INTRODUÇÃO

A asma tem sido considerada uma doença única por anos, mas cada vez mais a sua heterogeneidade em relação as características do paciente (fenótipos), os mecanismos patogênicos subjacentes (endótipos), e as respostas clínicas e terapêuticas necessitam um melhor conhecimento para uma terapia mais efetiva. Alguns pacientes respondem a um determinado tipo de tratamento, enquanto outros não, e alguns falham a responder a todos os tipos de tratamento disponíveis. A identificação de biomarcadores tem levado à possibilidade de distinguir mecanismos fisiopatológicos consistentes com grupos diferentes de pacientes. Biomarcadores celulares e solúveis, como os eosinófilos circulantes e citocinas, são referenciados para predizer resposta favorável ao uso de corticosteroides inalados (CI) ou anticorpos monoclonais anti-interleucina 5 (anti-IL-5); a titulação de óxido nítrico exalado para monitorar terapia com CI; e periostina ou dipepdil peptidase 4 como preditores de terapia com anticorpo monoclonal anti-IL-13. São biomarcadores¹:

– Eosinofilia sanguínea > 300/mm³ e associada com exacerbações graves ou > 400/mm³;

– Eosinofilia no escarro > 2%;

– Periostina sérica (estimulada por IL-13) > 50 ng/mL;

– FeNO > 30 partes por bilhão ppb;

– Dipeptidil peptidase IV (DPP4) (estimulada por IL13) - níveis de cut-off ainda não estabelecidos.

Múltiplos modificadores da resposta imune estão sendo avaliados na asma denominada T2 alta e ligados a bloqueio das interleucinas IL-5, IL-13, imunoglobulina E e outras vias. Assim, muitas destas terapias visando a asma T2 alta têm demonstrado melhor eficácia quando certos biomarcadores estão elevados, especialmente os eosinófilos. Já o tipo de asma T2 baixo, que não apresenta biomarcadores apreciáveis, é geralmente diagnosticada pela ausência de biomarcadores para T2 alta. Estes pacientes tendem a ter mais resistência a tratamento com esteroides, e, a despeito do correto uso destas medicações, aproximadamente 10% dos asmáticos tem doença grave sem controle, e o desenvolvimento de novas terapias são desejadas².

Intervenções dirigidas às atividades das citocinas na asma têm gerado um interesse considerável após o sucesso clínico de omalizumabe, mepolizumabe, reslizumabe e benralizumabe^3-10. Contudo, as melhoras clínicas e espirométricas foram notadas apenas em uma proporção de asmáticos graves, especialmente aqueles com o fenótipo eosinofílico. Isto demonstra a necessidade de uma seleção apropriada de pacientes para o tratamento, e enfatiza o papel dos biomarcadores para identificar estes respondedores. Nesta revisão, pretendemos discutir o papel dos biomarcadores na identificação destes pacientes, e os novos compostos, focando as citocinas do mecanismo molecular da asma.

BIOMARCADORES EM ASMA

O mecanismo patogenético da asma alérgica pode ser caracterizado como mediado por células T helper-2 (Th2). As citocinas geradas desta inflamação Th2, incluindo interleucinas IL-4,IL-5,IL-13, são reconhecidas como intimamente associadas aos mecanismos patogenéticos da asma^11-15. Durante este processo complexo, interações entre fatores ambientais, as respostas inflamatórias e o sistema imune do indivíduo levam ao padrão de produção destas citocinas, tais como as IL-4, IL-5, IL-13, e também a intervenção do sistema inato de células linfoides tipo 2 (ILC-2), responsáveis pela asma eosinofílica produtora das citocinas semelhantes às da células Th2, incluindo IL-4,IL-5, IL-9 e IL-13. As ILC-2 podem ser também ativadas por citocinas produzidas no epitélio respiratório, tais como as IL-33, IL-25 e as linfopoetinas estrômicas tímicas TLSP16 (Figura 1). As ações centrais da IL-4 incluem a diferenciação das células Th0 para células Th2 e switch da produção de imunoglobulinas das células B, com predominância da produção de IgE^15,17. IgE se liga a receptores de alta afinidade (FceRI) presentes em mastócitos e basófilos, e na presença de antígenos específicos, degranulam e liberam mediadores inflamatórios, incluindo histamina, prostaglandinas e citocinas IL-4, IL-5, IL-13^11,15,18. Nas vias respiratórias inferiores, esta atividade resulta em eosinofilia, aumento da produção de muco e aumento da contratilidade da musculatura lisa^15,19. A IL-5 é uma citocina central para o crescimento, diferenciação, recrutamento, ativação e sobrevida dos eosinófilos^19,20. Esta citocina também trabalha em sintonia com IL-9 para recrutar mastócitos e eosinófilos para os tecidos afetados^21,22. Embora a IL-5 tenha papel central nas asma grave, as estratégias anti-IL-5 em grupos de asmáticos não selecionados foram desapontadoras²³. IL-13 está bastante ligada a IL-4, pois seus receptores são próximos (IL-4Ra/IL-13Ra1), e bloquear IL-4Ra bloqueia os efeitos de IL-4 e IL-13²⁴. Os pacientes com T2 alta tipicamente têm inflamação eosinofílica mediada pelas citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 e podem ter IgE elevada. Por outro lado, os pacientes T2 baixa têm uma asma caracterizada principalmente por uma inflamação neutrofílica e, em alguns casos, paucigranulocítica^25-28. IL-8 também está aumentada nas vias aéreas de pacientes com asma não eosinofílica²⁸. Não existem atualmente biomarcadores para identificar os asmáticos T2 baixo, mas este processo patológico pode estar envolvido com Th-17 e Th-1. As Th-17 são parte da diferenciação das células T CD-4, e produzem um número de citocinas, incluindo IL-17A, IL-17E, IL-17F e IL-22^11,29-32. As IL-17A e as IL-17F estimulam as células epiteliais das vias aéreas a secretar quimiocinas que atraem neutrófilos, tais como as CXCL8 (IL-8), que mediam a infiltração de neutrófilos e aumentam a inflamação das vias aéreas³². Células Th-1 também produzem fator de necrose de tumor (TNF)-α, um mediador importante na asma grave, já que induz inflamação das vias aéreas, hipersecreção de muco e ativação de macrófagos¹¹. É importante notar que uma proporção significativa de asmáticos graves (30 a 50%) não tem a asma T2 alta^27,33,34. Estas limitações são bastante claras e colocam ênfase na necessidade de biomarcadores para identificar asmáticos que respondem ao tratamento.

Figura 1 Interleucinas que podem ser alvos de imunobiológicos

BIOMARCADORES QUE PODEM SER USADOS NA PRÁTICA MÉDICA DA ASMA

A identificação de biomarcadores é uma informação muito valiosa e um guia para a seleção de terapia de alguns asmáticos que podem responder bem ao tratamento. Contudo, para que esta informação seja utilizável, ela deve ser suficientemente sensitiva e específica. Também estar disponível, não ser invasiva e o custo viável para o paciente ou para o sistema de saúde são condições essenciais para a viabilidade do teste.

O diagnóstico de asma através da combinação da história clínica com os testes de função pulmonar ou com o teste de provocação com metacolina ou o teste do exercício padronizado³⁵ não especificamente caracteriza ou quantifica a inflamação das vias aéreas. Broncoscopia com biópsia e lavado broncoalveolar continuam sendo úteis para o acesso a asma do paciente e para a detecção de biomarcadores, e são seguros mesmo em asmáticos graves, desde que algumas precauções sejam tomadas^36-39. No entanto, a natureza invasiva destes exames limitam o seu uso e principalmente com o propósito de monitoramento. De uma maneira geral, o protocolo para estes pacientes com asma moderada a grave ou de difícil controle deveria ainda incluir os seguintes exames:

– testes cutâneos por técnica de Prick para os aeroalérgenos;

– testes para IgEs específicas para os aeroalérgenos;

– IgE total;

– exame de sangue para a contagem diferencial de leucócitos, incluindo os eosinófilos.

Os testes cutâneos por técnica de Prick para os aeroalérgenos estão extensamente disponíveis, de custo acessível, simples, minimamente invasivos e bons para se avaliar o padrão alérgico do paciente em relação aos aeroalérgenos indutores de IgE^40,41. Outra vantagem é que os testes têm leitura em 15-20 minutos, e são bastante sensíveis e reprodutíveis quando realizados por médico experiente e utilizando extratos padronizados^40-42. Existe em nosso meio ainda uma grande necessidade de reprodutibilidade e utilização de alérgenos com bom padrão de estandardização para estes testes entre diferentes profissionais, a exemplo de iniciativas em outros países⁴³.

Exame de sangue para a dosagem do nível de IgE e contagem diferencial de eosinófilos devem ser utilizados para se identificar a sensibilidade alérgica e são importante componente no diagnóstico de asma. Os níveis de IgE específica contra determinados alérgenos e a contagem de eosinófilos foram confirmados como sendo consistentes biomarcadores para se medir o risco de asma em crianças⁴⁴. A concordância entre os testes in vitro para IgEs específicas e o testes cutâneos por técnica de Prick é de 85-90%, dependendo dos alérgenos e do método de teste⁴¹, sendo os testes cutâneos por Prick considerados mais sensíveis, e os IgEs mais específicos⁴⁵. As medidas da IgE total e das IgEs específicas são úteis no diagnóstico de asma e para distinguir entre asma alérgica e asma não alérgica^46-49. A dosagem da IgE total é também útil na seleção de candidatos a tratamento por omalizumabe, assim como também para estabelecer as doses apropriadas, e as dosagens de IgEs específicas são úteis em pacientes pediátricos com risco de anafilaxia, para aqueles que têm lesões cutâneas extensas, ou para aqueles que não cooperam bem para os testes cutâneos³⁹. A concentração média de IgE total para indivíduos adultos normais é de 156,0 KU/L. Os níveis são dependente da idade do paciente e diminuem com a idade mais avançada do paciente com asma^50-53.

A contagem dos eosinófilos no sangue circulante é também um indicador de asma eosinofílica leve, moderada ou grave^54-57. Elevação de eosinófilos ou das proteínas eosinofílicas no sangue circulante são indicadores de aumento no curto prazo de sintomas de asma, hiper-reatividade brônquica, redução do FEV₁ e necessidade de uso de tratamento com corticoide em pacientes com asma leve a moderada⁵⁸. Um estudo em grande escala utilizando a contagem de eosinófilos, concluiu que esta contagem pode ser um fator independente para risco de exacerbação de asma e de atendimento em serviço de emergência ou hospitalizações⁵⁹.

Outras avaliações muito importantes são:

– periostina sérica;

– exame do escarro induzido;

– dosagem do óxido nítrico exalado.

Níveis elevados de periostina estão associados com atividade asmática, gravidade de asma e presença de asma eosinofílica^60,61. Um trabalho extenso determinou que a periostina sérica foi um melhor preditivo de presença de eosinofilia na arvore brônquica do que outros biomarcadores testados, incluindo IgE, eosinófilos no sangue periférico, óxido nítrico exalado e YKL-40. Além disto, a periostina é potencialmente útil na seleção de pacientes com inflamação Th2, e mais consistente do que a eosinofilia sanguínea⁶². Um nível preciso indicativo de alta quantidade de periostina não foi ainda estabelecido, e a necessidade de ensaio enzimático imunoabsorvente na dosagem da periostina faz com que o teste seja limitado a pesquisa e não a rotina clínica⁶³.

O escarro induzido é um método efetivo e não invasivo que serve como biomarcador para asma de pacientes de 6 anos de idade para mais^64,65. O teste realiza a contagem diferencial de 400 células, incluindo eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, linfócitos e células epiteliais. O exame tem boa reprodutibilidade e validade confirmada^66,67. O exame tem sido ainda capaz de identificar quatro fenótipos inflamatórios: eosinofílico, neutrofílico, paucigranulocítico e granulacítico misto (neutrófilos e eosinófilos elevados)⁶⁵. Asmáticos, em comparação com indivíduos saudáveis e fumantes com bronquite, apresentaram maior proporção de eosinófilos de escarro (porcentagem média de 5,2 versus 0,5 e 0,3), células metacromáticas (0,3 contra 0,07 e 0,08). Os asmáticos diferiram de indivíduos saudáveis, mas não de fumantes com bronquite, na proporção de neutrófilos (46,9% contra 24,1%). Fumantes com bronquite apresentaram tendência para uma maior contagem de neutrófilos do que indivíduos saudáveis. Em asmáticos, a IL-5 correlacionou-se com a contagem de eosinófilos. Houve uma correlação negativa significativa entre os índices de escarro e os fluxos expiratórios e a metacolina PC20. O escarro induzido pode, portanto, ser usado para medir de forma confiável esses índices de inflamação das vias aéreas⁶⁶. Infelizmente, no Brasil o alto custo, a demanda de qualificação técnica e o tempo consumido com o exame, limitam a sua utilização na prática clínica.

O óxido nítrico exalado pelas vias aéreas é um indicativo de inflamação Th2^68,69. A determinação do óxido nítrico exalado pode predizer queda acelerada da função pulmonar⁷⁰. A quantidade de óxido nítrico exalado pode predizer a inflamação das vias aéreas com eficácia comparável à análise do escarro induzido, e pode também predizer volta da asma em crianças assintomáticas após tratamento com corticoide inalado, e antecede em 30 dias os sintomas^70,71. A dosagem do óxido nítrico é fácil de ser realizada, muito útil em crianças, e os resultados são imediatos; contudo, a sua sensibilidade e especificidade para a inflamação eosinofílica não é certa e pode ser confundida pelo hábito de fumo, padrão de atopia e uso de CI, portanto não existindo recomendação formal pela maioria dos consensos sobre asma^72,73. No Brasil o seu uso é ainda muito limitado.

IMUNOBIOLÓGICOS EM ASMA

O advento dos imunobiológicos tem revolucionado o tratamento de pacientes com asma grave refratária. Estes agentes atuam em diferentes componentes da cascata inflamatória, e são indicados para fenótipos específicos (Figura 1).

ANTI-IMUNOGLOBULINA E OU OMALIZUMABE

O omalizumabe é o primeiro deles, e aprovado pelas agências de saúde para uso na prática clínica, já com mais de uma década de uso. É um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado dirigido para IgE, com a finalidade de reduzir os níveis de IgE e usado para asma grave e urticária crônica. O omalizumabe se liga a IgE no domínio ou região Cε3 da IgE, bloqueia a interação desta com os receptores FcεRI e FcεRII existentes na membrana dos basófilos e dos mastócitos, e impede a degranulação destas células e a liberação de mediadores da reação inflamatória⁷⁴. Diversos estudos mostram a eficácia e segurança de omalizumabe na redução do efeito dos alérgenos nas vias aéreas, um melhor controle dos sintomas da asma e uma redução do número de exacerbações^75,76. Outros estudos mostram ainda benefícios em crianças asmáticas alérgicas e redução da dose de corticosteroide sistêmico em pacientes com doença refratária⁷⁷. Uma revisão Cochrane em 2014 examinou 25 trabalhos e encontrou que omalizumabe é efetivo em reduzir exacerbações de asma moderada a grave, e que reduz a terapia com CI, além de reduzir as hospitalizações⁷⁸. Um estudo duplo-cego, multicêntrico, controlado e em paralelo, estudou pacientes com asma grave não controlada e que usaram omalizumabe ou placebo, e observou que pacientes com três biomarcadores positivos tiveram maior redução de exacerbações no grupo omalizumabe⁷⁹.

Uma análise post hoc de ensaios com omalizumabe sugere que ele possa atuar predominantemente nas asmas Th2, e que a contagem de eosinófilos circulantes e o óxido nítrico exalado podem ser bimarcadores de resposta melhor que IgE, existindo também evidências de resposta ao omalizumabe em pacientes não atópicos com asma eosinofílica⁷⁹. No Brasil, atualmente, o omalizumabe (Xolair^®) é licenciado pela ANVISA para pacientes com asma alérgica grave para uso por via subcutânea em crianças de 6 anos de idade ou maiores e adultos, como terapêutica de manutenção adicional naqueles pacientes com asma alérgica grave que permanecem não controlados após as terapias recomendadas no passo 4 da GINA⁴⁰. Entretanto, ainda não foi incorporado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS, a CONITEC. Em julho de 2016 foi publicado parecer da CONITEC contrário à incorporação do omalizumabe para o tratamento de pacientes com asma grave não controlada. O Relatório de Recomendação da CONITEC N° 219, de julho de 2016, está disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2016/Relatorio_Omalizumabe_Asma_Grave_final.pdf. Dentre as razões para a não incorporação, destaca que as recomendações e uso do omalizumabe por experts no Brasil e exterior são diferentes das recomendações em bula, sendo utilizado em nosso meio para pacientes com maior gravidade do que o indicado na bula do produto na prática clínica, quando comparados aos pacientes dos ensaios clínicos que demonstraram a eficácia do omalizumabe. Especialistas da ASBAI reconhecem que o uso do omalizumabe deve ser recomendado mediante protocolo detalhado, com indicação precisa, preferencialmente com aprovação por Centro de Referência para pacientes com asma grave, alinhado com as recomendações da GINA 2016. Pacientes com asma grave em uso de CI em altas doses, associado à LABA (broncodilatadores de ação prolongada), e à terceiro medicamento de controle quando possível (tiotrópio, antileucotrienos, teofilina de longa duração), com adesão adequada e técnica correta de uso das medicações inalatórias, excluídas e/ou tratadas comorbidades, que ainda permanecem sem o controle da doença, têm indicação de usar o omalizumabe, ou outros imunobiológicos (por exemplo, anti-iL-5 para asma grave eosinofílica)⁸⁰.

ANTI-INTERLEUCINA-5

Recentemente, o anticorpo anti-IL5, mepolizumabe (NUCALA^®), foi adicionado na etapa 5 de tratamento da asma na GINA, para pacientes acima de 12 anos de idade com asma grave eosinofílica não controlada na etapa 4⁴⁰. A IL-5 é a principal citocina eosinofilopoiética, com papel importante na inflamação alérgica por estimular a produção, maturação, recrutamento, diferenciação, sobrevivência e ativação de eosinófilos⁸³. A IL-5 é produzida principalmente por linfócitos Th2, Tc2 (células T citotóxicas tipo 2), eosinófilos, mastócitos e células T-ϒδ. Mais recentemente, células linfoides inatas têm se mostrado uma importante fonte de IL-5⁸². Os eosinófilos representam 1 a 6% da série branca sanguínea e são mediadores importantes nas reações alérgicas e participantes na patogênese e gravidade de desordens inflamatórias crônicas das vias aéreas, incluindo a asma. Eosinófilos auxiliam na resposta imune inata desencadeada em vias aéreas por alérgenos ambientais, infecções virais e outros estímulos externos, e a ativação dessas células pode levar a dano tecidual e remodelamento. Potentes mediadores pro-inflamatórios são liberados por eosinófilos teciduais, incluindo proteína básica principal derivada de grânulos, mediadores lipídicos, citocinas e quimiocinas, que podem causar inflamação das vias aéreas, hiper-responsividade brônquica e remodelamento caracterizado por fibrose, angiogênese e espessamento das vias aéreas^80,81. Imunobiológico que possa inibir a IL-5 e subsequentemente reduzir os eosinófilos no sangue e nas vias aéreas seria capaz de melhorar o controle de asma e reduzir as exacerbações⁸³. Diversos estudos randomizados e controlados documentaram o benefício de mepolizumabe em pacientes com asma eosinofílica não controlada com eosinófilos sanguíneos > 150 células/µL, reduzindo as exacerbações, diminuindo o uso de corticoides orais, e melhorando o controle da asma^81,84-88. Mepolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado IgG1/k de alta afinidade, que inibe a ligação da IL-5 com seu receptor expresso em eosinófilos e promove uma significante redução dos eosinófilos circulantes. Portanto, o mepolizumabe deve ser considerado para uso subcutâneo(SC) na dose de 100 mg para pacientes com asma eosinofílica não controlada e, mais especificamente, naqueles com exacerbações e em uso crônico de corticoides orais⁸⁶.

O reslizumabe é um anticorpo monoclonal IgG4k contra IL-5 capaz de impedir a ligação com os eosinófilos, e vários ensaios documentaram a sua eficácia e segurança para o uso em asmáticos com hipereosinofilia, e demonstraram um melhor controle da doença, principalmente em relação às taxas de exacerbação^81,87-90. O reslizumabe (Cinqair^®, Cinqaero^®) é indicado como terapia de manutenção adicional para pacientes com asma grave, com idades de 18 anos e maiores, e com fenótipo eosinofílico. O seu uso é recomendado, na dose de 3 mg/kg, uma vez a cada 4 semanas, em infusão endovenosa por 20 a 50 minutos, sendo as ampolas com solução de 100 mg/10 mL (10 mg/mL) em frascos para uso único.

O benralizumabe, um antagonista que se liga aos receptores da IL-5, também demonstrou efeito em diminuir os eosinófilos do sangue e das vias aéreas, e foi capaz de diminuir as taxas de exacerbação e melhorar o VEF₁ dos pacientes asmáticos com altas percentagens de eosinófilos no pré-tratamento^91-93. Os pacientes com eosinofilia de pelo menos 300 células/µL apresentam uma redução das taxas de exacerbações (40 a 60%) quando em uso de benralizumabe na dose de 20 mg e 100 mg SC, a cada 30 dias. A eficácia do tratamento com anticorpo monoclonal anti-IL-5 está bastante associada à taxa de eosinófilos no sangue circulante e à taxa de exacerbações. A contagem dos eosinófilos no sangue é um melhor biomarcador do que medida direta de eosinófilos na árvore brônquica, tais como contagem no lavado brônquico ou medida de óxido nítrico exalado, sendo que as taxas acima de 300-400 células mm³ indicam provável melhor resposta terapêutica⁸⁴.

ANTI-INTERLEUCINA-4 / ANTI-INTERLEUCINA-13

IL-13, como IL-4, são partes integrantes da resposta Th2 e, assim como estas células as produzem, também os eosinófilos, as células NK e algumas células inatas podem as produzir. IL-13 trabalha em concerto com IL-4 para influenciar a inflamação das vias aéreas e o remodelamento, para a produção de muco, síntese de IgE, recrutamento de eosinófilos e basófilos e também para a proliferação dos fibroblastos brônquicos e células dos músculos lisos das vias aéreas⁹⁴. IL-13 induz a produção da periostina, uma proteína envolvida na inflamação das vias aéreas e no remodelamento destas. Lebrikizumabe é um anticorpo monoclonal específico IgG4 para as IL-13, inibindo a sua função. Estudos randomizados com pacientes portadores de asma não controlada, mesmo com uso adequado de corticoides inalados, têm demonstrado melhoras clínicas e do VEF₁, principalmente naqueles com mais alto título de periostina sérica^95,96. Isto sugere que a periostina pode servir como biomarcador para aqueles pacientes que vão responder a terapia anti-IL-13. Também o nível de óxido nítrico exalado está aumentado na asma como resultado de que IL-13 induz a formação de síntese do óxido nítrico no epitélio das vias aéreas e, portanto, o óxido nítrico também está associado à resposta ao lebriquizumabe⁹⁷. Ensaios com outros imunobiológicos que bloqueiam individualmente o IL-13 são bastante limitados.

IL-4 ativa receptores tipo I que controlam a diferenciação de células linfoides CD4+ para Th2, induz a formação de IgE, a expressão das moléculas de adesão vascular (VCAM-1), migração dos eosinófilos para os pulmões, inibição de apoptose dos linfócitos T, secreção de muco e inibe ainda a produção de interferon (IFN)-γ ^98-99. Os ensaios imunobiológicos tentam reduzir a atividade de IL-4, do receptor solúvel para IL-4, inibição dos fatores de transcrição de IL-4 e antagonistas dos receptores IL-4/IL-13⁹⁸. AMG317(Amgen) e Dupilumabe (Sanofi/Regeneron) são anticorpos monoclonais humanizados dirigidos para a cadeia alfa (IL-4Rα), que é comum aos receptores da IL-4 e IL-13, impedindo a ligação destas citocinas. Foram estudados em asmáticos com asma de moderada a grave e sintomas não controlados com doses médias ou altas de CI e beta-2 agonista de ação prolongada (LABAs), sendo que alguns estudos demonstraram eficácia em melhorar a função pulmonar, reduzir taxas de exacerbações e outros parâmetros clínicos^100,101. O AMG 317 foi estudado em asmáticos com asma moderada a grave e foi seguro e bem tolerado, mas falhou em melhorar os sintomas de asma, embora o tempo da primeira exacerbação tenham sido prolongado e taxas de exacerbações de asma tenham diminuído, mas estes achados foram sem valor estatístico¹⁰². Em análise post hoc, os pacientes com sintomas maiores na linha básica tiveram maior benefício, sugerindo o seu potencial em selecionando melhor os pacientes. O anticorpo monoclonal dupilumabe se liga à subunidade alfa do receptor de IL-4 e pode inibir as citocinas IL-4 e IL-13. O dupilumabe foi estudado em pacientes com asma moderada a grave com eosinofilia periférica ou no lavado brônquico e não controlados com as intervenções nível 4 do GINA¹⁰⁰. Após estabilização da asma, os pacientes retiraram os CI e os LABAs e os pacientes tratados com dupilumabe tiveram menos exacerbações, diminuíram os marcadores inflamatórios Th2, tais como as eotaxinas 3, e melhoraram a função pulmonar. Nos Estados Unidos, o dupilumabe, dupixent, foi aprovado pelo FDA em março de 2017; na Europa, pelo European Medicine Agency, em setembro; e pela Anvisa, no Brasil, em novembro de 2107, mas para uso em dermatite atópica moderada a grave. Recentemente, em 2018, o dupilumabe também foi aprovado nos EUA para o tratamento da asma grave. Altrakincept (Immunex) é um anticorpo recombinante solúvel para IL-4R e que inibe as ações da IL-4 por inibição de seus receptores⁹⁸. Os ensaios com este imunobiológico mostram ser seguros e bem tolerados, mas estes estudos, embora demonstrem que, em asma moderada, seja possível a retirada de CI e mantendo a função pulmonar⁹⁸, não puderam ser reproduzidos em estudos posteriores⁹⁴. Pascolizumabe é outro imunobiológico humanizado e dirigido contra IL-4 impedindo que se ligue a seu receptor específico¹⁰³. Embora os estudos tenham demonstrado ser ele seguro e bem tolerado, não mostrou eficácia em pacientes asmáticos sintomáticos ainda sem terem usado corticosteroides^98,103. Pitrakinra (Aerovance) é outro anticorpo monoclonal que impede IL-4 e IL-13 de se ligarem a seus receptores. Pode ser usado na forma subcutânea e também em forma de nebulizações, e mostrou redução na queda tardia de VEF₁ a desafios com alérgenos, e também reduziu os níveis de óxido nítrico exalado após 4 semanas de uso por nebulização. Não mostrou efetividade na fase imediata aos desafios com alérgenos, e o óxido nítrico exalado aumentou nestes desafios com alérgenos. Esta falha na resposta imediata com desafios com alérgenos sugere que ele possa agir na supressão da inflamação produzida por IL-4 e IL-13, mas não nos efeitos da ação de mastócitos. Também falhou na inibição de aumento da hiper-reatividade brônquica após desafios com alérgenos^99,104.

Alguns estudos têm explorado o papel da IL-33, da linfopoetina estrômica tímica (TSLP) e da IL-25 na patogênese da asma¹⁰⁵. A IL-33 é uma citocina expressa nas células Th2 e que promove a produção de IL-5 e IL-13. Níveis elevados de IL-33 são encontrados na árvore respiratória de asmáticos adultos, no sangue e no lavado brônquico de crianças asmáticas^84,97. Infecçãos respiratórias virais podem aumentar esta citocina em pacientes com asma.

TSLP e IL-17 podem estar aumentadas em lavado brônquico e em biópsias endobronqueais de pacientes com asma, e anticorpo monoclonal anti TSLP diminui a broncoconstrição induzida por alérgenos em pacientes com asma¹⁰⁶. AMG 157 (Amgen-tezepelumabe) e tezepelumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado que se liga à TSLP e impede sua ligação ao seu receptor. Em pacientes com asma sem controle, a despeito de estarem usando LABAs e CI, ele é eficiente e seguro, e também atenua a resposta da fase imediata e tardia em pacientes com asma induzida por alérgenos e, mais ainda, reduz a eosinofilia no sangue e no lavado brônquico e o óxido nítrico exalado^106,107. IL-25 também tem sido implicada na patogênese da asma com Th2 alta, e estudos futuros poderão mostrar efeitos de anti IL-25 em asmáticos¹⁰⁸.

Outros fenótipos de asma também estão merecendo pesquisas futuras. A asma neutrofílica pode ser pesquisada em relação às IL-17, IL-24, IL-27. Brodalumabe é um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-17RA que bloqueia a ação da IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodímero, e IL-25. Um estudo em asmáticos moderado a grave e que recebiam uso regular de CI mostrou resultados de melhora nos índices de qualidade de vida, VEF₁, e no número de dias livres de sintomas destes pacientes¹⁰⁹.

CONCLUSÕES

Com a heterogeneidade desta doença, possuindo diversos fenotipos e endotipos, a bioterapia visando os agentes mediadores poderia ser uma medicina molecular personalizada de sucesso. Os benefícios destes novos agentes biológicos para tratar a asma dependem da seleção apropriada dos pacientes. Até o momento os resultados dos ensaios sugerem que a opção de bloquear o padrão Th2 da resposta imune é das melhores opções de tratamento, principalmente pela facilidade de usar biomarcadores específicos. Contudo, existe uma proporção de asmáticos que possuem um padrão de inflamação T2 baixa, paucigranulocítica ou neutrofílica em que estes imunobiológicos não funcionam, e novos estudos para aumentar o arsenal de biomarcadores são desejados para identificar os grupos que podem responder ao novo tipo de tratamento.

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