INTRODUÇÃO

Desde o século XIX, sabe-se que o sistema imunológico tem a capacidade de reconhecer e erradicar células cancerígenas. Umas das primeiras observações feitas desta ação do sistema imunológico foi a observação de regressão de alguns tipos de sarcomas em pacientes que desenvolveram infecção cutânea com Streptococcus pyogenes¹, desenvolvendo uma resposta imunológica contra este tipo de câncer. Isto levou ao uso de cepas de S. pyogenes e Serratia marscecens, mortas por calor (Toxina de Coley), no tratamento e regressão de alguns tipos de sarcomas².

Estas observações levaram ao desenvolvimento do conceito de imunovigilância, onde células T apresentam a capacidade de reconhecer proteínas cancerígenas, quando ligadas ao complexo de histocompatibilidade principal (MHC) em células apresentadoras de antígenos (APC). Logo, o sistema imunológico é capaz de controlar a imunogenicidade e a carga tumoral¹. Este sistema de controle imunológico apresenta três fases:

- fase de eliminação: onde o sistema imunológico destrói as células cancerígenas, antes de qualquer apresentação clínica;

- fase de equilíbrio: a células que escaparam da fase de eliminação permanecem de forma controlada no organismo, através de ação do sistema imunológico. Por exemplo: estado livre de doença, apesar de micrometástases;

- fase de escape: o crescimento descontrolado do câncer através de escape do sistema imunológico, se dá devido a alguns destes fatores: resistência à citotoxicidade, perda da expressão dos antígenos do MHC, defeitos na apresentação de antígenos, perda de genes cruciais à resposta imunológica (genes relacionados ao interferon g, recrutamento de células imunorreguladoras³.

 

ATIVAÇÃO DO SISTEMA IMUNOLÓGICO

Para que ocorra a ativação dos linfócitos T, são necessárias complexas interações entre diversos receptores e seus ligantes. A primeira ligação necessária é entre o receptor do linfócito T (TCR) e o antígeno apresentado em uma molécula de MHC na célula apresentadora de antígenos (APC). Porém, esta única ligação é incapaz de ativar o sistema imunológico, sendo necessário um segundo sinal. Este sinal ocorre através da conexão da molécula de CD28 no linfócito, com o CD80/CD86 que é o seu ligante na APC. Logo, percebe-se que células tumorais não são capazes por si só de desencadear resposta imunológica, sendo necessária ação das APCs¹.

Com o desenvolvimento tecnológico e maior conhecimento do sistema imunológico, chegamos ao reconhecimento de trajetos inibitórios, que atenuam esta resposta imunológica. A molécula de CTLA-4, expressa nos linfócitos T depois de ativados, possui grande homologia com a molécula CD28. Ela também apresenta maior afinidade ao CD80/CD86 que a molécula de CD28, ativando uma resposta imunorreguladora que inativa a resposta de linfócitos T⁴.

Os medicamentos com ação nesta interface do sistema imunológico são denominados inibidores de checkpoint imunológico.

INIBIDORES DE CHECKPOINT IMUNOLÓGICO

Terapia anti-CTLA-4

Como a ação da molécula CTLA-4 necessita da ligação com o mesmo receptor da molécula CD28, ela apresenta mecanismo imunorregulador inibitório de resposta inflamatória contra o câncer, evitando dano tecidual exagerado. Porém, este mecanismo acaba protegendo células do câncer, e ao bloquear sua ação, melhora-se a resposta antitumor.

O Ipilimumabe foi o primeiro anticorpo monoclonal contra CTLA-4. Seu uso se mostrou eficaz na regressão do melanoma, carcinoma renal, câncer de próstata, carcinoma urotelial e câncer do ovário⁵. O sucesso no seu uso levou à investigação e reconhecimento de outros mecanismos de regulação imunológica⁶.

Anti-PD1/PD1L

A PD1 (programmed death) pertence à família do CD28/CTLA-4. É expressa na superfície de linfócitos T ativados, células dendríticas e células NK. A PD1 exerce sua função imunorreguladora diretamente no TCR, diferente do CTLA-4 que age na interface CD28/CD80, fornecendo um sinal imunorregulador adicional. Anticorpos agindo na interação PD1/PD1L mostraram resposta clínica positiva em diversos tipos de tumores.

O Nivolumabe, foi a primeira droga anti-PD1 lançada, usada no tratamento de melanoma metastático. Pembrolizumabe é outra medicação anti-PD1 atualmente utilizada como terapia de checkpoint imunológico em câncer. Há também o Atezolizumabe, um anti-PD1L, aprovado no tratamento de câncer de bexiga⁷. A Tabela 1 enumera os principais inibidores de checkpoint imunológico aprovados para uso clínico.

O uso destes medicamentos tem sido extensamente avaliado clinicamente, porém alguns pacientes podem apresentar danos teciduais inflamatórios, denominados efeitos adversos imunorrelacionados. Os mais comuns são: diarreia, colite, rash cutâneo, dermatite, elevação de transaminases, hipofisite e tireoidite⁸. A combinação de anti CTLA-4 e Anti-PD1, apresenta maior incidência destes efeitos adversos, porém a maior parte deles é transitória e responsiva a corticoides. Em algumas ocasiões o tratamento com drogas imunomoduladoras, como a azatioprina ou micofenolato mofetil, pode ser necessário⁹.

Além dos efeitos adversos, outros fatores que limitam a eficácia clínica do uso dos inibidores de checkpoint imunológico são os mecanismos de resistência à terapia, que podem ocorrer da seguinte maneira:

- Ativação de vias oncogênicas que levam à inibição de células T no ambiente tumoral, como ativação de vias das cateninas e perda da expressão de PTEN (regulador negativo da via P13K-AKT).

- Perda da sinalização de interferon g, através da perda de função de genes envolvidos na sinalização de sua via de ativação.

- Maior recrutamento de linfócitos reguladores (TRegs).

- Microbioma: a composição do microbioma pode contribuir em diferentes respostas à imunoterapia. Estudos em ratos mostraram que floras intestinais ricas em espécies de Bifidobacterium apresentaram maior resposta imunológica contra os tumores. A administração destas bactérias em ratos com melanoma melhorou a resposta imunológica e eficácia com anti-PD1¹⁰. Em outro estudo, mostrou-se que microbiota rica em Bacterioides fragilis apresentou melhor resposta ao tratamento com CTLA-4¹¹.

TRANSFERÊNCIA DE CÉLULAS ADOTIVAS

Esta é uma modalidade de tratamento na qual há a reinfusão de linfócitos isolados do tumor ou do sangue periférico do próprio paciente, que sofrem expansão clonal ex-vivo. Linfócitos presentes em tumores transplantáveis são capazes de reconhecer células tumorais in vitro, onde são clonalmente expandidos e reinfundidos para o tratamento, porém a técnica de isolar e expandir clonalmente estes linfócitos é muito cara e trabalhosa, o que limita seu uso¹². Além de sua alta complexidade e custo, a realização desta modalidade de tratamento exige imunossupressão do paciente antes de sua aplicação, com o objetivo de melhorar sua eficácia. Uma alternativa de fonte de linfócitos é o sangue periférico, estratégias para isolar e expandir estas raras células T específicas estão sendo desenvolvidas para estudos clínicos em populações maiores.

No início dos anos 2000 foram introduzidos linfócitos modificados geneticamente. Para aumentar sua especificidade, foram desenvolvidos linfócitos T com receptores antigênicos quiméricos (CAR T cells), que reconhecem antígenos tumorais sem a necessidade de apresentação pelas APCs. Após o sucesso inicial, foram desenvolvidos receptores antigênicos quiméricos (segunda geração), onde foram incorporados a eles moléculas coestimuladoras como CD28, 4-1BB ou OX40 (moléculas da família do receptor de fator de necrose tumoral), ICOS (coestimulador de células T induzíveis)¹³. Receptores antigênicos quiméricos de terceira geração são incorporados a dois fatores coestimuladores. E mais recentemente surgiram os receptores antigênicos quiméricos blindados, onde além de duas moléculas coestimuladoras, estão associados transgenes para citocinas (IL-2) ou ligantes (CD40L ou 4-1BBL).

CTL019, uma CAR T cell de segunda geração foi o primeiro desta classe a receber aprovação pela FDA para o tratamento de leucemia linfoblástica adulta refratária ou recidivante (NCT02228096; ClinicalTrials.gov).

Transferência de células adotivas isoladas e modificadas para terem reatividade contra DNA viral podem tratar de maneira eficiente doenças linfoproliferativas pós-transplantes associadas ao vírus Epstein-Barr¹⁴.

Os efeitos colaterais são geralmente toleráveis, porém reações graves são relatadas. Efeitos adversos podem ocorrer quando linfócitos T transferidos além de reconhecer antígenos tumorais, passam a reconhecer estes antígenos em células saudáveis. Foram descritos vitiligo e uveíte em pacientes com melanoma que receberam esta modalidade de tratamento. Hepatotoxicidade foi relatada em pacientes com carcinoma renal, submetidos a transferência de células adotivas. O tratamento destas reações se baseia no uso tópico ou sistêmico de corticoides¹⁵. Uma das maiores preocupações em pacientes submetidos a tratamento com células T com receptores antigênicos quiméricos é a síndrome de liberação de citocinas (tempestade citocínica), caracterizada pelos altos níveis de citocinas (IL6, TNFa, Interferon g), levando a febre, tremores, hipotensão e hipóxia. Seu tratamento é feito com altas doses de corticoides ou uso de Tocilizumabe (anti-IL6R).

ANTICORPOS MONOCLONAIS

São anticorpos provenientes de um único clone de linfócitos B que se ligam a um específico epítopo antigênico. São compostos por uma porção FC que mediará a reação de citotoxicidade celular mediada por anticorpo (ADCC) e a citotoxicidade mediada por complemento; e uma porção FAB com alta afinidade para antígenos específicos¹⁶. No tratamento do câncer existem os anticorpos monoclonais isolados (naked mAbs), onde a ADCC é a principal mecanismo de atividade contra as células cancerígenas. Exemplos mais comuns dos naked mAbs são relacionados a seguir.

- Rituximabe, que possui especificidade contra moléculas CD20 da superfície de células B. É aprovado para o uso em linfoma de células B não Hodgkin CD20 positivo e leucemia linfocítica crônica.

- Transtuzumabe, específico contra EGFR-2 (receptor de tirosina quinase), que é expresso em exagero em pacientes com câncer de mama.

- Bevacizumabe, específico contra fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), usado como tratamento de primeira e segunda linha contra câncer de colo metastático, associado a quimioterapia. Também usado em câncer de pulmão não pequenas células, como primeira linha de tratamento. Tem aplicação no glioblastoma em pacientes cujo tumor apresentou progressão após tratamento inicial¹.

- Cetuximabe, específico contra EGFR, utilizado no tratamento no câncer colorretal metastático e no câncer de cabeça e pescoço recorrente, tanto como primeira linha (associado a derivados da platina), quanto como segunda linha nos casos de falência do tratamento inicial¹⁷.

Anticorpos monoclonais conjugados

Os mAbs são associados a agentes citotóxicos ou radioterápicos (radioimunoterapia), se encarregando de entregar estes agentes diretamente nas células tumorais alvo. As substâncias relacionadas abaixo são exemplos de uso clínico de anticorpos monoclonais conjugados.

- Ibritumomabe Tiuxetan (antiCD20) é um exemplo de radioimunoterapia, aprovado para o tratamento de diferentes tipos de linfomas.

- Brentuximabe Vedotina é um mAb específico contra CD30 conjugado a uma droga (monometil auristatina E). Estudos clínicos em Fase II mostraram remissão completa em 34% de pacientes com linfoma de Hodgkin refratário.

Há também os MAbs biespecíficos, neste caso são conjugados dois mAbs com especificidade contra dois antígenos. Blinatomumabe apresenta especificidade contra CD19 e CD3. Aprovado para uso em leucemia linfoblástica refratária aguda, onde 40% dos pacientes atingiram remissão ou resposta completa com recuperação hematológica parcial¹⁸.

VACINAS CONTRA CÂNCER

Existem as vacinas preventivas, que visam evitar infecções de determinados agentes que podem levar ao surgimento do câncer, como as vacinas contra o HPV, vírus associado ao surgimento de câncer em cabeça e pescoço, região anal e cérvix uterino.

Para pacientes com câncer de próstata, o Sipuleucel-T foi a primeira vacina aprovada para uso. Consiste no uso de células mononucleares autólogas ativadas ex-vivo com a proteína PA2024 (um antígeno prostático). O tratamento se mostrou eficaz em pacientes com tumores resistentes ao tratamento convencional. Seu exato mecanismo de ação não é conhecido¹⁹.

A imunoterapia com vírus oncolíticos é uma modadlidade de tratamento, ainda em estudos, onde vírus modificados são utilizados para combater determinados tipos de câncer. IMLYGIC é um herpes vírus modificado, preparado para se replicar dentro de células tumorais e provocar sua lise. Estudos mostram sua eficácia no tratamento de pacientes com melanoma avançado.

CONCLUSÃO

Imunoterapia para o câncer já é uma modalidade de tratamento bem estabelecida. Mostrou resposta satisfatória em diversos tipos de tumores malignos, inclusive em tipos refratários ao tratamento convencional.

Novas pesquisas seguem em andamento, com o objetivo de otimizar e criar novas estratégias de tratamento, assim como a identificação de biomarcadores. Com o avanço destes estudos, há esperança de que a imunoterapia contra o câncer possa se massificar, beneficiando cada vez mais pacientes.

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