INTRODUÇÃO

Nas últimas décadas tem se observado aumento da prevalência das doenças alérgicas em todo mundo, sobretudo em países em desenvolvimento^1-3. A produção aumentada de anticorpos específicos da classe E (imunoglobulina E ou IgE) a antígenos usuais, de certo modo caracteriza as doenças alérgicas, e esse parâmetro é fonte importante de subsídio para a confirmação do seu diagnóstico^4-7.

É valido ressaltar que a atopia é uma tendência pessoal ou familiar para a produção de IgE. O termo “atopia” deve ser reservado a descrever a predisposição genética para que um determinado indivíduo, com antecedentes familiares de alergia, produza IgE a substâncias, durante a exposição ambiental habitual, a que a maioria dos indivíduos não produza. Alergia é definida como uma reação de hipersensibilidade a diferentes substâncias, iniciada por diferentes mecanismos imunológicos, principalmente pela IgE ou por mecanismos celulares⁸.

DIAGNÓSTICO DAS DOENÇAS ALÉRGICAS

Embora a história clínica seja considerada de grande importância na suspeição de uma doença alérgica, índices de falso-positivo de até 22,6% podem ser observados quando se utiliza apenas dados de história clínica para o diagnóstico de doenças alérgicas^9-11.

As manifestações clínicas das doenças alérgicas muitas vezes são comuns a outras doenças, o que dificulta o seu diagnóstico. Assim, o clínico frequentemente se depara com a necessidade de utilizar um teste laboratorial que seja capaz de identificá-la de modo apropriado. Se a esse teste agrega-se baixo custo, rapidez de execução, disponibilidade na maioria dos laboratórios e grande sensibilidade na identificação da população alvo, tem-se nele um bom instrumento para ser utilizado em estudos epidemiológicos sobre prevalência de doenças alérgicas.

TESTES DIAGNÓSTICOS

Muitas vezes, as doenças alérgicas se iniciam na infância precoce, o que torna ainda mais difícil o seu diagnóstico etiológico. A presença de anticorpos séricos IgE específicos a alérgenos infere a etiologia alérgica. Esses anticorpos podem ser documentados por testes in vivo ou por ensaios biológicos in vitro.

A IgE é a imunoglobulina de menor concentração no plasma de indivíduos normais. É um tetrâmero composto por duas cadeias pesadas épsilon e duas leves, kappa ou lambda. A produção de IgE em indivíduos sadios inicia-se na vida intrauterina e aumenta gradualmente, atingindo pico aos 10-14 anos de idade, quando começa a diminuir e atinge os menores níveis após os 75 anos de vida. Vários fatores interferem com a elevação dos níveis séricos de IgE, como predisposição genética, sexo, raça, fatores ambientais e a presença de doença alérgica^12,13.

In vivo

Os testes cutâneos de hipersensibilidade imediata (TCHI) têm sido a ferramenta mais empregada para identificar a presença de IgE sérica específica in vivo. A escolha dos alérgenos a serem testados é direcionada pela anamnese, e os de maior relevância para uma determinada região devem compor a bateria padrão a ser utilizada na investigação diagnóstica. No Brasil, estudos em populações selecionadas de pacientes alérgicos têm demonstrado de modo constante a elevada prevalência de sensibilização aos ácaros da poeira domiciliar – Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae e Blomia tropicalis, e de modo menos frequente, epitélios de animais, alérgenos de baratas e, mais raramente, fungos^14-19.

Na Região Sul do país os polens têm sido identificados como de prevalência significativa^20,21.

Embora os TCHI sejam de fácil execução, devem ser realizados por pessoal treinado, pois não são isentos de riscos e sofrem interferência de vários fatores na sua expressão, o que pode induzir a erro de interpretação²². Em lactentes, geralmente a expressão da resposta inflamatória alérgica na pele está reduzida^22-24, possibilitando maior proporção de resultados falso-negativos.

O Swiss Population Registry, estudo de base populacional em adultos, realizou diferentes testes para diagnosticar a etiologia de doença alérgica respiratória, e verificou ser a prevalência de asma alérgica 1,8%, e a de rinite alérgica 16,3%²⁵. Na população geral, a prevalência de TCHI positivo foi 23,0%, com sensibilidade de 65,4% e 68,4% para o diagnóstico de asma alérgica e rinite alérgica, respectivamente, e especificidade e eficiência superiores às dos testes in vitro ²⁵.

Estudo com adolescentes brasileiros (13 e 14 anos) utilizou o método do International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC, fase 3) e avaliou a prevalência de sensibilização alérgica segundo a presença ou não de asma e/ou rinite alérgica empregando o TCHI (controles positivo e negativo, D. pteronyssinus, Periplaneta americana, Blatella germanica, cão, gato, mix de fungos e mix de polens)¹⁸. Considerando-se a população geral, a frequência de TCHI positivo a pelo menos um dos alérgenos inalatórios foi 46,8%, com predominância do D. pteronyssinus (79,1%), sendo essa prevalência maior entre os adolescentes com asma (Odds ratio [OR] = 2,6), rinite (OR = 1,69) e asma e rinite associadas (OR = 2,03). Observou-se também maior frequência de sensibilização múltipla (quatro ou mais alérgenos) entre os adolescentes com asma (OR = 3,0)¹⁸.

In vitro

Os testes in vitro buscam identificar a presença de IgE total e a de IgE específica a alérgenos em soro dos pacientes, e para tanto necessitam de substrato ao qual essa imunoglobulina se fixará, para ser quantificada.

IgE total

Após o descobrimento da IgE, em 1967, vários métodos permitiram a sua quantificação²⁶, e embora várias situações clínicas possam cursar com níveis séricos elevados de IgE total, eles têm sido apontados, ainda hoje, como marcadores de doenças alérgicas^27,28. Apesar de bem documentada a relação da IgE com as doenças alérgicas, a IgE total também pode estar aumentada em indivíduos normais, na ausência de outras doenças, por razões desconhecidas¹³. Entretanto, várias condições clínicas podem cursar com níveis elevados de IgE. Entre elas, destacam-se a aspergilose broncopulmonar alérgica, imunodeficiências congênitas (ex: Síndrome Hiper-IgE e Wiskott-Aldrich), tabagismo ativo, uso de algumas medicações, infecções e doenças parasitárias, doenças cutâneas, reumatológicas e neoplásicas, e na doença enxerto versus hospedeiro^12,29.

Outro ponto importante a considerar diz respeito à disponibilidade de valores nacionais de normalidade para referência. A eleição de ponto de corte para identificar um indivíduo alérgico do não alérgico com relação à concentração sérica de IgE total tem sido assunto controverso. Alguns autores têm adotado valores arbitrários de IgE sérica total de 100 UI/mL para o diagnóstico de possível doença atópica^25,30,31. Já para Hamilton e cols. o ponto de corte seria 333 UI/mL^32,33.

Estudo nacional tentou estabelecer valores de normalidade para os níveis séricos de IgE total em lactentes no primeiro ano de vida. Documentou-se valores inferiores a 1,0 UI/mL em sangue de cordão, elevação das concentrações séricas de IgE total com o avançar da idade, além de grande dispersão dos valores obtidos, muitos deles acima de 500 UI/mL, o que inviabilizou a obtenção de um padrão nacional de normalidade para os níveis séricos de IgE total³⁴.

Estudo em pacientes chineses com doenças alérgicas determinou as concentrações séricas de IgE total e de IgE específica a 15 alérgenos (inalantes e alimentares). Considerando-se a presença de níveis elevados de IgE total como diagnóstico de doença alérgica, 53,0% foram categorizados como alérgicos, valores que subiram a 65,0% se considerada a presença de IgE específica. Segundo os autores, a concentração de IgE total aumentou à medida em que a sensibilização a número de alérgenos cresceu. Outra observação dos autores foi o aumento da concentração de IgE sérica total relacionada ao número de alérgenos aos quais estavam sensibilizados³⁰.

Estudo de pacientes alérgicos atendidos em serviço especializado documentou ser a concentração sérica de IgE total mais elevada em 65,0% deles. Destes, 84,1% apresentavam IgE sérica específica a pelo menos um dos alérgenos testados, mas não se documentou relação entre a concentração delas e a de IgE total. Segundo os autores, embora a IgE total seja empregada na triagem de doenças alérgicas, a IgE específica pode ser usada como evidência para o diagnóstico de alergia. A consistência entre os dois métodos foi baixa e recomendam que devam ser usados em combinação às manifestações clínicas para melhorar o método diagnóstico³¹.

Em pacientes adultos com asma grave, Tanaka e cols. observaram estar a elevação das concentrações séricas de IgE total associadas ao mau controle da asma e à IgE específica ao Aspergillus sp³⁵.

IgE específica

Com o avanço da biotecnologia, a IgE total pode ser constatada especificamente, de acordo com o antígeno que estimula sua produção. Dentro da nomenclatura da Alergologia, os antígenos que geram uma resposta de hipersensibilidade são chamados de alérgenos. Essa reação de hipersensibilidade envolve o reconhecimento dessa proteína, no primeiro contato, como uma substância “estranha” e alheia ao organismo. Na exposição posterior, o sistema imunológico reage com a liberação de substâncias que alteram a homeostase do organismo, resultando em sintomas de alergia. A mesma pode ser identificada in vivo pelo TCHI, ou in vitro. Os níveis de IgE sérica específica eram originalmente mensurados pelo teste de quimioluminescência (emissão de luz). O teste imunoenzimático ELISA (Enzyme-linked immuno sorbent assay) permitiu a detecção de todas as classes de anticorpos. O RAST (radioalergosorvência) foi uma variação do ELISA empregado durante muito tempo. Atualmente, foi substituído por outro método de maior sensibilidade (fluorescência enzimática)^32,33,36. Ao final do século XX, as novas tecnologias da biologia molecular possibilitaram a clonagem de novos alérgenos, abrindo uma nova era para a produção de proteínas recombinantes, naturais e purificadas, utilizadas no diagnóstico e tratamento das doenças alérgicas^37,38. A mensuração da IgE específica pode ser realizada por testes simples ou múltiplos.

Testes de triagem

A finalidade dos diferentes testes de triagem é o rastreamento de pacientes com doenças que devam ser diagnosticadas e tratadas o mais precocemente possível, a fim de evitar complicações para o paciente. No caso das alergias, os testes de triagem consistem em avaliar a presença de diferentes IgE específicas, qualitativamente para que a investigação possa ser avançada conforme os resultados. São exames com resultado rápido, e geralmente de baixo custo⁸.

Muitos profissionais têm se valido de exames laboratoriais confirmatórios, sobretudo em estudos populacionais, para estabelecer o diagnóstico das doenças alérgicas com maior precisão. Em geral, esses exames ocasionam ônus monetário adicional para o paciente. Assim, a utilização de um teste capaz de identificar múltiplas sensibilizações seria um forte argumento para a sua aplicação de modo mais generalizado. Com o intuito de utilizar-se a pesquisa de IgE sérica específica em maior escala, sobretudo em estudos epidemiológicos, foram desenvolvidos no final dos anos 1980 os testes de triagem que são simples, de fácil execução e permitem a detecção de IgE específica aos alérgenos mais prevalentes e de modo simultâneo, no meio em que se realiza o estudo³⁹.

Além da dosagem de IgE sérica total, o primeiro teste formal de triagem a ser desenvolvido foi o Phadiatop^® (Thermo Scientific^®, Uppsala, Suécia), e por ter sido desenvolvido na Suécia, questionavase se seria útil nas diferentes partes do mundo. Entretanto, os epítopos dos alérgenos nele empregados são universais e, portanto, pode-se utilizá-los em todos os países.

Útil no diagnóstico etiológico (alérgico ou não) de pacientes com doença respiratória, têm sido um dos testes in vitro mais empregados, embora inicialmente reunisse alérgenos inalantes arbitrariamente escolhidos. Entretanto, para ter boa aplicabilidade no estudo das doenças alérgicas, deve ter na sua composição os alérgenos aos quais há maior prevalência de sensibilização, entre indivíduos atópicos, no meio em que está sendo utilizado³⁹.

Estudo pioneiro no Brasil avaliou a relação entre os resultados de Phadiatop^® e a determinação dos níveis séricos de IgE específica a alérgenos inalantes (D. pteronyssinus, D. farinae e Blomia tropicalis)⁴⁰ em crianças atópicas e controles não atópicos. A positividade do Phadiatop^® foi 67,6% entre os atópicos, e 25,8% entre os controles. A concordância entre os dois testes aumentou com a avançar da idade, sobretudo entre os com alergia respiratória⁴⁰. Entre os pacientes com alergia alimentar, a taxa de positividade ao Phadiatop^® foi muito baixa⁴⁰.

Com a maior difusão da sua utilização e dispondose de estudos regionais que identificaram os alérgenos de maior prevalência em determinada região, surgiram as variantes compostas por alérgenos inalantes: Phadiatop Europa^® (PhEU) e Phadiatop Estados Unidos^® (PhUSA). Diferenças na composição dos ácaros, polens e fungo constituintes desses painéis foram a justificativa para o desenvolvimento de ambos (Tabela 1).

Mais recentemente, tomando-se em consideração a necessidade de ter-se um teste para triagem que permitisse a avaliação de crianças menores, para quem a alergia a alimentos é frequente, houve o desenvolvimento do Phadiatop Infant ^® (PhInf). O PhInf, assim como os PhEU e PhUSA, foi concebido como painel qualitativo e semiquantitativo para afastar o diagnóstico de alergias IgE mediadas em pacientes com suspeita clínica. Específico para a faixa etária de 0 a 3 anos, quando os alérgenos alimentares têm papel importante na sensibilização alérgica, ele é composto por 11 alérgenos alimentares e inalantes, como mostrado na Tabela 1^41,42.

Todos os Phadiatop^® são expressos em Phadia Arbitrary Units/L (PAU/L), que indica o grau de sensibilização aos alérgenos nele presentes. Os mesmos testes podem ser usados em avaliação semiquantitativa, e quanto maior o resultado, maior a probabilidade de sensibilização. As relações entre as unidades PAU/L e as KUA/L, como o ImmunoCap^® IgE específico são muito significantes, embora valores menores sejam observados com os Phadiatop^®41.

Segundo o fabricante, a sensibilidade do Phadiatop^® para o diagnóstico de alergia é 93%, e a especificidade, 89%. No entanto, o mais correto seria dizer que ele é capaz de identificar corretamente 90% dos pacientes sensibilizados aos alérgenos presentes no painel. Assim como outros testes que avaliam múltiplos alérgenos, deve ser solicitado apenas como triagem de pacientes suspeitos, e não como teste diagnóstico na população de modo indiscriminado.

Ainda, seu principal papel é excluir a presença de sensibilização, e, uma vez positivo, a investigação deve ser continuada com a avaliação individual dos alérgenos^43,44.

Estudo de base populacional em adultos (Swiss Population Registry) avaliou o valor dos níveis séricos de IgE total (> 100 UI/mL), Phadiatop^® e TCHI (positivo a pelo menos um de oito alérgenos inalantes avaliados) no diagnóstico de doenças alérgicas respiratórias²⁵. Na população geral a prevalência de Phadiatop positivo foi 29%, do TCHI positivo 23,0%, assim como a de IgE sérica total aumentada. A sensibilidade do Phadiatop^® para o diagnóstico de asma alérgica foi significantemente maior que a dos testes cutâneos (72,5% vs. 65,4%, respectivamente), e o mesmo ocorreu para rinite alérgica (77,1% vs. 68,4%). Ambos foram melhores que os níveis séricos de IgE, entretanto, a especificidade e a eficiência dos testes cutâneos foram superiores às do Phadiatop^®25.

Estudo recente realizado em 11 centros brasileiros de Alergia Pediátrica avaliou pacientes com diferentes quadros alérgicos e um grupo controle. Submetidos simultaneamente aos testes de triagem PhEU e ao PhInf, verificou-se positividade pelo PhEU de 63,8%, e pelo PhINf de 72,6%, sendo o índice de concordância média entre ambos 87,7%. Por combinar alérgenos inalantes e alimentares, o PhInf demonstrou maior sensibilidade na identificação de pacientes alérgicos, sobretudo entre os lactentes e pré-escolares.

Em conclusão, os testes de triagem não devem per se servir como fim na investigação de doenças alérgicas. Uma vez positivo, o encaminhamento ao especialista deve ser realizado e as dosagens de IgE específica sérica aos alérgenos prováveis devem ser solicitadas para que a investigação seja concluída. Assim, trata-se de um ótimo instrumento para triagem de crianças com baixa probabilidade de sensibilização, ou quando se sabe pouco sobre alérgenos envolvidos.

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