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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Abril-Junho 2019 - Volume 3  - Número 2


Artigo de Revisao

Imunoterapia e imunobiológicos na dermatite atópica

Immunotherapy and immunobiologicals in atopic dermatitis

Ataualpa Pereira dos Reis1; Fernando Monteiro Aarestrup2


DOI: 10.5935/2318-5015.20190022

1. Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte, Imunobiologia - Belo Horizonte, MG, Brasil
2. Serviço de Alergia e Imunologia do Hospital Maternidade Therezinha de Jesus - Juiz de Fora, MG. Laboratório de Imunopatologia e Patologia Experimental. Universidade Federal de Juiz de Fora - Alergia e Imunologia - Juiz de Fora, MG, Brasil


Endereço para correspondência:

Ataualpa P. Reis
E-mail: ataualpapreis@gmail.com


Submetido em: 08/04/2019
Aceito em: 31/05/2019

Nao foram declarados conflitos de interesse associados à publicaçao deste artigo.

RESUMO

Na última década, avanços consideráveis na compreensao da patogênese da dermatite atópica têm pavimentado a via de um número de novos tratamentos. A melhora da imunoterapia subcutânea com alérgenos e a introduçao da imunoterapia sublingual deram lugar à prospecçao de sua aplicaçao para adultos e crianças portadoras de dermatite atópica. Esta revisao apresenta resultados das pesquisas científicas, análises sistemáticas e metanálises que confirmam a eficácia clínica da imunoterapia com alérgenos para pacientes com dermatite atópica de curso moderado ou grave, que apresentam sensibilizaçao a aeroalérgenos. Apresentamos também novas informaçoes de como usar os bioterapêuticos que estao levando a tentativas mais eficazes de tratamento. A esperança é de que estes novos biológicos ou antagonistas de pequenas moléculas, que têm alta especificidade para as moléculas-alvo, possam diminuir os efeitos indesejáveis causados pelos agentes imunossupressivos sem um alvo específico, como os observados pelas drogas de ampla açao biológica. Com o desenvolvimento e subsequentemente com a aprovaçao dos bioterapêuticos pelas agências reguladoras, nós começamos a ver uma revoluçao clínica e terapêutica no tratamento da dermatite atópica. As fontes de dados incluíram artigos originais, revisoes e publicaçoes indexados nos bancos de dados PubMed, MEDLINE, LILACS, SciELO e publicaçoes on-line nos últimos 15 anos. Como resultado, uma nova era no tratamento de pacientes com doenças crônicas graves está em andamento na nossa especialidade. O uso de imunoterapia subcutânea, imunoterapia sublingual e bioterapêuticos para dermatite atópica prometem grande precisao e efetividade na medicina personalizada.

Palavras-chave: Imunoterapia, produtos biológicos, dermatite atópica.




INTRODUÇAO

A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória da pele, pruriginosa e recidivante, muitas vezes associada a níveis elevados de IgE no sangue circulante e que ocorre simultaneamente com outras doenças alérgicas do tipo Th2, tais como asma e rinite alérgica1. A dermatite atópica é considerada primariamente como uma doença infantil, já que 90% dos pacientes desenvolvem seus primeiros sintomas antes dos 5 anos de idade2,3. DA também afeta um significante número de adultos, tanto como persistência da doença da infância, como também por início na vida adulta ou recorrência4,5. A prevalência da DA nos adultos é cerca de 7 a 10%6,7. Muitos pacientes com DA podem alcançar o controle da doença com tratamento adequado da pele ou com tratamentos tópicos8. Contudo, estes tratamentos apresentam eficácia inadequada em pacientes nas formas moderada a grave. Até recentemente, o tratamento era com corticosteroides sistêmicos, mas estes nao sao mais recomendados por apresentarem efeitos colaterais e efeito rebote quando descontinuam a terapia9,10. Os pacientes com DA moderada a grave usam tratamento tópico ou em conjunto com tratamento sistêmico, mas muitos nao estao bem controlados11,12. Embora primariamente a DA afete a pele, ela está sendo reconhecida cada vez mais como uma doença sistêmica com comorbidades atópicas e nao atópicas, com implicaçoes muito importantes no manejo e tratamento da doença13-15. A pele nao lesada dos pacientes com DA moderada a grave mostra extensas anormalidades de barreira cutânea e imunológicas, refletindo a natureza sistêmica da moléstia13,16. Em adiçao, a DA pode estar associada com aumento de infecçoes6,11,16, desordens neuropsiquiátricas17-21, câncer 22-25 e possivelmente doenças cardiovasculares26,27. Isto mostra a necessidade de maiores tentativas sistêmicas, seguras e efetivas, que ataquem este complexo fisiopatológico. Avanços recentes na imunopatogênese da DA, incluindo uma melhor compreensao do papel de Th2 e Th1, e suas citocinas, principalmente Il-13, IL-22, IL-32, Il-17/IL-2328, estao proporcionando terapias mais dirigidas a estes mecanismos, tais como a imunoterapia e os imunobiológicos, levando a uma medicina de precisao e a possibilidade de personificar o tratamento da DA, abrindo uma nova era na terapêutica da DA. Nesta revisao pretendemos discutir o papel da imunoterapia e os novos compostos imunobiológicos focando as citocinas do mecanismo molecular da DA.

 

IMUNOTERAPIA EM DERMATITE ATOPICA

Fatores desencadeadores e DA: a determinaçao da relaçao de causalidade na escolha e eficácia do tratamento

A maioria dos pacientes adultos com DA apresenta associaçao da doença com níveis de IgE sérica acima de 150 kU/L, rinite alérgica e asma, sensibilizaçao a aeroalérgenos e/ou alergia alimentar29,30. Apesar de a alergia alimentar ser menos comum em adultos, em crianças com DA moderada a grave, tal associaçao é observada em cerca de um terço dos pacientes31. Ressalte-se que nesta situaçao nao se pode restringir alimentos sem a comprovaçao de sensibilizaçao e associaçao direta entre provocaçao de manifestaçoes clínicas e exacerbaçao da DA, sendo extremamente importante diferenciar causalidade, doença coexistente e fatores modificadores da doença32,33. A comprovaçao da sensibilizaçao alimentar deve ser realizada por prick test com extratos padronizados e/ou prick to prick com alimentos in natura, bem como por determinaçao dos níveis de IgE específica no soro por ImmunoCAPr32,33. Ainda tem recebido destaque o atopy patch test (APT), teste cutâneo de leitura tardia com aeroalérgenos e alimentos, visto que a positividade refletirá a sensibilizaçao, mas podendo se confirmar ou nao nos achados clínicos34-37. Dentre os fatores ambientais, os aeroalérgenos sao extremamente relevantes como agentes desencadeadores da doença. As exacerbaçoes de lesoes eczematosas ocorrem após contato da pele com aeroalérgenos ou por inalaçao dos mesmos. Assim como na alergia alimentar, deve-se determinar a relaçao causal ou nao entre a DA e a sensibilidade a aeroalérgenos. O diagnóstico de alergia a estes agentes é realizada pela identificaçao de IgE específica por meio de prick test ou pelo nível sérico desta imunoglobulina, porém ambas as avaliaçoes têm um baixo valor preditivo. Por outro lado, o APT apresenta maior especificidade e menor sensibilidade, e pode caracterizar a sensibilizaçao em pacientes negativos classificados anteriormente como portadores de DA com sensibilizaçao IgE específica nao comprovada. Naqueles pacientes com sensibilizaçao comprovada, o emprego da imunoterapia com alérgenos (ITA) passou a ser estratégia terapêutica relevante, principalmente na última década, com o estabelecimento da relaçao causal entre a DA e ácaros da poeira domiciliar (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae e Blomia tropicalis)38-48.

O mecanismo de açao da ITA foi comprovado no tratamento da rinite e asma alérgicas, e o mesmo se aplica à imunomodulaçao para tratamento da DA. Dados de Medicina Baseada em Evidências corroboram o emprego da imunoterapia subcutânea (ITSC) ou imunoterapia sublingual (ITSL) com aeroalérgenos em pacientes com DA.Visto que a dessensibilizaçao alimentar nao é empregada como estratégia de tratamento da DA, mesmo naqueles pacientes com sensibilizaçao comprovada, a ITSC ou ITSL específicas para aeroalérgenos sao as únicas formas de ITA empregadas como terapêutica adicional nesta doença.

Indicaçao da ITA como terapêutica adicional no tratamento da DA: precisao na seleçao de pacientes leva à eficácia do tratamento

A partir da década de 1990, estudos clínicos, revisoes sistemáticas e metanálises permitiram identificar as condiçoes ideais para emprego da ITA no tratamento da DA, sendo que a seleçao dos pacientes deve ser realizada por avaliaçao clínica e por meio dos testes alérgicos já descritos49. O desenvolvimento da DA é associado, preferencialmente, à síntese de citocinas por linfócitos Th2 (CD4+ GATA3+). Dentre estas citocinas, sabe-se que a IL-4 e a IL-13 caracterizam a fase inicial da inflamaçao cutânea via síntese de IgE e expressao de moléculas de adesao endoteliais, enquanto a IL-5, na cronificaçao, leva a maior populaçao local de eosinófilos e a migraçao destes para o tecido32-35. Agudizaçoes com exacerbaçao e episódios repetitivos de eczema em alguns pacientes vêm sendo associadas à exposiçao a alérgenos, principalmente aos ácaros D. pteronyssinus, D. farinae e B. tropicalis37,44,47. Embora as células Th2 tenham um papel crucial nas doenças alérgicas, os linfócitos Th1 (CD4+Tbet+) produtores de interferon gamma (IFN-γ) e as células Th17 também participam da patogênese da DA. Estas células Th1 sao conhecidas por estarem envolvidas na induçao da apoptose do epitélio na DA via produçao de citocinas tais como IFN-γ e TGF-β, relacionando-se a episódios de exacerbaçao e gravidade da DA. A IL-17, sintetizada por células T, Th17, também tem sido reconhecida como uma importante citocina pró-inflamatória atuante nos processos alérgicos. Sucintamente, pode-se descrever o papel dos linfócitos Treg (CD4+ FoxP3+) produtores de IL-10 e TGF-β como crucial na regulaçao da resposta a alérgenos associados ao desenvolvimento da DA, atuando via inibiçao de células Th1, Th2 e também Th17 (Figura 150). Nao obstante existirem vários trabalhos demonstrando a eficácia da ITSC e ITSL, particularmente em pacientes sensibilizados com ácaros da poeira domiciliar, o assunto ainda permanece controverso. A eficácia e segurança da ITA com estes ácaros da poeira domiciliar em pacientes com DA foi demonstrada em diversos estudos, e evidências demonstram que esta terapêutica modifica o curso clínico da DA em pacientes selecionados40-42,45. A ITA também se mostrou eficaz em pacientes com DA associada, principalmente, à sensibilizaçao pelo mecanismo de hipersensibilidade de Tipo I com eczema atópico provocado por aeroalérgenos. Em uma revisao sistemática e metanálise envolvendo 385 indivíduos, foi constatado que a ITA tem efeito positivo sobre a evoluçao clínica da DA, bem como se mostrou eficaz no tratamento a longo prazo na forma grave da doença. Os autores destacaram, porém, a heterogeneidade metodológica e amostral entre os trabalhos analisados40. Estudo incluindo 251 pacientes com DA sensibilizados a ácaros da poeira doméstica que foram tratados com ITSC avaliou a utilidade clínica da ITSC no tratamento da DA. A gravidade clínica da DA foi medida por meio do sistema padronizado de avaliaçao da gravidade clínica para DA (SCORAD) no início do tratamento, e 12 meses após. Os autores consideraram diminuiçao do valor de SCORAD aos 12 meses, superior a 50% em relaçao ao valor basal como resposta clínica favorável à ITSC. A DA grave, por sua vez, foi definida como um valor SCORAD inicial acima de "50". A resposta clínica favorável à ITSC foi observada em 73,6% dos pacientes. A proporçao de pacientes com quadro clínico favorável à resposta com ITSC foi significativamente maior em pacientes com DA grave (90,6%) do que nos pacientes com DA leve a moderada (63,7%) (p < 0,001). Os doentes com DA grave apresentando uma resposta clínica favorável tiveram uma duraçao significativamente mais curta da DA (12,3 ± 8,5 anos) do que os pacientes com DA grave sem resposta clínica significativa (20,6 ± 10,9 anos) (p < 0,05) no início do estudo. Os autores concluíram que a ITSC pode ser uma opçao útil para pacientes com DA, principalmente nas formas graves da doença, quando os pacientes sao sensibilizados aos ácaros da poeira domiciliar43. Doentes com DA grave (SCORAD > 50) mostram melhores resultados clínicos quando submetidos à ITA, principalmente aqueles com APT positivo e história correspondente de crises de eczema que receberam ITA com ácaros da poeira domiciliar40,42,45. A análise atual da literatura publicada sugere que o emprego da ITA, seja por via subcutânea ou sublingual, pode possibilitar o controle dos sintomas da DA e diminuiçao do emprego de medicaçoes na maioria dos pacientes. A ITSL também tem sido investigada como opçao terapêutica adicional na DA. Ensaio clínico duplo-cego placebo-controlado, publicado em 2007, comprovou a utilidade da ITSL no tratamento da DA. Após o período experimental de 18 meses, os autores observaram, no grupo que recebeu ITSL, melhora significativa na pontuaçao de gravidade clínica para DA (SCORAD) e no uso de medicaçao de resgate, quando comparado ao controle placebo. De modo interessante, quando os pacientes foram analisados segundo a gravidade da DA (leve/moderada e grave), houve diferença estatisticamente significativa apenas no grupo leve/moderada, em comparaçao com os placebos46. Posteriormente, em 2009, foram analisados diversos estudos que empregaram a ITSL no tratamento da DA em crianças. O autor observou que doses elevadas de ITSL reduziram os sintomas de DA e a quantidade de medicamentos em uso pelos pacientes, enquanto que doses baixas de ITSL reduziram novas sensibilizaçoes. Ainda, na DA leve e moderada houve diminuiçao dos sintomas51. Mais recentemente, em 2014, em um estudo multicêntrico randomizado em crianças de 5 a 18 anos de idade com DA associada à sensibilizaçao com ácaros da poeira domiciliar, os autores concluíram que a ITSL foi eficaz no tratamento da DA das crianças envolvidas no trabalho52. De acordo com o guideline "Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children" de 2018, as evidências sobre a ITA no eczema atópico sao conflitantes, porém os dados mais recentes da literatura demonstram resultados que sugerem mais prós do que contras. Os autores destacam que os melhores resultados até agora sao para a ITA com ácaros da poeira domiciliar, e que nao há contraindicaçao para a realizaçao de ITA em pacientes com doenças alérgicas respiratórias (rinoconjuntivite alérgica e asma brônquica alérgica leve) e DA concomitante. O consenso preconiza que a ITA atualmente nao é uma opçao de tratamento geral para o DA, mas que pode ser considerada para pacientes selecionados com DA grave e sensibilizaçao comprovada que têm história de exacerbaçao clínica após a exposiçao ao alérgeno causador ou tenha um teste de adesivo atópico correspondente positivo53. Recentemente, em uma revisao de literatura abordando a questao da gravidade da DA refratária e sua associaçao com métodos imunomoduladores terapêuticos54, os autores destacam, dentre os diversos estudos avaliados, um trabalho randomizado multicêntrico desenvolvido para avaliar a eficácia da ITA. Os resultados demonstraram que nos pacientes adultos sensibilizados para ácaros que concluíram o estudo (n = 51) foi observada melhora da doença e reduçao na necessidade de corticosteroides tópicos48. Recentemente, um trabalho com pacientes brasileiros e investigando a relevância do APT no estudo de sensibilizaçao à ácaros da poeira domiciliar, sugeriu que o APT é relevante para investigaçoes clínicas em pacientes com sintomas alérgicos respiratórios, especialmente quando eles têm uma história clínica e resultados negativos de prick test e/ou IgE específicos para ácaros. O APT pode produzir resultados positivos em concordância com os resultados do prick test, mas também pode ser o único teste positivo (8%), como observaram no estudo55. O APT deve ser considerado como um teste adicional quando o prick test e IgE sérica específica sao negativos em pacientes com histórias clínicas típicas de alergias, particularmente DA, auxiliando na avaliaçao da sensibilizaçao alérgica e consequente indicaçao de ITA. Finalmente, acreditase que a decisao final do emprego da ITA como tratamento adicional na DA deve ser resultado de avaliaçao clínica e correta seleçao dos pacientes com sensibilizaçao comprovada por testes alérgicos adequados.

 


Figura 1 Mecanismos celulares e moleculares na pele lesionada de pacientes com DA. Um defeito de barreira cutânea causada por fatores genéticos e influências inflamatórias facilita a penetraçao de irritantes, produtos microbiológicos e alérgenos. O padrao Th2 de linfócitos é predominante na fase aguda e também está presente na fase crônica da DA. Outras subpopulaçoes de linfócitos (Th1, Th17, e Th22) sao também detectáveis na pele, assim como outros tipos celulares, tais como populaçoes de células dendríticas inflamatórias e eosinófilos, sao também encontrados em número aumentado na pele lesionada. Mediadores inflamatórios selecionados também sao mostrados, alguns deles servindo como moléculas-alvo para novas tentativas de tratamento. Fonte: adaptado de Suárez-Fariñas M et al.16 e Werfel T et al.50.

 

Imunobiológicos em dermatite atópica

O uso dos imunobiológicos na DA vêm principalmente dos estudos em asma56. Estes esforços têm levado ao conhecimento maior do complexo network imune e dos mecanismos que contribuem para a inflamaçao alérgica, particularmente as do tipo Th2, com seus fenótipos e endotipos associados. Os imunobiológicos estao hoje disponíveis para modificar a resposta Th2, bloqueando IgE e as citocinas como IL-4, Il-13 e Il-22, IL-32, Il-17/IL-2350. Os imunobiológicos sao uma classe de agentes farmacológicos montados por engenharia genética e dirigidos para os mediadores da inflamaçao alérgica. Recentemente, múltiplos ensaios clínicos estao demonstrando a eficácia desta terapia envolvendo bloqueio de citocinas ou de mediadores que têm papel fundamental na patogênese de DA. Dupilumabe é o primeiro imunobiológico aprovado para uso clínico pelo US Food and Drug Administration (FDA), pelo European Medicines Agency (EMA) e pela Anvisa para tratamento da DA em pacientes adultos com DA moderada a grave e que nao estao bem controlados com as terapias usuais56. Estes imunobiológicos sao um tratamento promissor para adultos com a DA, pois oferecem um tipo de tratamento que requer menos monitoramento laboratorial do que as terapias sistêmicas, além de apresentarem menores efeitos colaterais57.

 

INIBIDORES DA IL-4 E OU IL-13

Dupilumabe

Dupilumabe é um anticorpo monoclonal específico, totalmente humanizado, e que se liga à subunidade alfa dos receptores para IL-4 e IL-1358. Isto resulta na dowregulation do receptor que sinaliza a via JAK/STAT responsável pela regulaçao da expressao de vários genes envolvidos na patogênese da DA59. Dupilumabe é fornecido em uma seringa preenchida com uma dose única e que deve ser administrada por via subcutânea nas nádegas, abdômen ou braço superior. A dose recomendada é de 600 mg (duas injeçoes de 300 mg para duas regioes distintas) e continuadas por 300 mg a cada duas semanas, sempre variando o local da injeçao. O Dupilumabe pode ser usado com ou sem a aplicaçao simultânea de corticosteroides tópicos (CT)60. Este imunobiológico tem também eficácia em pacientes que apresentam asma persistente com eosinofilia elevada, melhorando a funçao pulmonar, reduzindo exacerbaçoes e diminuindo os biomarcadores de Th261. Vários ensaios randomizados, duplo-cego controlados e com controle placebo, em pacientes com DA moderada a grave foram realizados. O primeiro deles, denominados SOLO 1 e SOLO 2 investigou a eficácia e a segurança de dupilumabe comparados como placebo62. Os pacientes foram randomizados para receber toda semana uma injeçao de 300 mg de dupilumabe ou placebo ou a mesma dose de dupilumabe a cada duas semanas ou placebo e por 16 semanas. Uma quantidade significante de pacientes recebendo dupilumabe melhorou pelo menos 75% da área de eczema de acordo com o escore do índex de área de eczema e gravidade (EASI), quando comparados com o grupo placebo. A percentagem de pacientes que alcançaram o EASI-50 e EASI-90, bem como a melhora do Escore de Dermatite Atópica (SCORAD) e a diminuiçao da área de superfície do corpo afetada pela DA foram significantemente mais altas no grupo dupilumabe do que no grupo placebo. Outros ensaios denominados de LIBERTY AD CHRONOS, tiveram o intuito de analisar um tratamento mais prolongado com pacientes portadores de DA moderada a grave com o uso concomitante de CT63. Na semana 52, a maioria dos pacientes com uso de dupilumabe mais o CT alcançaram o EASI-75, quando comparados aos grupos controle. No estudo LIBERTY AD CAFÉ, 390 pacientes com resposta inadequada ou intolerância ao uso de ciclosporina, a eficácia do dupilumabe foi também constatada64. A proporçao de pacientes alcançando EASI-75 na semana 16 no grupo com dupilumabe foi muito maior do que nos grupos controles. Também, em todos estes estudos, o dupilumabe foi bastante seguro, sem aparecimento de toxicidade e poucos efeitos colaterais surgiram. Os mais comuns efeitos adversos foram efeitos locais e transitórios no local da injeçao, tais com eritema e edema. Também conjuntivite foi um efeito adverso específico, mas tratado e bem resolvido com o uso de CT ou tracolimos 0,03% em forma de pomada oftálmica65. A razao desta conjuntivite nao está compreendida e está sendo investigada. Existe a hipótese de que o bloqueio de IL-4 e IL-13 poderia aumentar atividade de citocinas relacionadas a ceratoconjuntivite66. Geralmente ela está presente em 90% dos pacientes do tipo leve a moderada e resolve rápida e facilmente. Existe apenas um caso na literatura de conjuntivite bilateral em paciente com DA e com cicatrizaçao ectrópica associada ao dupilumabe67. Terapia com imunobiológico tem potencial de imunogenicidade, e anticorpos contra a droga aparecem em aproximadamente 7% dos pacientes em uso de dupilumabe na dose de 300 mg a cada 2 semanas e por 16 semanas, como é o caso do estudo SOLO 1 e 268. Aproximadamente 30% dos pacientes que apresentam estes anticorpos contra a droga desenvolvem anticorpos neutralizantes. No estudo CHRONOS igualmente 7% dos pacientes em uso de dupilumabe a cada 2 semanas e por 52 semanas desenvolvem anticorpos contra o dupilumabe, e 14% destes pacientes formam anticorpos neutralizantes. Existem vários estudos em andamento para uso de dupilumabe em crianças e adolescentes para se verificar igualmente efeitos positivos nesta populaçao69. Em adiçao, dupilumabe está também sendo estudado em outras doenças, incluindo sinusite crônica com polipose nasal, esofagite eosinofílica, pênfigo vulgar e alergia alimentar70,71.

Tralokinumabe

Tralokinumabe é um anticorpo monoclonal específico, humanizado e dirigido para IL-13 e que tem sido estudado em DA72. A IL-13 é uma citocina Th2 que está implicada na patogênese da DA, por down-regulation da filagrina da barreira cutânea73,74. A IL13 está aumentada na pele lesionada e na pele nao lesionada dos indivíduos com DA e se correlaciona com a gravidade da doença75. Um estudo duplo-cego e placebo controlado, em fase clínica II e envolvendo 204 pacientes adultos com DA moderada a grave está em andamento72. Na semana 12, a dose de 300 mg de tralokinumabe a cada 2 semanas produziu uma melhora significante em DA se comparada ao placebo, sendo que em particular uma grande percentagem alcançou EASI-50 (73,4% vs. 51,9%, p= 0,03) e também EASI-75 (42,5% vs. 15,5%, p = 0,003) em comparaçao com o placebo, embora o uso de CT possa ser uma variável que leva a uma eficácia maior do placebo. É bastante interessante que a presença de maior concentraçao dos biomarcadores do aumento de IL-13 mostram melhor resposta ao imunobiológico. Os efeitos colaterais mais frequentes foram maior ocorrência de infecçoes do trato respiratório superior e cefaleia, mas o estudo mostrou boa tolerância e segurança72.

Lebrikizumabe

Lebrikizumabe é um anticorpo monoclonal específico humanizado e dirigido para IL-1376 e com estudos em fase II para DA77. Um estudo em fase II, duplo-cego e placebo controlado, multicêntrico, está sendo realizado em pacientes adultos com DA moderada a grave77. No total, 209 pacientes foram randomizados para lebrikizumabe 125 mg em dose única, e lebrikizumabe 250 mg em dose única a cada 4 semanas e por 12 semanas ou placebo. Na semana 12 os pacientes recebendo lebrikizumabe em dose de 125 mg apresentavam EASI-50 mais do que os placebos (82,4% vs. 62,3%). Outra vez a alta performance do grupo placebo poderia ser o uso de CT. O imunobiológico foi bem tolerado e os efeitos adversos foram semelhantes entre grupo tratado e grupo placebo.

 

INIBIDORES DA IL-22

A IL-22 mostrou-se aumentada nas lesoes agudas e crônicas da DA e correlacionando-se com a gravidade da DA76. Il-22 é produzida pelas células Th22 e é capaz de agir nos keratinócitos e prejudicar a funçao da barreira cutânea78.

Fezakinumabe

Fezakinumabe é um anticorpo monoclonal específico humanizado totalmente e dirigido para IL-22. Um estudo recente, randomizado, duplo-cego e placebo controlado com fezakilumabe em monoterapia de injeçoes intravenosas a cada 2 semanas e por 10 semanas e seguimento por mais 10 semanas foi completado79. No estudo, 60 pacientes foram randomizados 2:1, com 40 usando fezakinumabe e 20 com placebo. Os resultados mostraram que o índice SCORAD foi significativamente maior no grupo com fezakinumabe do que no grupo placebo nas semanas 12 (36,4% vs. 22,3%, p < 0,05) e na semana 20 (46,2% vs. 22,6%, p < 0,01). Efeitos colaterais ocorreram de maneira similar nos grupos tratado e placebo e, ainda, a droga foi bem tolerada79.

 

INIBIDORES DO RECEPTOR DE IL-31

A expressao de IL-31 e do IL-31R está aumentada em pacientes com DA80. Contudo, os pacientes com DA também apresentam níveis elevados de IL-31 no sangue, bem como também linfócitos produtores de IL-3181. Em adiçao, os níveis de IL-31 no sangue bem como na pele se correlacionam com gravidade de DA80,81, indicando um importante papel da IL-31 na patogênese da DA e na patofisiologia do prurido82.

Nemolizumabe

Nemolizumabe é um anticorpo monoclonal específico dirigido para o receptor A da IL-3183. Um estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado, com 12 semanas de duraçao e envolvendo 264 pacientes adultos com DA moderada a grave foi recentemente terminado84. Pacientes receberam nemolizumabe por injeçoes subcutâneas nas doses de 0,1; 0,5 ou 2,0 mg/kg de peso corporal ou placebo a cada 4 semanas. Reduçao significativa do prurido foi verificado desde a linha basal até na semana 12 em todos os braços das doses diferentes de nemolizumabe, com significado estatístico significante em todos os grupos. A mudança dos escores EASI foram maiores nas doses 0,5 e 2,0 mg de nemolizumabe em relaçao ao placebo. Os efeitos colaterais mais comuns foram exacerbaçao da DA, infecçoes do trato respiratório superior, e edema periférico mais comuns nos pacientes com o imunobiológico do que em relaçao ao grupo placebo. No mesmo estudo duplo-cego controlado em fase II, verificou-se a eficácia e segurança do nemolizumabe injetado subcutaneamente a cada 4 semanas ou 8 semanas, e com duraçao de 52 semanas84. O grupo de pacientes acompanhados foi de 191 indivíduos com nemolizumabe nas doses de 0,1; 0,5 ou 2,0 mg/kg. Uma melhora do prurido foi observada, desde a linha basal e nas semanas 12 e 64, com melhores escores no grupo com as doses de 0,5 mg/kg. A melhora do EASI também foi mantida ou aumentada na semana 64, com os melhores resultados no grupo das doses de 2,0 mg/kg, mostrando que o nemolizumabe em uso até 64 semanas foi eficaz e bem tolerado em pacientes com DA moderada a grave inadequadamente controlados com a terapia tópica. Os mais comuns efeitos colaterais observados neste grupo de longa duraçao foram nasofaringite (27%), exacerbaçao da DA (25%), aumento da creatinina (11%), infecçao do trato respiratório superior (9%), cefaleia (8%), edema periférico (6%) e impetigo (6%).

Alguns agentes imunobiológicos que tiveram resultado em asma foram também investigados, como o Omalizumabe (anti-IgE) e o Ustekinumabe (um anticorpo monoclonal humanizado e específico, usado em psoriasis e artrite psoriática, contra IL-12/IL-23), mas nao mostraram resultados efetivos. Alguns outros agentes imunobiológicos estao em uso para investigar sua participaçao na DA moderada a grave nao controlada com a terapia convencional, sua segurança e efetividade, e que serao avaliados para se entender seu papel no tratamento da DA (Figura 285).

 


Figura 2 Sumário das interaçoes de alvos imunobiológicos. Os alvos incluem moléculas específicas na superfície celular das células apresentadoras de antígenos, células B, células T, endotélio, células inflamatórias migratórias, e citocinas.
α4 = integrinas a4; α4β7 = integrinas α4β7; αlβ2 = integrinas αlβ2; APC = células apresentadoras de antígenos; BAFF = fator ativador de célula B; BCMA = antígeno maturador de célula B; ICAM-1 = molécula de adesao intercelular; IL-2R = receptor IL-2; MAdCAM-1 = molécula de adesao celular de mucosa vascular 1; TACI = ativador transmembrânico e interador CAML; VCAM-1= molécula de adesao vascular celular 1.
Fonte: adaptado de Davis BP & Ballas ZK85.

 

CONCLUSOES

As terapias atuais da DA podem controlar os sintomas e a inflamaçao crônica existente na pele destes pacientes; contudo, estas terapias nao afetam a resposta imunológica desregulada existente nesta patologia. Assim, elas se limitam a evitar a progressao da doença, e ela volta a ficar ativa se o tratamento é interrompido. Embora primariamente a DA afete a pele, ela está sendo reconhecida cada vez mais como uma doença sistêmica com comorbidades atópicas e nao atópicas, a imunoterapia alérgeno específica (IT) é o único tratamento etiológico capaz de modificar a história natural da doença. As evidências mais recentes sao capazes de explicar os múltiplos mecanismos indutores de uma dessensibilizaçao rápida e uma induçao de tolerância imunológica específica duradoura, assim como também explicar a supressao do processo inflamatório no tecido afetado. Dados de Medicina Baseada em Evidências corroboram o emprego da imunoterapia subcutânea (ITSC) ou imunoterapia sublingual (ITSL) com aeroalérgenos em pacientes com DA. A ITSC e a ITSL sao capazes de reduzir sintomas, uso de medicaçao, melhorar a qualidade de vida e induzir mudanças favoráveis dos marcadores imunológicos.

Um número crescente de imunobiológicos vem sendo estudado em DA, e dupilumab (anti-IL-4/IL-13) é atualmente o primeiro agente biológico aprovado para tratamento da DA no nosso país e em alguns outros países. Outros imunobiológicos estao em curso de tratamento em fase II e III e principalmente aqueles dirigidos pra IL-13, receptor de IL-31, IL-22 e para subunidades de IL-12/IL-23. A comprovaçao de eficácia e segurança a longo prazo, comparaçoes entre estes agentes e a experiência de mundo real para estes tratamentos, virao a responder a várias indagaçoes e principalmente qual o regime ótimo para estes novos agentes. O avanço dos conhecimentos sobre o mecanismo da doença levarao à identificaçao de endotipos que poderao identificar os melhores candidatos para estas terapias específicas, contribuindo para uma medicina personalizada ou medicina de precisao na dermatite atópica.

 

REFERENCIAS

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