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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Julho-Setembro 2017 - Volume 1  - Número 3


Comunicações Clínicas e Experimentais

Síndrome de desregulação imune, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X (IPEX): a importância da história familiar para o diagnóstico precoce

Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome: the importance of family history for early diagnosis

Iramirton Figuerêdo Moreira1; Bruna de Sá Duarte Auto2; Juciene de Matos Braz3; Helena Vieira de Souza Rodrigues4; Thaylla Soares Rodrigues4


DOI: 10.5935/2526-5393.20170044

1. Docente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Alagoas
2. Médica Residente em Pediatria do Hospital Professor Alberto Antunes - Universidade Federal de Alagoas
3. Acadêmicas de Enfermagem da Faculdade Faculdade São Vicente


Endereço para correspondência:

Bruna de Sá Duarte Auto
E-mail: brunaduarte100@gmail.com


Submetido em: 29/06/2017
Aceito em: 25/07/2017.
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

A síndrome de desregulação imune, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X (IPEX) é uma síndrome de imunodeficiência primária rara, de herança recessiva, que afeta lactentes do sexo masculino. A doença cursa com enteropatia perdedora de proteínas, dermatite eczematosa e poliendocrinopatias, podendo ser fatal naqueles sem tratamento apropriado. O objetivo deste relato é descrever um caso de IPEX, enfatizando a importância da história familiar para o diagnóstico precoce. O caso descreve um lactente com tipo grave da síndrome, com apresentação clínica precoce e história familiar característica, com episódios de morte prematura em doze homens pertencentes à linhagem materna. O diagnóstico por mapeamento genético demostrando mutação no gene FOXP3 foi obtido após o óbito do paciente, decorrente de choque séptico. O transplante de células-tronco hematopoiéticas é o melhor tratamento disponível, e na sua ausência, a síndrome IPEX pode ser fatal nos primeiros dois anos de vida. Assim, assegurar um diagnóstico precoce é fundamental.

Palavras-chave: Síndrome de imunodeficiência, doenças genéticas ligadas ao cromossomo X, diagnóstico precoce, dermatite, poliendocrinopatias autoimunes, enteropatias perdedoras de proteínas.




INTRODUÇÃO

A síndrome de desregulação imune, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X (IPEX) foi descrita pela primeira vez em 1982 por Powell e cols., em uma grande família com 19 homens afetados em cinco gerações, com diarreia letal na maioria dos meninos nos primeiros meses ou anos da vida1. É uma síndrome hereditária rara que afeta lactentes do sexo masculino, decorre de mutações no gene forkhead box protein 3 (FOXP3), localizado no cromossomo Xp11.23 2. Este cromossomo codifica um fator de transcrição que regula o desenvolvimento das células T CD4+ CD25+, células T reguladoras (Treg) no timo, que estão envolvidas na homeostase imune e na proteção contra autoimunidade2. A doença cursa com uma enteropatia perdedora de proteínas, diarreia refratária, dermatite eczematosa crônica, poliendocrinopatias, níveis elevados de imunoglobulina E total (IgE total) e, geralmente, com a presença de autoanticorpos3. Pode ainda cursar com citopenia, nefropatias, hepatopatias, níveis elevados de imunoglobulina A (IgA), alergias alimentares e infecções graves recorrentes4,5. De forma geral, a apresentação clínica e o prognóstico de pacientes acometidos são variáveis6. Usualmente, ocorre em lactentes jovens e crianças, podendo ser fatal naqueles sem tratamento apropriado5. O objetivo deste relato é descrever um caso de IPEX, enfatizando a importância da história familiar para o diagnóstico precoce.

 

RELATO DE CASO

AMVR, masculino, 2 meses de idade, natural e procedente de Paulo Afonso, BA, encaminhado ao Serviço de Pediatria do Hospital Universitário Professor Alberto Antunes por apresentar xerose cutânea desde o nascimento, que evoluiu com alopecia, lesões papulares eritematosas e pruriginosas, resistentes ao tratamento tópico com corticoesteroides e hidratantes, sendo diagnosticado inicialmente como dermatite do tipo ictiosiforme (Figura 1). Antecedentes pessoais: nascido de parto operatório com polidramnia, a termo, com peso de 3.790 gramas e comprimento de 54 centímetros, pré-natal sem intercorrências, calendário vacinal atualizado para idade, sem relato de episódios de reação vacinal e teste de triagem neonatal master sem alterações. Antecedentes familiares: pai e mãe ambos com 24 anos de idade, não consanguíneos, com uma filha de 6 anos de idade, todos saudáveis. Bisavós maternos consanguíneos (primos de 1° grau) e história de 12 óbitos em lactentes jovens do sexo masculino com quadro de diarreia e lesões de pele, conforme heredograma familiar (Figura 2). Exames laboratoriais admissionais mostravam anemia normocrômica e normocítica, plaquetose e contagem de leucócitos dentro da normalidade, com predomínio de linfócitos, hipomagnesemia e hipoalbuminemia. Nos primeiros dias do internamento, evidenciou-se aumento progressivo da contagem de leucócitos (24.100 leucócitos), com diminuição dos neutrófilos (1.687 neutrófilos) e eosinofilia importante (8.676 eosinófilos), quando foi levantada a hipótese de imunodeficiência primária e realizados exames para investigação com linfócitos T CD3 (3.393/mm3 ; Percentil 50), CD4 (2.782/mm3; Percentil 50) e CD8 (617/mm3; Percentil 10); linfócitos B CD19 (799/mm3; Percentil 10), IgE total (2.926 KU/L;VR:até 8,6 KU/L), IgG (83 mg/dL; Percentil 3), IgA (16 mg/dL; Percentil 50), IgM (28 mg/dL; Percentil 3) e glicemia normal (56 mg/dL). Com a introdução da fórmula infantil na dieta, o paciente iniciou quadro de diarreia, evoluindo com desidratação, piora das lesões cutâneas e edema das extremidades. Nesse momento, iniciou-se a investigação da enteropatia e alergia à proteína do leite de vaca, sendo iniciada dieta com fórmula infantil de aminoácidos livres. Pesquisa de sangue oculta em fezes positiva e a dosagem de calprotectina fecal elevada (943 µg/g; VR: ≤ 200 µg/g). Os demais exames: p-ANCA, c-ASCA, pesquisa de leucócitos fecais, alfa 1-antitripsina fecal, clostridium difficile toxinas A e B, gordura fecal e dosagem de fator anti-nuclear (FAN) dentro da normalidade. O mapeamento genético evidenciou uma variante patogênica no gene FOXP3 (c.1150G>A, p.A384T) definindo o diagnóstico de síndrome IPEX. No entanto, o resultado só foi obtido após o óbito do paciente, decorrente de choque séptico.

 


Figura 1 Criança do sexo masculino, com 2 meses de idade, com xerose, alopecia e lesões papulares eritematosas e pruriginosas

 

 


Figura 2 Heredograma do paciente

 

DISCUSSÃO

As imunodeficiências primárias (IDP) ligadas ao X são doenças que, tipicamente, não afetam as mulheres ou causam efeitos menos graves que nos homens. Em geral, essas doenças são diagnosticadas durante a primeira infância, e recém-nascidos do sexo masculino afetados tendem a sofrer de infecções bacterianas, fúngicas e virais recorrentes, que podem resultar em septicemia grave e, eventualmente, levar à morte prematura. Isso porque o cromossomo X tem uma grande influência na formação da imunidade em seres humanos7. A maioria dessas IDPs ligadas ao X são caracterizadas por uma ausência ou diminuição do número de células imunes, pela presença de células imunes não funcionais ou mesmo pela diminuição da sinalização mediada por citocinas, o que pode agravar o desfecho clínico dos pacientes afetados7.

Este caso descreve um tipo grave da síndrome IPEX, com apresentação clínica precoce de dermatite e enteropatia autoimune, além dos quadros de infecção. A história familiar do caso é característica, com episódios de morte prematura ou achados clínicos similares em homens pertencentes à linhagem materna, enquanto as mulheres são saudáveis1. A maioria dos pacientes portadores da síndrome nasce após uma gravidez sem intercorrências de pais não consanguíneos, a termo, com peso e comprimento adequados para idade gestacional1,8. A história familiar cuidadosa pode revelar a presença de indivíduos do sexo masculino na linhagem materna com fenótipo clínico semelhante, morte precoce ou abortos espontâneos múltiplos8. O aparecimento das manifestações clínicas da IPEX geralmente ocorre nos primeiros meses, mas em alguns casos nos primeiros dias ou semanas de vida, e pode ser rapidamente fatal, se não diagnosticado e tratado adequadamente8. Os casos mais graves são caracterizados pelo início precoce de uma tríade de manifestações clínicas: diarreia secundária à enteropatia autoimune, Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e eczema8. Podemos observar outras manifestações tais como: citopenias, doenças renais, hepática, alergias alimentares com níveis extremamente elevados de IgE e uma intensa eosinofilia periférica9. A enteropatia cursa com uma diarreia aquosa ou mucoide-sanguinolenta. Histologicamente, é caracterizada por atrofia das vilosidades em duodeno e inflamação com destruição glandular afetando todas as partes do sistema digestivo, o que pode levar a má absorção e consequente déficit no crescimento6. A DM 1 ocorre secundariamente à destruição das ilhotas pancreáticas por infiltração de células T6, podendo manifestar-se antes ou após o aparecimento da enterite10.

No presente caso, os valores glicêmicos apresentaram-se dentro da normalidade, e não foi diagnosticado DM1. Apesar da DM1 fazer parte da tríade das manifestações clínicas típicas da síndrome IPEX, o estudo realizado por Barzaghi e col.8 mostrou que 35% dos 136 pacientes com a síndrome não apresentavam DM1. Segundo Barzaghi e col.8, as manifestações cutâneas aparecem nos primeiros meses de vida e podem ser o primeiro sinal da doença. Em lactentes, a dermatite tem sido descrita como eczematosa, psoriasiforme ou ictiosiforme, mas também foram relatados casos de eritroderma esfoliativa. Em crianças mais velhas, outros achados incluem urticária intermitente, alopecia universal, onicodistrofia, penfigoide nodular e penfigoide bolhoso na maioria dos pacientes1 1. O prurido intenso e de difícil controle com anti-histamínicos é uma manifestação frequente nestes pacientes. As lesões cutâneas normalmente são resistentes aos tratamentos clássicos com corticosteroides tópicos ou com tacrolimus, e são susceptíveis a infecções bacterianas com potencial desenvolvimento de sepse8, uma das principais causas de morte nos pacientes com IPEX, juntamente com complicações da DM1 e diarreia intratável12. Nos pacientes que apresentam sepse, os agentes mais comumente identificados são os enterococos, estafilococos, cândida e citomegalovírus6. Neste caso em estudo, não foram identificados agentes patogênicos em culturas de sangue e urina. Porém, em quadros de sepse, apenas cerca de 30% dos casos apresentam hemocultura positiva, e em outros 30% a identificação é possível por meio de culturas de outros sítios13. Além disso, a sensibilidade e a especificidade das hemoculturas podem ser afetadas pela técnica de coleta, gerando resultados falsopositivos ou falso-negativos13. Alguns pacientes podem desenvolver outras manifestações, como alopecia, anemia hemolítica, trombocitopenia e hepatite. Em geral, os órgãos afetados apresentam infiltrado linfocitário, com ou sem a presença de autoanticorpos6.

Outros achados laboratoriais típicos da síndrome incluem elevação dos níveis de IgE e eosinofilia periférica. Em geral, os níveis séricos de IgA, IgG e IgM são normais ou baixos pela perda proteica secundária à enteropatia8, como observamos no presente caso. A mutação no gene FOXP3 identificada em nosso caso (c.1150G>A) leva a manifestações grave da síndrome IPEX, com morte precoce, porém a mesma mutação já foi relatada em pacientes que sobreviveram por mais de 10 anos de idade8. Pelo menos, setenta mutações distintas no gene FOXP3 já foram descritas, e mutações idênticas podem causar fenótipos diferentes1.

A abordagem terapêutica da síndrome IPEX atualmente não é padronizada, porque o número de casos relatados é limitado e faltam estudos multicêntricos que comparem diferentes estratégias1. Assim, o manejo desses pacientes é baseado em experiências isoladas1.

Os tratamentos atuais disponíveis para pacientes com IPEX incluem terapia de suporte, terapia imunossupressora e transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). TCTH alogênico é o melhor tratamento até agora disponível. Para os pacientes que não se submetem ao transplante, o tratamento é limitado a terapias de suporte, incluindo suporte nutricional e terapia de reposição para doenças endócrinas, e a combinação de múltiplas drogas imunossupressoras, sem controle permanente de autoimunidade na maioria dos pacientes14. Porém, a única terapia curativa para a síndrome IPEX é o transplante de células tronco hematopoiéticas alogênicas1,14,15. Quanto mais precoce for realizado, ainda no estágio inicial da doença, antes da progressão de lesões autoimunes, melhor o resultado1,14,15. Na ausência de tratamento curativo com transplante de células-tronco hematopoiéticas, a síndrome IPEX pode ser fatal nos primeiros 2 anos de vida sem tratamento imunossupressor. A disfunção imunológica profunda que afeta os múltiplos sistemas de órgãos antes do transplante coloca os pacientes em alto risco de complicações relacionadas ao transplante14,15. Apesar disso, os relatos de casos publicados e os resultados de estudos mostraram resultados promissores e melhoria ou resolução completa dos sintomas da doença15. Neste sentido, assegurar um diagnóstico precoce é fundamental1.

 

CONCLUSÃO

Este estudo demonstra a importância da história familiar na síndrome de desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia ligada ao X, visto que conhecendo a história poderemos realizar estudos genéticos direcionados para o diagnóstico antes do surgimento das manifestações clínicas. As características clínicas, laboratoriais e o reconhecimento oportuno da doença leva a benefícios terapêuticos significativos. Porém, ainda são necessários mais estudos, a fim de compreender melhor os fatores que influenciam o desfecho e identificar novas metas terapêuticas.

 

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