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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Outubro-Dezembro 2017 - Volume 1  - Número 4


Comunicações Clínicas e Experimentais

DRESS: relato de caso com estudo genético

DRESS syndrome: case report with genetic testin

Maria Inês Perelló Lopes Ferreira1; Eduardo Costa de Freitas Silva2; Luís Cristóvão Pôrto3; Maria de Fátima Guimarães Scotelaro Alves4; Anna Carolina Arraes5; Assunção de Maria Castro6; Sonia Conte7; Denise Lacerda Pedrazzi8; Gabriela Coelho Dias8


DOI: 10.5935/2526-5393.20170061

1. Coordenadora do Ambulatório de Reações Adversas a Medicamentos (RAM) do Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE); Médica do Serviço de Alergia e Imunologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) - Rio de Janeiro, RJ, Brasil
2. Chefe do Serviço de Alergia e Imunologia da UERJ - Rio de Janeiro, RJ, Brasil
3. Coordenador do Laboratório de Histocompatibilidade e Criopreservação - HLA-UERJ - Rio de Janeiro, RJ, Brasil
4. Professora Associada da UERJ; Responsável pelo Setor de Dermatopatologia - Rio de Janeiro, RJ, Brasil
5. Médica do Serviço de Alergia e Imunologia e do Ambulatório de Alergia a Medicamentos do HUPE/UERJ - Rio de Janeiro, RJ, Brasil
6. Médica do Ambulatório de Reações Adversas a Medicamentos (RAM) do HUPE/UERJ - Rio de Janeiro, RJ, Brasil
7. Médica colaboradora do Ambulatório de Reações Adversas a Medicamentos (RAM) do HUPE/UERJ - Rio de Janeiro, RJ, Brasil
8. Médica do Serviço de Alergia e Imunologia da UERJ - Rio de Janeiro, RJ, Brasil


Endereço para correspondência:

Maria Inês Perelló Lopes Ferreira
E-mail: alergia.ppc@gmail.com


Submetido em: 14/03/2017
Aceito em: 22/05/2017
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

A síndrome de hipersensibilidade a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) é uma rara reação adversa a drogas com potencial de morte e sequelas em longo prazo. Os anticonvulsivantes aromáticos estão entre os medicamentos mais relacionados. Relatamos um caso de DRESS em associação com o alelo HLA-A*31:01, destacando aspectos clínico-laboratoriais, abordagem diagnóstica e acompanhamento ambulatorial de sequelas tardias. Homem com 69 anos, natural do Japão, internado com suspeita clínica de DRESS. Havia iniciado carbamazepina 4 semanas antes do rash cutâneo para tratamento de epilepsia. Apresentou biópsia cutânea compatível com farmacodermia. O paciente foi tratado com prednisolona por 4 meses. A tipagem HLA-A-B-DRB1 por PCR-RSSO (ONE LAMBDA) e SSP alelo específico revelou HLA relacionado a reações de hipersensibilidade à carbamazepina. O teste de contato realizado com carbamazepina a 10% no primeiro ano após a reação foi positivo. A restrição futura da classe de anticonvulsivantes aromáticos foi recomendada. Oito meses após a aparente resolução clínica da DRESS, o paciente desenvolveu aumento dos anticorpos antitireoideanos e doença de Hashimoto. Treze meses após a o início da reação, foi observado aumento nos títulos de FAN, sem manifestações clínicas. Este relato de caso descreve aspectos clínico-laboratoriais típicos de DRESS relativos ao diagnóstico clínico-laboratorial e histopatológico, bem como evolução clínica em curto e longo prazos. A abordagem farmacogenética e o teste de contato foram importantes para a confirmação da imputabilidade da carbamazepina na etiologia da DRESS.

Palavras-chave: Antígenos HLA, hipersensibilidade a drogas, carbamazepina, DRESS.




INTRODUÇÃO

A síndrome de hipersensibilidade a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) incide em 1/1.000 a 1/10.000 pacientes expostos a anticonvulsivantes, com mortalidade de 10%, e morbidade significativa em curto e longo prazos1. Os anticonvulsivantes aromáticos são os mais implicados (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e lamotrigina), com reações cruzadas entre eles em até 75% dos casos2. A patogenia relaciona alterações adquiridas ou herdadas nas enzimas que metabolizam os anticonvulsivantes aromáticos, além da reativação sequencial de vírus da família herpes e predisposição genética determinada por variantes alélicas do HLA3.

O diagnóstico é clínico-laboratorial, baseado em critérios pré-estabelecidos, pois a histopatologia é inespecífica. O envolvimento multissistêmico requer alto índice de suspeição e diagnóstico diferencial com outras entidades clínicas. A suspensão imediata da droga e a corticoterapia são a base do tratamento3. A evolução pode ser marcada por reativações clínicas associadas a reativações virais e/ou novas sensibilizações4. O aparecimento de alterações autoimunes nos anos seguintes à reação requer acompanhamento clínico prolongado5. Apesar da padronização do teste de contato com medicamentos ainda estar em discussão, este tem sido considerado método seguro, de baixo custo e com boa sensibilidade para casos de DRESS por anticonvulsivantes, especialmente a carbamazepina, permitindo identificar o fármaco envolvido6.

 

MÉTODOS

Relato de caso acompanhado no Ambulatório de Reações Adversas a Medicamentos (RAM) do Serviço de Alergia e Imunologia de Hospital Universitário, baseado nos dados do prontuário médico. O paciente assinou TCLE para realização de todos os procedimentos descritos no relato do caso. Foi realizado PCR-RSSO para tipagem HLA-A-BDR e SSP alelo específico para identificação do alelo A*31:01. O teste de contato com carbamazepina foi preparado nas concentrações de 1,5 e 10% em petrolato, com leitura em 96 horas e a classificação do resultado segundo o IDCRG (International Contact Dermatitis Research Group)7.

 

RELATO DO CASO

Homem com 69 anos, natural do Japão, aposentado, portador de epilepsia há 12 anos e em uso irregular de ácido valproico, iniciou carbamazepina para controle do quadro. Após 30 dias de uso, procurou pronto-atendimento com quadro de mal estar, febre > 38 °C, rash eritemato-maculopapuloso difuso, com edema centro-facial e linfonodos > 2 cm, móveis, em região cervical. A avaliação laboratorial revelou eosinofilia sanguínea de 16% (6.200/µL), ALT de 94 U/L e AST de 79 U/L. Foi internado para investigação e classificado como caso definido de DRESS (RegiSCAR 7) pelo escore de Kardaun (Tabela 1).

 

 

Foi suspensa a carbamazepina, realizada biópsia cutânea e iniciada predinisona 80 mg/dia. Os resultados de amostras coletadas para realização de sorologias para hepatites virais, FAN e hemoculturas foram negativos. As sorologias para detecção de herpes-vírus solicitadas revelaram infecção passada para CMV e EBV. A tipagem HLA-A-B-DRB1 por PCR RSSO evidenciou alelos HLA-A*31-24, HLA-B*44-51 e HLA-DRB1*04-04. O laudo histopatológico dos fragmentos de biópsia cutânea foi compatível com farmacodermia (Figura 1). Evoluiu com normalização das enzimas hepáticas e descamação cutânea difusa (Figura 2) e recebeu alta após 12 dias em regressão da dose da corticoterapia. Nove dias após a alta, foi reinternado com quadro de dor torácica e dispneia, e recebeu o diagnóstico de pericardite (ECG e ecocardiograma bidimensional com doppler). Permaneceu internado por 15 dias, com boa resposta após aumento das doses de prednisona.

 


Figura 1 Biópsia cutânea: dermatite de interface com necrose de queratinócitos e infiltrado linfocitário perivascular, sugestivo de farmacodermia

 

 


Figura 2 Exantema em fase de descamação

 

Após a alta e durante o seguimento no ambulatório, apresentou lesões hipo e hipercrômicas residuais. A repetição das sorologias identificou reativação assintomática do CMV na 10ª semana. A corticoterapia foi suspensa após redução lenta da dose durante 120 dias. Após 365 dias desde o início do quadro, foi realizado teste de contato com carbamazepina a 10% em petrolato, cujo resultado foi positivo (+/+++) após 96 horas. Oito meses após o início do quadro, evoluiu com anticorpos antitireoideanos (anti-TPO e anti-TBG) e hipotireoidismo.Treze meses após o início do quadro, apresentou FAN=1/640, padrão nucleolar. Assintomático e sem outras alterações laboratoriais, foi acompanhado ambulatorialmente e apresentou negativação do FAN após 6 meses.

O paciente foi orientado a evitar todo o grupo dos anticonvulsivantes aromáticos, pela alta incidência de reações cruzadas entre seus membros. Foi sugerida a tipagem HLA de familiares próximos, se candidatos ao início do uso de anticonvulsivantes.

 

DISCUSSÃO

A DRESS por carbamazepina é uma reação de hipersensibilidade imunológica não imediata, idiossincrásica, considerada imprevisível e não relacionada à ação farmacológica da droga8. O envolvimento da carbamazepina em reações cutâneas graves, o longo período de latência característico e as manifestações cutâneas com eosinofilia significativa e envolvimento de órgãos sugeriram o diagnóstico de DRESS. A aplicação do escore elaborado por Kardaun e cols.9 permitiu a classificação e definição do caso como DRESS. O laudo histopatológico de infiltrado linfocitário perivascular com dermatite de interface e necrose de queratinócitos, sugestivo de farmacodermia, e a identificação do alelo A*31:01 relacionado ao maior risco dessa reação com carbamazepina, ajudaram a confirmar o diagnóstico.

A base do tratamento da DRESS consiste na suspensão da droga suspeita e início da corticoterapia (prednisolona) na dose de 1 mg/kg/dia. A DRESS tem curso prolongado, com reativações clínicas, que podem estar relacionadas a reativações virais sequenciais de vírus da família herpes, induzidas pela diminuição da defesa antiviral sistêmica consequente ao sequestro de células dendríticas plasmocitoides na pele durante o exantema, além da liberação de partículas virais na circulação decorrentes da reativação do genoma latente dos herpes vírus (HHV6, HHV7, EBV, CMV) presentes nos linfócitos T durante a expansão clonal induzida pela reação à droga10. A resposta celular e humoral para o vírus e a desregulação imune subsequente perpetuam a reação, apesar da suspensão da droga. Outras causas possíveis são reação tipo flare-up após introdução de novas drogas, motivada pela intensa ativação de linfócitos T ou diminuição precoce da corticoterapia, com síndrome de reconstituição imune4,11.

A reativação clínica apresentada pelo paciente, após a melhora inicial com o tratamento, sugere que a diminuição precoce da dose do corticosteroide possa ter sido a causa, entretanto, não se pode afastar a possibilidade de reativação do HHV6, HHV7 ou EBV, características na 3ª a 5ª semanas de evolução do quadro. As sorologias, mesmo quando negativas, não afastam a possibilidade de participação da reativação viral, que pode ocorrer nos órgãos de forma independente da detecção viral em amostras do sangue periférico. Da mesma forma, são possíveis reativações sorológicas assintomáticas, como a observada para o CMV na 10ª semana após o início do quadro do paciente10. A participação das reativações virais pode ser comprovada pela detecção do vírus (PCR) ou pela sorologia, com anticorpos específicos da classe IgM, ou aumento de 4 vezes de IgG em titulação pareada.

Durante a fase aguda da reação, ocorre intensa resposta de células T regulatórias para conter as lesões em órgãos alvo, com subsequente longo período de exaustão funcional destas células. Complicações autoimunes tardias, com produção de autoanticorpos e possibilidade de desenvolvimento de doenças autoimunes como diabetes, tireoidites, lúpus eritematoso sistêmico, entre outras, podem ocorrer após períodos variáveis de meses a anos após a resolução da fase aguda5.

A confirmação da droga suspeita em pacientes com reações cutâneas graves está limitada pela falta de padronização e indisponibilidade dos testes in vitro, além do risco inerente aos testes in vivo12. Os testes de contato são considerados seguros e têm sido uma ferramenta valiosa para confirmação da imputabilidade da droga em casos de DRESS por anticonvulsivantes. Segundo Barbaud e cols.6,os resultados dos testes de contato são variáveis de acordo com o tipo de reação cutânea investigada, sendo mais frequentemente positivos em SHD/ DRESS, com positividade de 64%. Entre os anticonvulsivantes, a positividade é maior para carbamazepina, pelas suas características como lipofilia, reatividade intrínseca e metabolismo cutâneo pelas enzimas xenobióticas12.

Avanços recentes na farmacogenética associam a variante alélica do HLA-A*31;01 ao risco de reações de hipersensibilidade à carbamazepina. A identificação deste alelo tem valor para rastreamento de pacientes susceptíveis ao desenvolvimento da DRESS por carbamazepina, bem como para reforço da relação causal com reações cutâneas adversas causadas pelo fármaco. A prevalência deste alelo superior a 3% em diversos grupos étnicos a torna variante alélica de risco mundial13. Em pacientes japoneses, a prevalência é de 9%, reforçando a importância do teste genético neste grupo14. Segundo dados publicados na Rede Brasileira de Imunogenética, o perfil genômico dos doadores cadastrados no REDOME, a frequência do grupo alélico A*31 entre os diferentes grupos classificados por cor e raça (preta, amarela, indígena, branca e parda), residentes no Rio de Janeiro, variou de 3,6 a 3,8%15. Entretanto, em população tipicamente miscigenada, variantes alélicas relacionadas a drogas e fenótipos já descritos podem estar relacionadas à proporção de herança ancestral individual, ou a combinações alélicas ainda desconhecidas.

 

CONCLUSÃO

A DRESS é uma grave reação a droga com intensa ativação imunológica, reativações virais, envolvimento multissistêmico e desregulação imune. A possibilidade de sequelas tardias requer acompanhamento ambulatorial por pelo menos 5 anos após a resolução da fase aguda. A confirmação da droga envolvida pelo teste de contato positivo e teste farmacogenético com variante alélica relacionada foi fundamental para a orientação de restrições medicamentosas futuras, e orientação farmacogenética do pacientes e de familiares diretos.

 

REFERÊNCIAS

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10. Kano Y, Hiraharas K, Sakuma K, Shiohara T. Several herpesviruses can reactivate in a severe drug-induced multiorgan reaction in the same sequential order as in graft-versus-host disease. Br J Dermatol. 2006;155(2):301-6.

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15. Rede Brasil de imunogenética [homepage na internet]. Perfil genômico do REDOME/REREME. Frequência do grupo alélico HLA-A*31 em doadores cadastrados no REDOME no Rio de Janeiro [acesso em 24 jan 2017]. Disponível em: www.imunogenética.org.

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