientes preencheram o critério de reaçao ao ovo há menos de 2 meses associado à IgE específica positiva (Tabela 1).

 

 

A Tabela 2 apresenta os critérios de inclusao e as reaçoes apresentadas ao TPO (n = 30), sendo mais frequentes as manifestaçoes cutâneas (13 urticárias e 3 urticárias com angioedema), seguidas pela anafilaxia (12), e 2 pacientes apresentaram apenas vômitos.

 

 

Todos os pacientes incluídos na pesquisa apresentaram o teste de puntura negativo (n = 43) e realizaram o teste ID. Apenas 6 apresentaram ID positivo, com 50% desses apresentando reaçoes vacinais de hipersensibilidade (p = 0,0016, teste de Fisher) (Tabela 3).

 

 

Foram realizadas seis dessensibilizaçoes com a VFA: três pacientes nao apresentaram reaçoes de hipersensibilidade, um apresentou reaçao local de urtica nos locais de aplicaçao e foi medicado com anti-H1 de 2ª geraçao oral, e dois apresentaram urticária com sintomas subjetivos (um apresentou náusea e dor abdominal leve, e outro apresentou prurido nasal e ocular), sendo medicados com anti-H1 de 2ª geraçao, prednisolona e sintomáticos, com melhora clínica. Os demais pacientes que apresentaram ID negativo (n = 37) receberam a VFA na dose total em uma única aplicaçao, sem reaçoes (Figura 2).

 


Figura 2 Desfecho dos testes cutâneos e dessensibilizaçao à vacina da febre amarela

 

Dezessete de 19 pacientes anafiláticos à proteína do ovo receberam a vacina sem reaçoes de hipersensibilidade. Apenas dois apresentaram reaçoes leves (urticária com sintomas subjetivos), que puderam ser contornadas em ambiente hospitalar, nao sendo significante a história ou presença de anafilaxia para o desfecho de reaçoes à vacina (p = 0,57) (Tabela 4).

 

 

DISCUSSAO

Nos últimos anos a Regiao Sudeste vivenciou uma epidemia de FA e, neste cenário, a vacinaçao se torna a grande estratégia de controle. Entretanto, pacientes com história referida de APO muitas vezes sao impedidos de receber a vacina pelo risco de reaçoes adversas. Torna-se importante demonstrar o real status de APO no momento da imunizaçao contra febre amarela para mensurar os possíveis riscos, sendo esta a principal motivaçao deste trabalho. A grande contribuiçao deste estudo foi aplicar, em pacientes comprovadamente alérgicos à proteína do ovo, inclusive anafiláticos, o protocolo de vacinaçao preconizado e demonstrar seu nível de segurança.

Reaçoes alérgicas vacinais nao sao eventos frequentes, em especial se considerarmos as reaçoes graves. Estimativas, incluindo reaçoes de hipersensibilidade imediata, variam de 1 em 50.000 a 1 em 1.000.000 doses18. A anafilaxia, a mais preocupante delas, pode ocorrer em aproximadamente 1:100.000 a 1:1.000.000 doses para as vacinas mais comumente administradas19. Tais reaçoes podem ser causadas por hipersensibilidade a antígenos vacinais, meios de cultura, estabilizantes, conservantes ou outros excipientes20. Dada a crescente prevalência de doenças alérgicas em todo o mundo21, em especial a alergia alimentar6, nao é surpreendente que haja preocupaçoes crescentes sobre os componentes de cada vacina e possíveis reaçoes. A presença de quantidades facilmente mensuráveis de proteína do ovo na VFA pode ser uma causa de nao vacinaçao em pacientes com alergia a este alimento ou mesmo naqueles em que há uma suspeita nao confirmada.

Reaçoes anafiláticas já foram relatadas após aplicaçao da VFA21, mas os trabalhos nao mencionam a concomitância da APO no momento da vacinaçao. História referida de alergia pode nao ser suficiente, pois a APO apresenta caráter transitório, gravidade variável e manifestaçoes clínicas que se alternam conforme o tipo de preparaçao ofertada, se ovo cru ou cozido, se por via oral, parenteral ou até pelo contato. Incluir neste estudo pacientes sabidamente alérgicos a ovo no momento da vacinaçao foi um de seus pontos fortes, especialmente quando a maior parte dos pacientes teve sua história de APO confirmada através de TPO, um teste sabidamente reconhecido como padrao-ouro para diagnóstico de alergia alimentar. A realizaçao do TPO em duas etapas, com ofertas distintas da proteína do ovo foi útil para mostrar a diferença nos perfis dos pacientes, pois praticamente metade destes tolerou ovo cozido e reagiu a ovo cru, a forma presente na vacina. Os pacientes que nao realizaram TPO apresentaram, em sua maioria, anafilaxia em tempo inferior a seis meses, outra forte evidência da presença de alergia.

A avaliaçao da gravidade da APO e, principalmente, a revisao deste diagnóstico, deve anteceder a contraindicaçao da VFA. Essa investigaçao deve ser individualizada e cuidadosa, visto que uma parcela considerável de pacientes pode experimentar reaçoes potencialmente fatais após contato com mínimas quantidades de proteína. Por outro lado, muitos pacientes com diagnóstico prévio de APO já adquiriram tolerância ao alimento e, ainda assim, mantêm o estigma de alérgico, contraindicando de maneira inadequada a aplicaçao da vacina.

Há poucos protocolos para vacinaçao de pacientes alérgicos a algum componente vacinal, sendo mais clássico o proposto por Pickering LK et al. As recomendaçoes incluem testes de puntura com a vacina que pode ou nao ser diluída, de acordo com a história pregressa referida. Na sequência, recomenda-se a realizaçao de testes intradérmicos de acordo com resultado do teste de puntura e, finalmente, a vacina pode ser aplicada em cinco etapas progressivas até completar a dose total. Variaçoes deste protocolo sao descritas em algumas publicaçoes22-23. No presente estudo, o teste de puntura nao foi capaz de discriminar qualquer desfecho vacinal, uma vez que foi negativo em todos os pacientes. Este teste nao foi representativo e tampouco útil para a triagem, podendo ser preterido em estudos posteriores.

A realizaçao do teste ID contribuiu para predizer maior risco de reaçao vacinal. Somente pacientes que apresentaram ID positivo apresentaram reaçoes vacinais. Ainda que o número de pacientes seja reduzido, é animador pensar que ele possa ser um exame de triagem adequado para pacientes com história recente de APO que demandem realizar VFA. Outro ponto de destaque foi a ausência de reaçoes adversas na realizaçao do teste, o que pode tornar este teste factível em centros de imunizaçoes, possibilitando ser um divisor entre a aplicaçao da vacina em dose única ou fracionada, sempre garantindo segurança ao paciente. Trata-se de um aspecto deste estudo que deve ser melhor aprofundado. Sao necessários maiores estudos para se determinar seu grau de sensibilidade e de especificidade.

A anafilaxia à proteína do ovo sempre foi considerada um fator de risco à reaçao vacinal e em alguns cenários uma contraindicaçao. A ASBAI recomenda que pacientes com história pregressa de anafilaxia devam ser encaminhados a centros de referência para melhor avaliaçao. O presente estudo descreve a ausência de reaçoes vacinais graves em pacientes com anafilaxia confirmada, o que pode contribuir ainda mais para o aumento do perfil de segurança na vacinaçao destes pacientes, sempre considerando vaciná-los em ambiente preparado a atender reaçoes adversas.

História pregressa de APO nao deve ser uma premissa para nao vacinar pacientes com febre amarela. As discrepâncias entre história referida e história confirmada, a possibilidade de vacinar pacientes anafiláticos, ainda que em um protocolo de dessensibilizaçao e a possibilidade de utilizar o teste intradérmico para a vacina como um auxiliar na tomada de decisao, sao fatores que fortalecem a indicaçao desta vacina contra esta grave doença.

 

CONCLUSAO

Foi possível vacinar alérgicos à proteína do ovo, com um protocolo seguro mesmo em pacientes comprovadamente anafiláticos. No entanto, é necessária a presença de profissional treinado para realizaçao de testes cutâneos e dessensibilizaçao, em ambiente capaz de atender e tratar possíveis reaçoes adversas graves.

 

AGRADECIMENTOS

Agradecemos à toda equipe de Alergia e Imunologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, fundamental para a realizaçao desse trabalho, e ao CRIE da Faculdade de Medicina da USP, pelo apoio.

 

REFERENCIAS

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* Estudo agraciado com o Prêmio Ernesto Mendes, como melhor trabalho apresentado no XLV Congresso Brasileiro de Alergia e Imunologia, realizado de 20 a 23 de outubro de 2018, em Recife, PE

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