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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Julho-Setembro 2017 - Volume 1  - Número 3


Artigo Original

Avaliação do teste do soro autólogo e do teste do plasma autólogo na urticária crônica espontânea

Evaluation of autologous serum skin test and autologous plasma skin test in chronic spontaneous urticaria

Cristiane Fernandes Moreira Boralli1; Sérgio Duarte Dortas Júnior2; Bruno Emanuel Carvalho Oliveira3; Alfeu Tavares França4; Solange Oliveira Rodrigues Valle5


DOI: 10.5935/2526-5393.20170039

1. Alergista e Imunologista
2. Doutorando de Alergia e Imunologia, HUCFF-UFRJ
3. Titulado em Alergia e Imunologia pela ASBAI
4. Professor Livre-docente da Disciplina de Alergia e Imunologia do HUCFF-UFRJ
5. Chefe do Serviço de Alergia e Imunologia do HUCFF-UFRJ


Endereço para correspondência:

Solange Oliveira Rodrigues Valle
E-mail: solangervalle@gmail.com

RESUMO

OBJETIVO: Comparar o teste do soro autólogo (TSA) e o teste do plasma autólogo (TPA) para o diagnóstico de autorreatividade em pacientes com urticária crônica espontânea (UCE) e avaliar sua relação com autoanticorpos antitireoidianos.
MÉTODOS: Cinquenta pacientes com UCE foram pareados por sexo e faixa etária a 50 indivíduos saudáveis (controle) e comparados em relação aos resultados do TSA e TPA e autoimunidade tireoidiana.
RESULTADOS: Vinte e três (46%) pacientes e 5 (10%) controles apresentaram TSA positivo; 16 (32%) pacientes e 7 (14%) controle apresentaram TPA positivo. Houve associação entre função tireoidiana e TSA em pacientes com UCE. Pacientes eutireóideos com UCE tiveram taxa maior de TSA positivo.
CONCLUSÃO: O TSA é simples e barato e contribui consideravelmente para a elucidação da patogênese da UCE e pode demonstrar a presença de autoanticorpos funcionais. Alguns autores sugerem que o TPA é mais sensível que o TSA. Todos os estudos relevantes sobre o assunto até o momento reportaram que ambos podem ser utilizados como métodos diagnósticos em pacientes com UCE. Concluindo, TSA e TPA podem ser utilizados para a avaliação de autorreatividade na etiologia da UCE, e autoanticorpos antitireoidianos devem ser investigados mesmo quando testes de função tireoidiana revelam-se normais.

Palavras-chave: Urticária, testes cutâneos, autoimunidade.




INTRODUÇÃO

Urticária crônica (UC) é uma doença frequente da pele, caracterizada por pápulas recorrentes, transitórias, com lesões individuais durando cerca de 4 a 24 horas, acompanhada ou não de angioedema, por um período superior a 6 semanas. Sua frequência é maior nos adultos, especialmente mulheres de meia-idade. A duração do quadro é variável. Em 50% dos casos, permanece em torno de 12 meses, podendo persistir por mais de 20 anos em 20% dos pacientes. Ocorre aproximadamente em 0,1% da população, podendo ser grave e de difícil controle. Em 40% dos casos, está associada a angioedema, que frequentemente acomete face, lábios e extremidades. A UC representa um desafio para o médico e para o paciente. No médico, causa frustração e distúrbio do seu bem-estar intelectual pela dificuldade na identificação etiológica e tratamento da doença. No paciente, estas mesmas dificuldades podem repercutir, ocasionando uma instabilidade emocional e também deterioração da qualidade de vida inerente ao quadro clínico da doença1,2.

Segundo Augey et al., as causas de urticária crônica podem incluir infecções crônicas, intolerância alimentar, doenças inflamatórias crônicas não infecciosas (como gastrite, esofagite, etc.) e atopia3. Entretanto, uma causa não é identificada em aproximadamente 70% dos pacientes4,5. Este grupo de pacientes são designados como portadores de urticária crônica espontânea (UCE), que é subdividida em "urticária crônica autoimune (UCAI)" e "urticária crônica idiopática (UCI)". A UCAI é responsável por 25% dos pacientes com UCE5.

Há evidências indicando a presença de autoanticorpos funcionais IgG contra a subunidade alfa (Fc_RI_) dos receptores de alta afinidade de IgE de basófilos e mastócitos e contra a própria IgE em pacientes com UCAI. Esses autoanticorpos no soro de pacientes com UC são capazes de ativar mastócitos e basófilos, promovendo a liberação de mediadores pré e neoformados, sugerindo o mecanismo autoimune da doença. A presença desses autoanticorpos foi demonstrada através do teste do soro autólogo (TSA), tendo sido observado por alguns autores, como Grattan et al. e Hide et al., uma positividade de 30% em pacientes com UC6,7.

O TSA é utilizado no diagnóstico de UCAI desde 1940, e uma reação positiva é detectada geralmente durante as fases ativas da doença. Recentemente, Asero et al. reportaram que o teste do plasma autólogo (TPA) é mais sensível que o TSA, mas não pode ser considerado um teste isolado de triagem para detecção de autoanticorpos funcionais. Entretanto, há poucos estudos sobre o assunto na literatura8,9.

Na década de 1980, foi feita a primeira descrição da relação da UC e angioedema com autorreatividade, através da observação da incidência aumentada de anticorpos antitireoidianos nestes pacientes com relação à população em geral10. A incidência de autoanticorpos antitireoidianos na UC e angioedema varia de 15 a 24%. Na UCAI é de 27%; na UCI, de 11%; e na população em geral, de 7 a 8%11,12.

Há muitos estudos que apoiam a relação entre autorreatividade contra a tireoide e urticária10,13. A presença e a gravidade da UC em pacientes com tireoidite autoimune têm sido descritas como significativamente maiores do que em pacientes com autoanticorpos contra a tireoide negativos e indivíduos saudáveis2,14,15. O objetivo deste estudo é comparar o TSA e o TPA para o diagnóstico de autorreatividade em pacientes com UCE em termos de eficácia e viabilidade, e avaliar sua relação com autoanticorpos contra a tireoide, permitindo, assim, a seleção do tratamento mais apropriado para cada paciente.

 

MATERIAIS E MÉTODOS

Cinquenta pacientes com UCE e 50 controles, pareados em relação a sexo e faixa etária, foram incluídos nesse estudo prospectivo. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, em sua Reunião Extraordinária realizada em 28 de maio de 2007, de acordo com o Protocolo de Pesquisa: 001/05 - CEP. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foi obtido de todos os pacientes e voluntários antes do início do estudo. História médica detalhada foi obtida de cada paciente e exames físicos seriados e exames laboratoriais de rotina (hemograma, IgE, entre outros) foram realizados em todos. Outras causas de UCE foram excluídas. Pacientes com urticária física também foram excluídos. A maioria dos pacientes inscritos neste estudo receberam pelo menos um anti-histamínico e/ou estabilizador de mastócito previamente, e não obtiveram benefício com o tratamento a longo prazo apenas com essas medicações. Corticosteroides sistêmicos foram utilizados por curto prazo, apenas nos ataques agudos.

Ambos os grupos foram submetidos ao TSA e ao TPA e realizadas dosagens de TSH, T4L, anti-tireoperoxidase (TPO) e anti-tireoglobulina (TG). Foram suspensos anti-histamínicos por 72 horas e estabilizadores de mastócitos por 8 dias antes da realização do TSA e do TPA. Em relação aos testes, adrenalina, hidrocortisona e anti-histamínicos foram deixados preparados para a possibilidade de uma reação anafilática. Para o TSA, amostras de 5 mL de sangue venoso foram obtidas de todos os pacientes e grupo controle em tubos estéreis e sem anticoagulante. Para o TPA, as amostras foram colocadas em tubos estéreis contendo citrato de sódio. Os tubos foram deixados em repouso durante 30 minutos em temperatura ambiente para retração do coágulo. Foram centrifugadas a 2500 rpm durante 5 minutos.

Após assepsia, 0,05 mL do soro e 0,05 mL do plasma foram injetados por via intradérmica em área não comprometida, na superfície volar do antebraço direito, a 5 cm de distância. 0,05 mL de solução salina estéril foi utilizado como controle negativo. Na superfície volar do antebraço esquerdo, aplicouse na forma de puntura 0,01 mL de histamina na concentração de 0,1 mg%, como controle positivo. Após 30 minutos das injeções, foram medidos os diâmetros horizontal e vertical das pápulas. O teste foi considerado positivo quando as pápulas do soro e do plasma autólogos foram, no mínimo, 1,5 mm maior que a pápula da solução salina. A dosagem de autoanticorpos antitireoidianos foi realizada utilizando o sistema Immulite 2000.

Foram feitas análises separadas para cada informação relativa à doença (presença de autoanticorpos tireoidianos, intervalo entre ataques e duração das pápulas) e para cada teste (TSA e TPA). Foi desenvolvida ainda uma análise conjunta, que buscou verificar se a consideração conjunta dos testes é estatisticamente significativa na previsão de ocorrência da presença de autoanticorpos tireoidianos, intervalo entre ataques e duração das pápulas. Na análise separada para cada teste, foram considerados os testes de Qui-quadrado para a presença de autoanticorpos tireoidianos e o teste t de Student para o intervalo entre ataques e duração das pápulas. No caso da análise conjunta, considerou-se o modelo logístico para a presença de autoanticorpos tireoidianos, e a ANOVA para o intervalo entre ataques e duração das pápulas. Objetivando-se analisar a associação entre os níveis de hormônios tireoidianos e a presença de autoanticorpos tireoidianos, tanto do grupo dos pacientes quanto do grupo controle, foi feito o teste Qui-quadrado entre TSH e T4L e anti-TPO e anti-TG e o teste Qui-quadrado entre a variável de grupo (doença versus controle) e as variáveis TSA e TPA. Todos os testes de hipóteses desenvolvidos nesse trabalho consideraram uma significância de 5%, ou seja, a hipótese nula foi rejeitada quando p-valor foi menor ou igual a 0,05.

 

RESULTADOS

Um total de 7 (14%) pacientes masculinos e 43 (86%) femininos com idade média de 49,2 anos e 7 (14%) masculinos e 43 (86%) femininos saudáveis com idade média de 47,72 anos foram incluídos neste estudo. Os pacientes e o grupo controle foram estatisticamente similares nas distribuições por faixa etária e sexo (idade média, p = 0,472; sexo, p = 0,982). Não houve diferenças estatisticamente significativas na autoimunidade tireoidiana e função tireoidiana entre os pacientes e o grupo controle (Tabela 1).

 

 

Um total de 23 (46%) pacientes teve TSA positivo, e 27 (54%) pacientes tiveram TSA negativo, enquanto 16 (32%) dos pacientes tiveram TPA positivo e 34 (68%) dos pacientes tiveram TPA negativo. Nove pacientes tiveram TSA e TPA positivos, e 20 pacientes tiveram TSA e TPA negativos. Quatorze pacientes com TSA positivo tiveram TPA negativo, enquanto sete pacientes com TPA positivo tiveram TSA negativo.

No grupo controle, 5 (10%) tiveram TSA positivo, e 45 (90%) tiveram TSA negativo. O TPA foi positivo em 7 indivíduos (14%) do grupo controle, e negativo em 43 (86%). A positividade do TSA e TPA foi estatisticamente diferente entre pacientes e grupo controle. A positividade do TSA e TPA foi significativamente maior no grupo dos pacientes comparado ao grupo controle (TSA, p < 0,001;TPA, p = 0,0319).Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi notada entre os resultados de TSA e TPA no grupo de doentes e grupo controle (Tabelas 2 e 3).

 

 

 

 

Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi notada na duração da doença, duração das pápulas, intervalo entre os ataques e associação de angioedema entre os pacientes com e sem TSA e TPA positivos (Tabela 4).

 

 

O tamanho das pápulas medidas variou entre 4 e 16 mm (média de 9 mm) de diâmetro para TSA, e 5 a 14 mm (média de 7 mm) para TPA no grupo dos doentes. Já entre o grupo controle, o diâmetro da pápula foi medido entre 3 e 9 mm (média de 5 mm) para TSA, e 5 e 9 mm (média de 7 mm) para TPA.

Quatro pacientes com TSA positivo foram positivos para anti-TPO e anti-TG e estes pacientes eram funcionalmente eutireóideos. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada na autoimunidade tireoidiana entre pacientes com TSA positivo e aqueles com TSA negativo (p > 1,0 para anti-TPO; p = 0,967 para anti-TG). Houve diferença estatística entre função tireoidea (TSH e T4L) e positividade e negatividade ao TSA em pacientes com urticária crônica (p = 0,014). Pacientes eutireóideos com urticária crônica tiveram taxa maior de TSA positivo. Dois pacientes com TPA positivo foram positivos para anti-TPO e anti-TG, e estes pacientes eram funcionalmente eutireóideos. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada na autoimunidade tireoidiana e TSH/T4L entre os pacientes com TPA positivo ou negativo. (p = 0,657 para anti-TPO e p = 0,455 para anti-TG; p = 0,149 para função tireoidiana). A Tabela 5 apresenta a relação entre autoanticorpos antitireoidianos e respostas ao TSA e TPA em pacientes com urticária crônica.

 

 

Não houve diferença estatística entre autorreatividade e TSH nos indivíduos saudáveis com TSA e TPA positivo ou negativo (Tabela 6).

 

 

DISCUSSÃO

O teste de liberação de histamina de mastócitos e basófilos (TLHMB) in vitro permanece o método padrão ouro para a detecção de autoanticorpos funcionais em pacientes com UCE. Neste teste, basófilos humanos de dois doadores saudáveis são estimulados com o soro do paciente. A liberação de histamina subsequente é medida, e a presença de autoanticorpos funcionais circulantes é detectada16. Entretanto, este teste não é amplamente utilizado, pois requer basófilos frescos de doadores saudáveis, é demorado e pode não detectar autoanticorpos não funcionais4. A medida da expressão de CD63 e CD203c em basófilos doados após incubação no soro do paciente tem sido descrito como um novo método confiável17. A análise in vitro da expressão das moléculas CD63 na superfície de basófilos está sendo considerado um método confiável para o diagnóstico de UCE18. ELISA e Western Blot também podem ser utilizados para detectar a presença de autoanticorpos; entretanto, eles não diferenciam entre anticorpos funcionais e não funcionais e levam tempo para serem realizados16.

O desenvolvimento de eritema e edema após a injeção intradérmica do soro autólogo nos pacientes com UCE é o primeiro indicador da presença de anticorpos circulantes em alguns pacientes. Esta observação fornece o motivo pelo qual o TSA permanece sendo utilizado para o diagnóstico da UCE16. A demonstração de autoanticorpos in vitro contra IgE e Fc_RI por métodos imunológicos em alguns pacientes com TSA e TPA positivos (25-50%) confirmam que fatores outros, além dos autoanticorpos, desempenham um papel na etiologia da doença19. Por essa razão, TSA positivo é sugestivo de autorreatividade; entretanto, a presença de anticorpos deve ser confirmada por testes in vitro 20. A prevalência de positividade ao TSA alcança 50 a 60% em pacientes com UCE21. Portanto, TSA é considerado um teste simples e barato in vivo que contribui consideravelmente para a elucidação da patogênese da UCE e pode demonstrar a presença de autoanticorpos funcionais em paralelo à liberação de histamina de basófilos in vitro 21. Entretanto, tem sido sugerido que uma quantidade elevada de bradicinina gerada pela cascata de coagulação leva à liberação de enzimas que destroem o C5a, causando resultados falso-negativos, e que a formação de mediadores vasoativos enquanto o soro é preparado leva a resultados falso-positivos22. Por causa dos resultados falso-negativos e falso-positivos, Asero et al. descreveram o TPA. Eles sugeriram que este teste in vivo é mais sensível que o TSA em pacientes com UCE9, o que, entretanto, ainda não foi confirmado por outros autores23,24.

O TPA é considerado positivo de acordo com diferentes critérios em diferentes estudos. Em alguns deles, o resultado do teste foi tido como positivo caso a placa e o edema induzidos pelo plasma tivessem diâmetro de 3 mm maior que o controle9,23. Em um estudo de Godse, uma reação de placa e edema evidente de pelo menos 1,5 mm maior que o controle foi tida como resultado do teste positivo25. Em estudos anteriores, heparina, EDTA e citrato de sódio foram utilizados como anticoagulantes no preparo do plasma para o TPA. Entretanto, tem sido reportado que a heparina inibe os mastócitos e a degranulação de basófilos, levando, portanto, a resultados falso-negativos. EDTA também tem sido demonstrado como causador de resultados falso-positivos por levar a eritema e edema localizado no sítio de injeção em pacientes e controle. Todos estes achados apontaram o citrato de sódio como o anticoagulante mais efetivo no TPA para a detecção de autoanticorpos em pacientes com UCE9. Por esta razão, utilizamos citrato de sódio como anticoagulante neste estudo.

Dos 50 pacientes com UCE incluídos neste estudo, 23 (46%) tiveram TSA positivo, e 16 (32%) tiveram TPA positivo. Em alguns estudos, a prevalência de TSA positivo alcança 42 a 68%, enquanto a prevalência de TPA positivo varia de 14 a 97%20,23,25. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi encontrada entre TSA positivo e TPA positivo nos grupos (TSA, p > 1,000; TPA, p > 1,000). A compatibilidade destes dois testes in vivo, utilizados no diagnóstico de UCE, foi avaliada, e a relação entre os dois foi considerada significativa. Em nosso estudo, os testes foram 32% compatíveis um com o outro. Portanto, ambos os testes podem ser utilizados no diagnóstico de UCAI.

Alguns autores atribuíram a alta taxa de positividade no TPA a diferenças na realização nos testes em cada indivíduo, à ausência de um método padrão para a avaliação dos resultados, e a diferenças na seleção dos pacientes24,26. Por outro lado, alguns autores sugeriram que TPA é mais sensível que o TSA em pacientes com UCE9,20. Todos os estudos relevantes sobre o assunto até o momento reportaram que TSA e TPA podem ser utilizados com propósitos de diagnóstico em pacientes com UCE9,20,23,25.

Estudos prévios enfatizaram que anticorpos antitireoidianos (anti-TPO em particular) e testes de função tireoidiana anormais são mais comuns em pacientes com UCE27,28. No presente estudo, 11 (22%) pacientes com UCE tinham anti-TPO positivo e 7 (14%) tinham anti-TG positivo. Sete (14%) dos indivíduos do grupo controle tinham anti-TPO positivo, e nenhuma diferença estatisticamente significativa foi vista em relação à autoimunidade tireoidiana entre os grupos. Adicionalmente, foi investigada a relação entre positividade dos anticorpos antireoidianos e resultados do TSA e do TPA. Também não houve associação nos pacientes com UCE. Alpay et al. encontraram estatísticas similiares em relação a características clínicas da doença, resultados do TSA e do TPA e presença de autoanticorpos antitireoidianos em pacientes com UCE e indivíduos saudáveis29.

 

CONCLUSÃO

Consideramos que TSA e TPA podem ser utilizados como testes in vivo para a avaliação de autorreatividade na etiologia da urticária crônica espontânea, e autoanticorpos antitireoidianos devem ser investigados mesmo quando testes de função tireoidiana revelam-se normais.

 

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