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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Abril-Junho 2019 - Volume 3  - Número 2


Artigo de Revisao

Imunoterapia no tratamento do câncer

Immunotherapy in cancer treatment

Juliano José Jorge


DOI: 10.5935/2318-5015.20190023

Clínica Dr. Juliano Jorge, Departamento de Alergia e Imunologia Clínica - Maringá, PR, Brasil


Endereço para correspondência:

Juliano José Jorge
E-mail: julianojjorge@gmail.com


Submetido em: 14/03/2019
Aceito em: 20/06/2019

Nao foram declarados conflitos de interesse associados à publicaçao deste artigo.

RESUMO

O avanço no conhecimento do funcionamento do sistema imunológico e de seu comportamento frente às neoplasias nos tem levado a novas modalidades de tratamento do câncer. Terapias como inibidores de checkpoint imunológico, transferência de células adotivas, anticorpos monoclonais e vacinas preventivas têm revolucionado o enfoque terapêutico para diversos tipos de neoplasias. Este documento traz uma breve descriçao dos mecanismos de açao destas novas classes terapêuticas, com o objetivo de fornecer aos médicos alergistas e imunologistas noçoes de sua aplicaçao, ajudando-os e estimulando-os a aprofundar o conhecimento nas várias frentes de atuaçao no tratamento do câncer.

Palavras-chave: Imunoterapia, vacinas anticâncer, imunoterapia adotiva.




INTRODUÇAO

Desde o século XIX, sabe-se que o sistema imunológico tem a capacidade de reconhecer e erradicar células cancerígenas. Umas das primeiras observaçoes feitas desta açao do sistema imunológico foi a observaçao de regressao de alguns tipos de sarcomas em pacientes que desenvolveram infecçao cutânea com Streptococcus pyogenes1, desenvolvendo uma resposta imunológica contra este tipo de câncer. Isto levou ao uso de cepas de S. pyogenes e Serratia marscecens, mortas por calor (Toxina de Coley), no tratamento e regressao de alguns tipos de sarcomas2.

Estas observaçoes levaram ao desenvolvimento do conceito de imunovigilância, onde células T apresentam a capacidade de reconhecer proteínas cancerígenas, quando ligadas ao complexo de histocompatibilidade principal (MHC) em células apresentadoras de antígenos (APC). Logo, o sistema imunológico é capaz de controlar a imunogenicidade e a carga tumoral1. Este sistema de controle imunológico apresenta três fases:

- fase de eliminaçao: onde o sistema imunológico destrói as células cancerígenas, antes de qualquer apresentaçao clínica;

- fase de equilíbrio: a células que escaparam da fase de eliminaçao permanecem de forma controlada no organismo, através de açao do sistema imunológico. Por exemplo: estado livre de doença, apesar de micrometástases;

- fase de escape: o crescimento descontrolado do câncer através de escape do sistema imunológico, se dá devido a alguns destes fatores: resistência à citotoxicidade, perda da expressao dos antígenos do MHC, defeitos na apresentaçao de antígenos, perda de genes cruciais à resposta imunológica (genes relacionados ao interferon g, recrutamento de células imunorreguladoras3.

 

ATIVAÇAO DO SISTEMA IMUNOLOGICO

Para que ocorra a ativaçao dos linfócitos T, sao necessárias complexas interaçoes entre diversos receptores e seus ligantes. A primeira ligaçao necessária é entre o receptor do linfócito T (TCR) e o antígeno apresentado em uma molécula de MHC na célula apresentadora de antígenos (APC). Porém, esta única ligaçao é incapaz de ativar o sistema imunológico, sendo necessário um segundo sinal. Este sinal ocorre através da conexao da molécula de CD28 no linfócito, com o CD80/CD86 que é o seu ligante na APC. Logo, percebe-se que células tumorais nao sao capazes por si só de desencadear resposta imunológica, sendo necessária açao das APCs1.

Com o desenvolvimento tecnológico e maior conhecimento do sistema imunológico, chegamos ao reconhecimento de trajetos inibitórios, que atenuam esta resposta imunológica. A molécula de CTLA-4, expressa nos linfócitos T depois de ativados, possui grande homologia com a molécula CD28. Ela também apresenta maior afinidade ao CD80/CD86 que a molécula de CD28, ativando uma resposta imunorreguladora que inativa a resposta de linfócitos T4.

Os medicamentos com açao nesta interface do sistema imunológico sao denominados inibidores de checkpoint imunológico.

 

INIBIDORES DE CHECKPOINT IMUNOLOGICO

Terapia anti-CTLA-4

Como a açao da molécula CTLA-4 necessita da ligaçao com o mesmo receptor da molécula CD28, ela apresenta mecanismo imunorregulador inibitório de resposta inflamatória contra o câncer, evitando dano tecidual exagerado. Porém, este mecanismo acaba protegendo células do câncer, e ao bloquear sua açao, melhora-se a resposta antitumor.

O Ipilimumabe foi o primeiro anticorpo monoclonal contra CTLA-4. Seu uso se mostrou eficaz na regressao do melanoma, carcinoma renal, câncer de próstata, carcinoma urotelial e câncer do ovário5. O sucesso no seu uso levou à investigaçao e reconhecimento de outros mecanismos de regulaçao imunológica6.

Anti-PD1/PD1L

A PD1 (programmed death) pertence à família do CD28/CTLA-4. É expressa na superfície de linfócitos T ativados, células dendríticas e células NK. A PD1 exerce sua funçao imunorreguladora diretamente no TCR, diferente do CTLA-4 que age na interface CD28/CD80, fornecendo um sinal imunorregulador adicional. Anticorpos agindo na interaçao PD1/PD1L mostraram resposta clínica positiva em diversos tipos de tumores.

O Nivolumabe, foi a primeira droga anti-PD1 lançada, usada no tratamento de melanoma metastático. Pembrolizumabe é outra medicaçao anti-PD1 atualmente utilizada como terapia de checkpoint imunológico em câncer. Há também o Atezolizumabe, um anti-PD1L, aprovado no tratamento de câncer de bexiga7. A Tabela 1 enumera os principais inibidores de checkpoint imunológico aprovados para uso clínico.

 

 

O uso destes medicamentos tem sido extensamente avaliado clinicamente, porém alguns pacientes podem apresentar danos teciduais inflamatórios, denominados efeitos adversos imunorrelacionados. Os mais comuns sao: diarreia, colite, rash cutâneo, dermatite, elevaçao de transaminases, hipofisite e tireoidite8. A combinaçao de anti CTLA-4 e Anti-PD1, apresenta maior incidência destes efeitos adversos, porém a maior parte deles é transitória e responsiva a corticoides. Em algumas ocasioes o tratamento com drogas imunomoduladoras, como a azatioprina ou micofenolato mofetil, pode ser necessário9.

Além dos efeitos adversos, outros fatores que limitam a eficácia clínica do uso dos inibidores de checkpoint imunológico sao os mecanismos de resistência à terapia, que podem ocorrer da seguinte maneira:

- Ativaçao de vias oncogênicas que levam à inibiçao de células T no ambiente tumoral, como ativaçao de vias das cateninas e perda da expressao de PTEN (regulador negativo da via P13K-AKT).

- Perda da sinalizaçao de interferon g, através da perda de funçao de genes envolvidos na sinalizaçao de sua via de ativaçao.

- Maior recrutamento de linfócitos reguladores (TRegs).

- Microbioma: a composiçao do microbioma pode contribuir em diferentes respostas à imunoterapia. Estudos em ratos mostraram que floras intestinais ricas em espécies de Bifidobacterium apresentaram maior resposta imunológica contra os tumores. A administraçao destas bactérias em ratos com melanoma melhorou a resposta imunológica e eficácia com anti-PD110. Em outro estudo, mostrou-se que microbiota rica em Bacterioides fragilis apresentou melhor resposta ao tratamento com CTLA-411.

TRANSFERENCIA DE CÉLULAS ADOTIVAS

Esta é uma modalidade de tratamento na qual há a reinfusao de linfócitos isolados do tumor ou do sangue periférico do próprio paciente, que sofrem expansao clonal ex-vivo. Linfócitos presentes em tumores transplantáveis sao capazes de reconhecer células tumorais in vitro, onde sao clonalmente expandidos e reinfundidos para o tratamento, porém a técnica de isolar e expandir clonalmente estes linfócitos é muito cara e trabalhosa, o que limita seu uso12. Além de sua alta complexidade e custo, a realizaçao desta modalidade de tratamento exige imunossupressao do paciente antes de sua aplicaçao, com o objetivo de melhorar sua eficácia. Uma alternativa de fonte de linfócitos é o sangue periférico, estratégias para isolar e expandir estas raras células T específicas estao sendo desenvolvidas para estudos clínicos em populaçoes maiores.

No início dos anos 2000 foram introduzidos linfócitos modificados geneticamente. Para aumentar sua especificidade, foram desenvolvidos linfócitos T com receptores antigênicos quiméricos (CAR T cells), que reconhecem antígenos tumorais sem a necessidade de apresentaçao pelas APCs. Após o sucesso inicial, foram desenvolvidos receptores antigênicos quiméricos (segunda geraçao), onde foram incorporados a eles moléculas coestimuladoras como CD28, 4-1BB ou OX40 (moléculas da família do receptor de fator de necrose tumoral), ICOS (coestimulador de células T induzíveis)13. Receptores antigênicos quiméricos de terceira geraçao sao incorporados a dois fatores coestimuladores. E mais recentemente surgiram os receptores antigênicos quiméricos blindados, onde além de duas moléculas coestimuladoras, estao associados transgenes para citocinas (IL-2) ou ligantes (CD40L ou 4-1BBL).

CTL019, uma CAR T cell de segunda geraçao foi o primeiro desta classe a receber aprovaçao pela FDA para o tratamento de leucemia linfoblástica adulta refratária ou recidivante (NCT02228096; ClinicalTrials.gov).

Transferência de células adotivas isoladas e modificadas para terem reatividade contra DNA viral podem tratar de maneira eficiente doenças linfoproliferativas pós-transplantes associadas ao vírus Epstein-Barr14.

Os efeitos colaterais sao geralmente toleráveis, porém reaçoes graves sao relatadas. Efeitos adversos podem ocorrer quando linfócitos T transferidos além de reconhecer antígenos tumorais, passam a reconhecer estes antígenos em células saudáveis. Foram descritos vitiligo e uveíte em pacientes com melanoma que receberam esta modalidade de tratamento. Hepatotoxicidade foi relatada em pacientes com carcinoma renal, submetidos a transferência de células adotivas. O tratamento destas reaçoes se baseia no uso tópico ou sistêmico de corticoides15. Uma das maiores preocupaçoes em pacientes submetidos a tratamento com células T com receptores antigênicos quiméricos é a síndrome de liberaçao de citocinas (tempestade citocínica), caracterizada pelos altos níveis de citocinas (IL6, TNFa, Interferon g), levando a febre, tremores, hipotensao e hipóxia. Seu tratamento é feito com altas doses de corticoides ou uso de Tocilizumabe (anti-IL6R).

 

ANTICORPOS MONOCLONAIS

Sao anticorpos provenientes de um único clone de linfócitos B que se ligam a um específico epítopo antigênico. Sao compostos por uma porçao FC que mediará a reaçao de citotoxicidade celular mediada por anticorpo (ADCC) e a citotoxicidade mediada por complemento; e uma porçao FAB com alta afinidade para antígenos específicos16. No tratamento do câncer existem os anticorpos monoclonais isolados (naked mAbs), onde a ADCC é a principal mecanismo de atividade contra as células cancerígenas. Exemplos mais comuns dos naked mAbs sao relacionados a seguir.

- Rituximabe, que possui especificidade contra moléculas CD20 da superfície de células B. É aprovado para o uso em linfoma de células B nao Hodgkin CD20 positivo e leucemia linfocítica crônica.

- Transtuzumabe, específico contra EGFR-2 (receptor de tirosina quinase), que é expresso em exagero em pacientes com câncer de mama.

- Bevacizumabe, específico contra fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), usado como tratamento de primeira e segunda linha contra câncer de colo metastático, associado a quimioterapia. Também usado em câncer de pulmao nao pequenas células, como primeira linha de tratamento. Tem aplicaçao no glioblastoma em pacientes cujo tumor apresentou progressao após tratamento inicial1.

- Cetuximabe, específico contra EGFR, utilizado no tratamento no câncer colorretal metastático e no câncer de cabeça e pescoço recorrente, tanto como primeira linha (associado a derivados da platina), quanto como segunda linha nos casos de falência do tratamento inicial17.

Anticorpos monoclonais conjugados

Os mAbs sao associados a agentes citotóxicos ou radioterápicos (radioimunoterapia), se encarregando de entregar estes agentes diretamente nas células tumorais alvo. As substâncias relacionadas abaixo sao exemplos de uso clínico de anticorpos monoclonais conjugados.

- Ibritumomabe Tiuxetan (antiCD20) é um exemplo de radioimunoterapia, aprovado para o tratamento de diferentes tipos de linfomas.

- Brentuximabe Vedotina é um mAb específico contra CD30 conjugado a uma droga (monometil auristatina E). Estudos clínicos em Fase II mostraram remissao completa em 34% de pacientes com linfoma de Hodgkin refratário.

Há também os MAbs biespecíficos, neste caso sao conjugados dois mAbs com especificidade contra dois antígenos. Blinatomumabe apresenta especificidade contra CD19 e CD3. Aprovado para uso em leucemia linfoblástica refratária aguda, onde 40% dos pacientes atingiram remissao ou resposta completa com recuperaçao hematológica parcial18.

 

VACINAS CONTRA CANCER

Existem as vacinas preventivas, que visam evitar infecçoes de determinados agentes que podem levar ao surgimento do câncer, como as vacinas contra o HPV, vírus associado ao surgimento de câncer em cabeça e pescoço, regiao anal e cérvix uterino.

Para pacientes com câncer de próstata, o Sipuleucel-T foi a primeira vacina aprovada para uso. Consiste no uso de células mononucleares autólogas ativadas ex-vivo com a proteína PA2024 (um antígeno prostático). O tratamento se mostrou eficaz em pacientes com tumores resistentes ao tratamento convencional. Seu exato mecanismo de açao nao é conhecido19.

A imunoterapia com vírus oncolíticos é uma modadlidade de tratamento, ainda em estudos, onde vírus modificados sao utilizados para combater determinados tipos de câncer. IMLYGIC é um herpes vírus modificado, preparado para se replicar dentro de células tumorais e provocar sua lise. Estudos mostram sua eficácia no tratamento de pacientes com melanoma avançado.

 

CONCLUSAO

Imunoterapia para o câncer já é uma modalidade de tratamento bem estabelecida. Mostrou resposta satisfatória em diversos tipos de tumores malignos, inclusive em tipos refratários ao tratamento convencional.

Novas pesquisas seguem em andamento, com o objetivo de otimizar e criar novas estratégias de tratamento, assim como a identificaçao de biomarcadores. Com o avanço destes estudos, há esperança de que a imunoterapia contra o câncer possa se massificar, beneficiando cada vez mais pacientes.

 

REFERENCIAS

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