A anafilaxia pode ser classificada como alérgica, na qual há uma resposta imune específica, quase sempre mediada por IgE e, talvez, em alguns casos por IgG; e não alérgica, com desgranulação direta de mastócitos/basófilos (Figura 1). Anafilaxia pode ocorrer após a primeira ou várias exposições a um medicamento específico. As reações sem exposição prévia geralmente não são alérgicas, pois não há tempo suficiente para sensibilização e desenvolvimento de uma resposta imune específica, a menos que o paciente esteja sensibilizado para outra substância semelhante e esteja envolvida uma reação cruzada¹.

Figura 1 Mecanismos de ativação dos mastócitos. Adaptado de Giavina-Bianchi et al.¹⁶

Um novo mecanismo foi recentemente descrito, explicando algumas das reações anafiláticas não alérgicas (reações pseudoalérgicas, anteriormente denominadas anafilactoideas). Substâncias que atuam como secretagogos básicos ativam mastócitos de camundongos in vitro e in vivo através do receptor Mrgprb2, que é ortólogo do receptor humano associado a MAS e acoplado à proteína G, o MrgprX2. Mastoparano do veneno de vespas, bem como quinolonas, bloqueadores neuromusculares e icatibanto se ligam a esse receptor, ativando os mastócitos².

MrgprX2 foi originalmente identificado como um receptor nociceptivo que é expresso nos gânglios neurológicos da raiz dorsal³. A expressão deste receptor é restrita a neurônios sensoriais humanos e mastócitos, especialmente nos mastócitos contendo triptase e quimase. Resíduos catiônicos de peptídeos antimicrobianos como a beta-defensina-3 humana, catelicidina (LL-37), retrociclinas e protegrinas interagem com resíduos carregados negativamente nos MrgprX2 para induzir a ativação e desgranulação de mastócitos e a morte de micróbios⁴. Além disso, substâncias catiônicas ou secretagogos básicos podem ativar essas células através do receptor MrgprX2 em alguns casos de reações de hipersensibilidade não alérgicas². Enquanto o fator de células-tronco potencializa a estimulação de mastócitos pela via mediada pela IgE através de seu receptor de alta afinidade (FceRI), ele inibe a via de desgranulação pelo receptor MrgprX2⁵. O papel do MrgprX2 não se limita à ativação e desgranulação de mastócitos, mas também está envolvido na produção de quimiotaxia e citocinas⁶.

Diversas substâncias exógenas básicas foram envolvidas na ativação de mastócitos via receptor MrgprX2. O atracúrio, o mivacúrio, tubocurare e todas as fluoroquinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina e ofloxacina) têm um domínio tetrahidroisoquinolina (THIQ), que pode ligar e ativar o MrgprX2. O rocurônio não contém o domínio THIQ, mas possui um grupo hidrofóbico grande, que também pode ativar o MrgprX2⁷. Não há indícios de que a succinilcolina ative o MrgprX2. O composto 48/80, complanadina A, peptídeo de desgranulação de mastócitos, mastoparano das vespas, sinomenina e icatibanto são outros exemplos de agonistas de MrgprX2, o último induzindo uma reação típica no local da injeção². Opioides, sejam exógenos ou endógenos, podem induzir desgranulação de mastócitos pela ativação do receptor MrgprX2 através do ZINC-3573, que representa um potente agonista seletivo de MrgprX2. Isto foi identificado em estudos com morfina, hidrocodona, sinomenina, dextrometorfano e os peptídeos derivados de prodinorfina, dinorfina A, dinorfina B e α- e β-neoendorfina13⁸.

Além dos secretagogos básicos conhecidos, várias proteínas endógenas e fragmentos de enzimas (como a chaperonina-10; 2', 3'-nucleotídeo cíclico 3'-fosfodiesterase; e fragmentos de tropomiosina) são conhecidos por induzir a ativação de mastócitos independente da IgE, via MrgprX2. Vale ressaltar que muitos secretagogos endógenos, como a substância P, a cortistatina, a somatostatina e o polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase hipofisária, ativam MrgprX2, mas em concentrações muito mais elevadas do que as concentrações efetivas necessárias para estimular seus próprios receptores⁹. A identificação de tais proteínas ativadoras de mastócitos pode ser importante no estudo do papel da MgprX2 na patogênese de várias doenças inflamatórias e autoimunes. Mediadores secretados por eosinófilos, como proteína básica principal (MBP) e peroxidase eosinofílica (EPO), também podem ativar MrgprX2¹⁰. Substância P está associada com inflamação, dermatite atópica e coceira, e também ativa MrgprX2¹¹.

O papel do MrgprX2 na urticária crônica, asma, dermatite atópica e hipersensibilidade não alérgica foram investigados. Na urticária crônica, a resposta mediada por mastócitos é amplificada via desgranulação mediada por MrgprX2 induzida por proteínas derivadas de eosinófilos, EPO e MBP, e pela substância P liberada de terminações nervosas. A porcentagem de mastócitos positivos para MgprX2 na pele em pacientes com urticária crônica é maior do que em indivíduos normais^10,12. O número de mastócitos expressando MgprX2 e o nível de expressão do receptor são significativamente suprarregulados no pulmão de indivíduos que morreram de asma em comparação com indivíduos que morreram de outras causas. A ativação de MrgprX2 pela substância P, EPO, MBP e catepsina S, a qual é liberada pelas células apresentadoras de antígenos, pode contribuir para o desenvolvimento de asma grave. Propõe-se que defensinas b humanas (hBD) liberadas de células epiteliais ativadas por rinovírus, EPO e MBP de eosinófilos e IL-37 de neutrófilos induzam a liberação de mediadores de mastócitos pulmonares humanos via MrgprX2 e podem causar exacerbação de asma^11,13. Mais de 90% dos pacientes com dermatite atópica são colonizados por Staphylococcus aureus e sua toxina pode causar ativação de MrgprX2, assim como a vancomicina na síndrome do homem vermelho¹⁴. Além de vancomicina e fluoroquinolonas, outras três classes de antimicrobianos, representadas pelo cloridrato de terbinafina, sulfato de sisomicina e sulfametoxazol, podem induzir reações não alérgicas via MrgprX2¹⁵.

As quinolonas são uma classe de antibióticos frequentemente associada a reações de hipersensibilidade induzidas por medicamentos, provavelmente devido a sua estrutura química e ao aumento de seu consumo. Na Espanha, as quinolonas são a terceira principal causa de RH por medicamentos, depois dos anti-inflamatórios não esteroidais e beta-lactâmicos. As RH por quinolonas podem ser não alérgicas e alérgicas, mas dificilmente é demonstrado um mecanismo mediado pela IgE. Na verdade, o diagnóstico é desafiador, uma vez que os testes específicos com os medicamentos não estão disponíveis e os testes cutâneos apresentam sensibilidade e especificidade indeterminadas^16,17. As quinolonas são uma das substâncias que podem ativar os mastócitos através do receptor MrgprX2, resultando na liberação inespecífica de mediadores, como descrito acima². Esse mecanismo poderia explicar a reatividade do teste cutâneo e a ocorrência de RH em pacientes que não foram previamente expostos ao medicamento. Por outro lado, estudos demonstraram ativação de basófilos em alguns pacientes, embora essas células mal expressem o MrgprX2. Discrepâncias entre a expressão de CD203c e CD63 no teste de ativação de basófilos sugerem que essas células poderiam ser ativadas por uma resposta imune inata ou adaptativa, a última através do mecanismo mediado por IgE/ FcεRI¹⁸. Podem haver diferentes endotipos de RH induzidas por quinolonas que sejam fenotipicamente semelhantes.

A modulação do receptor MRGPRX2 é promissora na prevenção e tratamento de reações de hipersensibilidade não alérgicas a medicamentos, doenças inflamatórias, infecciosas e outras doenças relacionadas ao receptor.

REFERÊNCIAS

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