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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Outubro-Dezembro 2017 - Volume 1  - Número 4


Artigo de Revisão

Dermatite autoimune à progesterona

Autoimmune progesterone dermatitis

Danilo Gois Gonçalves; Jorge Kalil; Pedro Giavina-Bianchi


DOI: 10.5935/2526-5393.20170053

Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) - São Paulo, SP, Brasil


Endereço para correspondência:

Danilo Gois Gonçalves
E-mail: dangoisg@hotmail.com


Submetido em: 03/11/2017
Aceito em: 20/11/2017
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

A dermatite autoimune à progesterona (DAP) é uma reação autoimune à progesterona de origem endógena ou exógena, caracterizada por manifestações clínicas e mecanismos fisiopatológicos diversos. Doença complexa, subdiagnosticada e associada à alta morbidade. O diagnóstico de DAP baseia-se na associação de sintomas cíclicos ou induzidos por progesterona exógena, testes cutâneos e/ou de provocação à progesterona positivos, e resposta clínica à inibição da ovulação.

Palavras-chave: Dermatite, autoimunidade, progesterona.




Acredita-se que a dermatite autoimune à progesterona (DAP) seja uma reação autoimune à progesterona de origem endógena ou exógena, caracterizada por lesões cutâneas cíclicas em cerca de 73% dos pacientes1-3, geralmente durante a fase lútea do ciclo menstrual, quando os níveis de progesterona estão elevados em mulheres de idade fértil4. Os sintomas geralmente começam 3 a 10 dias antes da menstruação, e terminam normalmente até 3 dias após o início da menstruação, uma vez que os níveis de progesterona diminuem espontaneamente5-7. A idade média de início da sintomatologia é de 27,3 anos3. Mulheres ou mesmo homens que tomam progesterona sintética podem ser afetados, sendo que cerca de 45% dos pacientes foram previamente expostos1,3,5. Algumas pacientes apresentam lesões cutâneas contínuas que pioram na fase lútea do ciclo menstrual3.

A urticária e o angioedema são as manifestações mais comuns da DAP. No entanto, a apresentação clínica varia e também pode incluir anafilaxia, eczema, pompholyx, lesões morbiliformes, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, reações vesiculobolhosas, lesões mucosas, erupções papulovesiculares ou papulopustulares, eritema anular centrífugo, erupções fixas, púrpura e prurido vulvovaginal4-6,8-10 (Tabelas 1 e 2). Além disso, um paciente pode ter mais de um tipo de lesão cutânea11,12.

 

 

 

 

A patogênese não está clara, e vários mecanismos provavelmente estão envolvidos. Uma hipótese consiste em hipersensibilidades de tipo I, III e IV após uma provável exposição anterior à progesterona, como evidenciado por testes cutâneos com progesterona positivos (teste intradérmico positivo após 15 a 20 minutos, 6 a 8 horas ou 48 a 72 horas, respectivamente)13. Pacientes com DAP com anticorpos IgE contra progesterona foram relatados11. Em alguns casos, foram encontrados anticorpos IgG específicos para progesterona, que sugerem uma base autoimune5. Em poucos casos, os achados histológicos cutâneos mostram imunofluorescência direta positiva, o que indica deposição de imunocomplexos4. A doença pode ficar latente em algumas mulheres grávidas, uma vez que a gravidez "imita" um processo de dessensibilização12. No entanto, a DAP pode ocorrer durante a gestação3. Foram relatados casos familiares raros13.

Pouco se sabe sobre o papel da progesterona na urticária. Um estudo mostrou que 10% das mulheres com urticária espontânea crônica relatam agravamento com contracepção oral, o que não foi evidenciado em mulheres com angioedema histaminérgico isolado14. Os hormônios sexuais modulam as funções imune e inflamatória das células12. Os mastócitos humanos expressam receptores de progesterona, que podem ter um efeito direto de liberação de histamina5. Um estudo evidenciou uma expressão aumentada de angiogenina em pele lesional de pacientes com DAP, tipicamente encontrada em células de papila dérmica humana, que também expressam receptores de progesterona15. O receptor de vitamina D (VDR) é induzido pela progesterona em células T e promove regulação imunológica mediante a supressão de células Th1 produtoras de interferon e de células Th17 produtoras de interleucina-1716. Isso pode justificar DAP latente em algumas mulheres grávidas e após um processo de dessensibilização.

O diagnóstico de DAP baseia-se na associação de sintomas cíclicos ou induzidos pela progesterona, teste de hipersensibilidade à progesterona positivo e resposta clínica à inibição da ovulação. Os critérios de diagnóstico foram propostos por Warin: lesões cíclicas recorrentes e relacionadas ao ciclo menstrual, teste cutâneo intradérmico com progesterona positivo (Figura 1), ou outro teste que comprove hipersensibilidade e cessação das lesões pela inibição da ovulação17,18. Há experiência na realização de teste intradérmico com 0,03 mL a 0,05 mL de acetato de medroxiprogesterona a 0,5 mg/mL e 5 mg/mL e provocação oral com 75 µg de desogestrel em 4 doses divididas (10%, 20%, 30% e 40%)19 (Tabela 3 e Figura 2). Outros testes de hipersensibilidade são a detecção de anticorpos anti-progesterona por imunofluorescência indireta, prick test com progesterona, patch test com progesterona, teste de ativação de basófilos com progesterona e produção de interferon-gama por células sensibilizadas à progesterona, por ELISpot3,13. Outros testes de provocação foram realizados com acetato de medroxiprogesterona intramuscular e progesterona vaginal13,20.

 


Figura 1 Teste intradérmico mostrando controle negativo (superior) e teste positivo com acetato de medroxiprogesterona 0,5 mg/mL com formação de enduração (12 x 8 mm). Pápula inicial de 4 x 4 mm não representada na figura

 

 

 

 


Figura 2 Pápula de aproximadamente 3 mm de diâmetro em face anterior do antebraço esquerdo após 6,5 horas do início do teste de provocação com desogestrel 75 μg

 

As alterações histopatológicas são inespecíficas, e o achado histológico mais comum relatado foi infiltrado inflamatório perivascular, sendo visto em 72% dos casos4,15. Além disso, infiltrado inflamatório não específico ou intersticial foi descrito em 31% dos casos, com 41% com componente eosinofílico e 21% com componente neutrofílico misturado com o infiltrado linfocítico predominante4,18. A dermatite de interface foi o segundo achado mais comum, com 36% apresentando dermatite de interface de grau leve a intenso4 (Tabela 4).

 

 

As modalidades de tratamento geralmente visam inibir a secreção de progesterona endógena pela supressão da ovulação, uma vez que a terapia anti-histamínica e os corticosteroides tópicos são geralmente infrutíferos e são necessárias altas doses de corticosteroides sistêmicos para suprimir os sintomas1,6,9,13. Os contraceptivos orais e os estrogênios conjugados têm eficácia limitada1,9. Já foi utilizado o estrogênio conjugado 0,625-1,25 mg/dia em um ciclo de 21 dias20. Os agonistas do hormônio de liberação de gonadotropina (isto é, buserelina e triptorelina) foram usados com sucesso1,9, uma vez que os análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) suprimem a ovulação através da ocupação contínua de receptores de LHRH20. O danazol tem sido utilizado como profilaxia a uma dose de 200 mg duas vezes por dia, com início 3 dias antes da menstruação e continuando por 3 dias depois, mas podem desencadear efeitos adversos, como a hepatopatia e o hiperandrogenismo13,20. O tamoxifeno tem sido utilizado para suprimir a ovulação na DAP, numa dose de 10 mg duas vezes ao dia; no entanto, os efeitos da desmineralização óssea limitam o seu uso em longo prazo20. Outros agentes terapêuticos, como azatioprina, hidroxicloroquina, dapsona ou ciclosporina, também foram descritos. No entanto, eles podem ser ineficazes ou ter efeitos colaterais significativos1,9,20. Para casos refratários a tratamentos clínicos, a ooforectomia bilateral pode ser considerada um tratamento definitivo1,6. Para pacientes que devem usar progesterona como tratamento para outros fins, como a fertilização in vitro ou a hemorragia uterina, um protocolo de dessensibilização de progesterona pode ser tentado5 (Tabelas 5 e 6).

 

 

 

 

REFERÊNCIAS

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