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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Julho-Setembro 2017 - Volume 1  - Número 3


Artigo de Revisão

Uma nova classe de doenças: doenças autoinflamatórias

A new class of diseases: autoinflammatory diseases

Leonardo Oliveira Mendonça1; Ricardo Krieger Azzolini2; João Paulo de Assis3; André Franco4; Jorge Kalil5; Fabio Morato Castro6; Alessandra Pontillo7; Myrthes Toledo de Barros8


DOI: 10.5935/2526-5393.20170037

1. Médico Imunologista e Alergista do Serviço de Imunologia Clínica e Alergia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP)
2. Médico Reumatologista do Serviço de Reumatologia, HC-FMUSP
3. Médico Residente de Clínica Médica, Hospital Albert Einstein
4. Acadêmico - Aluno de graduação da Faculdade de Medicina da USP (FM-USP)
5. Professor Titular da Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia, FM-USP
6. Professor Associado da Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia, HC-FMUSP
7. Professora Titular Faculdade de Biomedicina da USP
8. Médica Assistente do Serviço de Imunologia Clínica e Alergia, HC-FMUSP


Endereço para correspondência:

Leonardo Oliveira Mendonça
E-mail: leonardo.oliveira.mendonca@gmail.com


Submetido em: 09/06/2017
Aceito em: 03/07/2017.
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

As doenças autoinflamatórias sistêmicas são um grupo de doenças raras recentemente descritas, mas que vêm ganhando espaço no cenário clínico. Caracterizam-se por alterações da imunidade inata, portanto sem a presença de linfócito T autorreator ou autoanticorpo, e que respondem ao bloqueio de uma única citocina. Esta revisão tem como objetivo analisar a base imunofisiológica destas doenças e descrever brevemente cada uma delas com suas características clínicas mais importantes.

Palavras-chave: Inflamação, doenças hereditárias autoinflamatórias, imunidade inata.




INTRODUÇÃO

As doenças inflamatórias sistêmicas, inicialmente classificadas como autoimunes, foram redefinidas nas últimas décadas com o aprofundamento do conhecimento do sistema imunológico1. Baseando-se no compartimento imunológico envolvido, essas doenças atualmente são classificadas em dois grandes grupos: autoinflamatórias e autoimunes. Apesar de parecer apenas definições didáticas, esta diferenciação é imprescindível para o diagnóstico, tratamento imunológico alvo e prognóstico clínico corretos2.

Por definição as doenças autoimunes são desordens sistêmicas originadas no sistema imune adaptativo. A perda da tolerância imunológica central ou periférica de linfócitos T ou B e a consequente formação de autoanticorpos com destruição tecidual anticorpo específico são características dessas doenças3.

Por outro lado, as doenças autoinflamatórias são doenças geradas a partir de desregulação na imunidade inata. Deste modo, a inexistência de linfócitos T autorreatores e de anticorpos tecido-específicos definem determinadas entidades clínicas como autoinflamatórias4,5.

Este novo grupo de doenças vem ganhando grande espaço no cenário clínico pediátrico desde a descoberta do gene responsável pela Febre Familiar do Mediterrâneo (FFM), por Daniel Kastner, em 19976. Sua classificação e caracterização clínica são atualmente bem estabelecidas somente na faixa etária pediátrica7. Em adultos, pouco se sabe sobre esse conjunto de doenças, seja por fenótipos diferentes, por atraso no diagnóstico, ou por manifestações incompletas do esperado8,9.

As doenças autoimunes e autoinflamatórias podem ser monogênicas ou poligênicas, de herança e penetrância variáveis e podem ter origem em células germinativas ou somáticas10,11. Este estudo propõese a rever a imunologia, a fisiopatologia e as características clínicas das principais doenças monogênicas autoinflamatórias.

 

IMUNOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

A imunidade inata é conhecida por ser a primeira barreira que diferencia o que é próprio do não próprio do organismo humano12,13. A distinção é feita através do reconhecimento de padrões pelos pattern-recognition receptors (PRRs)14. Os PRRs são expressos por células da primeira linha de defesa, como os macrófagos, monócitos, células dendríticas, neutrófilos e células epiteliais. Entretanto, células da imunidade adaptativa também podem expressar estes receptores15,16.

Os PRRs extracelulares são os Toll-like receptors (TLRs) e os C-typelectins (CTLs) que reconhecem os PAMPs (pathogens-associated molecular patterns) e sinalizam à célula qual tipo de organismo a está atacando17,18. Após o reconhecimento externo, outros PRRs intracelulares são responsáveis pela diferenciação da resposta, principalmente os RNA-sensing, RIG like helicase (RLHs), principalmente RIG 1 e MDA5, e os DNA sensors, DAI e AIM219,20. A ativação de qualquer um destes receptores ativa uma via comum inflamatória que depende da degradação do sistema NFκβ e a produção de citocinas pró-inflamatórias derivadas da IFN tipo 121,22.

Outra via de reconhecimento intracelular são os NOD likere ceptors (NLRs) que reconhecem não só os PAMPs, mas também os sinais inflamatórios não infecciosos conhecidos como DAMPs (dangerassociated molecular patterns)23. A consequência da ativação desta via é a formação de uma plataforma dependente da caspase 1 (os "inflamassomas") que são responsáveis pela maturação e liberação de IL 1β e IL 18, importantes citocinas inflamatórias24.

A plataforma mais famosa e bem estuda responsável pela inflamação nas doenças autoinflamatórias é o inflamossoma, que é constituído tipicamente por: (1) proteína temporária típica; (2) molécula adaptadora pequena ASC (apoptosis associated speck-like protein contendo um domíneo CARD); e (3) a forma progenitora da enzima caspase-1 (pró-caspase1), que participa da síntese das interleucinas inflamatórias e que consequentemente ativam as células T e B25.

Pelo menos quatro proteínas temporárias foram descritas: NLRP1 (família do NOD like receptor, com um domínio contendo a pirina) ativado pelo Bacillus anthracis; AIM2 (ausente no melanoma tipo 2) onde o inflamassoma pode ser ativado por dsDNA; NLRC4, que pertence à família do NLR CARD (caspase activation and recruitment domain), contém a proteína 4 como domínio e é ativado pela flagelina; e NLRP3 (família do NOD like receptor, com um domínio contendo a proteína 3), o inflamassoma responsável pela IL-1β26,27.

A montagem do inflamassoma é feita através da ligação do domínio pirina do ASC com o domínio pirina da proteína essencial. Automaticamente é recrutado um domínio de pró-caspase 1 (domínio CARD) que forma então o complexo multiproteico. A única forma de ativar diretamente a pró-caspase 1 é através do NLRC4, que não requer o domínio ASC28-30.

Contudo, nem tudo é mediado pela interleucina 1. A descrição de um grupo de doenças mediadas por interferon tipo-1, as síndromes autoinflamatórias associadas ao proteossoma (PRAAS - proteasome-associated autoinflammatory syndromes) desmistificou este conceito. O proteossoma é um sistema complexo que degrada proteínas intracelulares ubiquinizadas (marcadas com uma guanina para serem eliminadas). Mutações de perda de função no gene PSMB8, responsável pela transcrição da subunidade β5i do proteossoma, leva ao acúmulo de proteínas ubiquinizadas no citoplasma e, portanto, desencadeia inflamação dependente desta via21.

Os interferons também são moléculas pertencentes à primeira linha de defesa do corpo, a imunidade inata. A produção de interferon é feita através de reconhecimento de padrões intracelulares no citoplasma ou endossomas, e são reconhecidos por inúmeros sensores, tais como: TLRs, RIG-1-like, NOD-like e um grande número de sensores de DNA: AIM2, GMP-AMP sintetase (cGAS) e proteína 16 induzida por IFN-γ 22. Neste caso em particular, a ativação do sistema inicia-se através da interação do DNA dupla hélice com a enzima cGAS, que é responsável por catalisar de forma não canônica o dinucleotídeo cíclico cGAMP. Este dinucleotídeo encontra e ativa a proteína STING, que, após ativação, migra do retículo endotelial para o compartimento intermediário de Golgi no citoplasma, aonde o sinal é propagado através da fosforilação da cinase TANK-ligadora tipo 1 (TBK1), com formação de uma família de citocinas conhecidas como fatores reguladores de interferon. Estes fatores migram até o núcleo e de forma autócrina induzem a síntese de interferon tipo α (IFN-α) (Figura 1). O interferon tipo 1 liga-se ao mesmo heterodímero expresso por todas as células nucleadas. Estes receptores quando ativados induzem fosforilação do sistema Janus Kinase (JAK), TYK2 e ativação de diferentes famílias de STAT22.

 


Figura 1 Vias de ativação da imunidade inata através dos DAMPs (danger-associated molecular patterns) e PAMPs (pattogen-associated molecular patterns) e ativação das vias inflamatórias na imunidade inata (inflamossoma e proteossoma)

 

Duas outras vias inflamatórias responsáveis por doenças autoinflamatórias foram descobertas recentemente. Uma delas baseia-se no sistema complemento e doenças mediadas por ele, sem ativação da imunidade adaptativa, como ocorre na síndrome hemolítica urêmica. A outra, baseia-se na degradação direta do sistema NF-κβ via núcleo da célula, com produção de IL6, TNF, IL1 e IL18, a depender do estímulo21.

Em todos os casos, a liberação de citocinas inflamatórias recruta para o local inflamado células que causam destruição tecidual local, perpetuando a inflamação sistêmica ou local. O tipo celular, o tecido e o nível de inflamação dependem do agente causador e do padrão de reconhecimento, bem como da citocina liberada pelas células infiltrando o tecido alvo31.

 

SÍNDROMES CLÍNICAS

Febres recorrentes

Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina - CAPS (Cryopyrin Associated Periodic Syndromes - OMIM #120100):

Este grupo de doenças está associado a mutações no mesmo gene, NLRP3. A prevalência estimada desta doença é desconhecida no Brasil e no mundo, mas estima-se que na França seja de 1/360.000 mil indivíduos. Clinicamente, é uma doença espectral por gravidade inflamatória, sendo possível classificá-las em: FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome); Muckle-Wells e NOMID/ CINCA (neonatal onset multisystemic inflamatory disease)32. Os achados comuns a este grupo de doenças são: febre recorrente, manifestações articulares (artralgia a artrite deformante) e rash cutâneo, em sua maioria semelhante à urticária. O rash urticariforme, que é o achado mais consistente entre as síndromes é migratório, maculopapular, e, geralmente, não ou pouco pruriginoso33. Na FCAS, o quadro é precipitado por exposição ao frio e tende a ter menor dimensão sistêmica. A Muckle-Wells não é precipitada pelo frio e o quadro ganha gravidade pelo fato de surdez neurosensorial ser encontrada em até 20% dos pacientes e a artrite ser mais importante, mas o acometimento do sistema nervoso central é pouco frequente34,35. Já a NOMID é grave e de início precoce na infância, que, além do quadro acima descrito, apresenta atraso no crescimento, papiledema, hidrocefalia e artrite importante e deformante. Em qualquer um dos três expectros pode também ser observado acometimento ocular, que se manifesta através de conjuntivite não infecciosa, uveíte e iridociclite. Não raramente, são encontradas vasculites, osteopenia, hepatoesplenomegalia e linfonodomegalia. A amiloidose secundária é uma complicação grave da síndrome e este risco aumenta com a maior gravidade das doenças, sendo o risco de aproximadamente 20 a 30% na Muckle-Wells, e de 40 a 60% na NOMID36-38.

Síndrome de Schnitzler (sem registro OMIM)

A síndrome de Schnitzler é uma doença autoinflamatória complexa, geneticamente indefinida e também pode estar relacionada a mutações no gene NLRP3 (aproximadamente 30 a 40% têm mutação neste gene)39,40. Geralmente inicia-se por erupção cutânea do tipo macular róseo-avermelhada que pode ser acompanhada de prurido. As lesões podem ser disseminadas, embora o envolvimento da face e das extremidades seja menos comum. A frequência e a duração das crises são variáveis. Urticária induzida pelo frio pode fazer parte das manifestações cutâneas41. A febre intermitente associada ao rash é comum e geralmente acima de 40 °C. Lesões ósseas dolorosas e dor articular são prevalentes. Os níveis de IgM podem permanecer estáveis ou aumentar progressivamente durante as crises, mas geralmente os indivíduos apresentam picos monoclonais constantes de IgM ou IgG42,43. Estão presentes: anemia secundária às crises inflamatórias, trombocitose, linfonodomegalia com características inflamatórias e hepatoesplenomegalia. A amiloidose secundária pode estar presente mas em menor gravidade, e existe risco de evolução para mieloma múltiplo44,45.

Febre Familiar do Mediterrâneo (OMIM #249100)

A Febre Familiar do Mediterrâneo (FFM) é uma doença induzida por defeito na proteína conhecida como pirina, e está relacionado a mutações no gene MEFV (Mediterranean fever)46. A FFM é a doença autoinflamatória monogênica mais comum com prevalência global estimada de 1:50.000 indivíduos na região mediterrânea47,48. No Brasil ainda não temos estimativas desta prevalência49. Clinicamente, a doença cursa com febre recorrente que dura em média entre um e três dias (38 °C - 40 °C), dor abdominal difusa ou localizada, alterações do hábito intestinal, artralgia (em grandes articulações), artrite (em joelhos e membros superiores/inferiores), dor torácica (pleurite) e, mais raramente, pericardite. Há envolvimento cutâneo através de lesões eritematosas, erisipela-like ou púrpura de Henoch-Schönlein, principalmente em membros inferiores50. Estas crises podem ser precedidas por mialgia, cefaleias, náuseas e dispneia. Meningite asséptica, esplenomegalia, linfonodomegalia e poliarterite nodosa podem ocorrer. A amiloidose secundária pode ser uma complicação grave em longo prazo, e diversas correlações fenotípicas e genotípicas já foram feitas51.

Defeito da Mevalonato Quinase (OMIM: HiperIgD #260920 / Acidúria Mevalônica #610377)

Também é um grupo de doenças espectrais relacionadas às mutações do gene MVK (mevalonato kinase). Defeitos neste gene estão relacionados à Síndrome Hiper-IgD, que varia de doença mais leve e branda até doença grave com alterações do SNC, surdez e até amiloidose sistêmica52,53. Elas se manifestam por episódios de febre que se intensificam com o passar do tempo, e duram em média de 3 a 7 dias54. Além de elevação nos marcadores de fase aguda, outras alterações laboratoriais frequentemente encontradas é o aumento de níveis séricos de IgA e IgD e pode haver aumento da excreção de ácido mevalônico. A linfadenopatia dolorosa é uma manifestação muito comum, afetando principalmente a cadeia cervical. Dor abdominal também é um sintoma frequente associado a vômitos e/ou diarreia. Comumente ocorre cefaleia e esplenomegalia e, menos frequentemente, hepatomegalia. Poliartralgia e artrite simétrica não erosiva de grandes articulações, especialmente joelhos e tornozelos estão presentes em uma grande parcela dos pacientes. Lesões cutâneas difusas, maculopapulares eritematosas e urticariformes, nódulos eritematosos, petéquias ou lesões purpúricas são frequentes. Manifestações neurológicas podem estar presentes como: microcefalia, dolicocefalia, retardo mental, ataxia e atrofia cerebelar e epilepsia, assim como manifestações oculares: uveíte, catarata e esclera azulada55-58.

Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS - TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome - OMIM #142680)

Trata-se de doença relacionada a mutações no gene TNFRSF1A59. Mutações neste receptor, que é responsável pela sinalização intracelular, causam excesso de ativação de vias inflamatórias cursando em aumento de secreção de IL-1β. Os pacientes apresentam-se com febre, geralmente mais duradoura (mais de 7 dias e até 21 dias), dor abdominal súbita e de forte intensidade, que são os principais sintomas60. Mialgia migratória também é bastante comum e pode vir acompanhada de máculas eritematosas ou, mais raramente, placas edematosas e urticariformes que migram juntamente com a dor. Podem ocorrer manifestações oculares como: conjuntivite e uveíte, com dor, e hiperemia associada a edema periorbitário. Manifestações no SNC incluem meningite, neurite óptica e alterações comportamentais. Serosites, principalmente derrame pericárdico e pleural, são comuns61-63.

Doenças piogênicas inflamatórias

Doenças Ósseas Inflamatórias (OMIM: DIRA - Deficiência do Antagonista do Receptor de Interleucina 1 #612852 / Síndrome de Majeed #609628 /OMRC - Osteomielite Multifocal Recorrente Crônica #259680/ PAPA - Artrite Estéril Piogênica, Pioderma Gangrenoso e Acne #604416)

Este grupo de doenças caracterizam-se por osteomielite estéril associadas ou não a manifestações cutâneas, hematológicas e evolução clínica aguda agressiva ou crônica e lenta. Como síndrome, todas devem ser enfocadas como osteomielite multifocal. Quando de início precoce, nos primeiros meses de vida, e associada ao acometimento cutâneo com rash tipo pustuloso, predominante no dorso e na fronte, com ausência de febre e com mutação patogênica no gene ILR1N chama-se de DIRA (Deficiency of Interleukin 1 Receptor Antagonist). Já foi descrito diagnóstico tardio em crianças de 12 anos, mas nunca em adultos e, se não tratada, pode levar à insuficiência respiratória e morte por tempestade de citocinas64. Já a Síndrome de Majeed, caracteriza-se por mutações no gene LPIN2, localizado no cromossomo 18p11. Clinicamente manifesta-se como osteomielite crônica recorrente, associada à anemia desiridropoiética congênica (anemia caracterizada por icterícia leve ou moderada, haptoglobina baixa ou ausente, com reticulócitos elevados, não correspondente ao nível da anemia) e dermatoses neutrofílicas que lembram síndrome de Sweet. A síndrome PAPA (Pyogenic Sterile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne) está relacionada à mutação do gene PSTPIP1, localizado no cromossomo 15q24. Quase 95% dos pacientes apresentam-se com artrite piogênica estéril, sendo os achados cutâneos variáveis em gravidade e localização. Versões espectrais do pioderma podem ser encontradas como Síndromes de Sweet e Hidradenite supurativa. A acne pode se apresentar em forma de abscessos faciais ou em qualquer outro local do corpo, geralmente grave. Variantes como PASH (pioderma artrite e hidradenite supurativa), PAPASH (pioderma, acne, artrite piogênica e hidradenite) e PASS (pioderma, artrite piogênica e sacroileíte) já foram descritas e atribuídas à mesma classe de doenças65,66. Quando não há acometimento de qualquer outro órgão e evolução aguda recorrente (crônica) chamamos o quadro de osteomielite multifocal recorrente crônica.

Doenças piogênicas cutâneas (OMIM: DITRA - Deficiência do Receptor de Interleucina 36 #614204 /Psoríase tipo 2 #602723)

Este grupo de doenças caracteriza-se por distúrbios cutâneos do tipo psoríase com mutação nos genes CARD14 e IL36RN67. Tipicamente a DITRA apresenta-se em surtos recorrentes. O quadro inicia-se de forma abrupta com: febre baixa, artrite e pústulas cutâneas generalizadas, com elevação de provas inflamatórias que podem evoluir para infecção cutânea e morte por sepse. Já a psoríase tipo 2 tem o comportamento de lesões psoriaseformes clássicas, mas com tendência familiar, início precoce e tendem a formar placas grandes e convalescentes68,69. Nenhuma das duas tendem a ter acometimento articular e, quando em evolução crônica, formam grandes cicatrizes com atrofias cutâneas.

Doenças granulomatosas

Doenças granulomatosas (OMIM: Síndrome de Blau #186580)

A Síndrome de Blau está associada a mutações no gene NOD2 70. A síndrome é caracterizada pela tríade de inflamação granulomatosa crônica de olhos, articulações e pele. Artrite, geralmente simétrica, é sempre observada, sendo que a poliartrite é a mais prevalente. Uveíte é comum, afetando ambos os olhos. Também podem ocorrer: catarata, glaucoma e perda visual71,72. O exantema é de coloração marrom e ictiosiforme, que afeta face e tronco e pode descamar. Com menor frequência, ocorre febre, hepatoesplenomegalia e neuropatia. É comum haver aumento sérico de imunoglobulinas e PCR. O principal diagnóstico diferencial é a sarcoidose73,74.

Defeitos de MONARCH1 (OMIM: Síndrome Autoinflamatória relacionada ao Frio tipo 2 #609648)

Os defeitos deste grupo estão ligados a alterações no gene NLRP12 75. Podem se manifestar, mais comumente, através de urticária induzida pelo frio, rash malar e úlceras em cavidade oral. Sintomas gerais como febre, mialgia, cefaleia e fadiga podem preceder as crises. Estão relacionados à perda auditiva neurossensorial. Sintomas menos comuns são dor abdominal, lifonodomegalia e artralgia. Laboratorialmente, encontra-se aumento de PCR e outras proteínas de fase aguda. Ainda não foi descrito amiloidose76,77.

Síndromes autoinflamatórias relacionadas a defeitos no proteossoma (PRASS - Proteassoma-Associated Autoinflammatory Syndromes)

Defeitos do proteossoma (OMIM: Síndrome da Autoinflamação, Lipodistrofia e Dermatoses #256040)

São um grupo espectral de doenças relacionado a mutações em múltiplos genes como: PSMB8, PSMB4, PSMB9, PSMA3 e POMP. As doenças pertencentes a este grupo são: Síndrome de Nakajo-Nishimura, Síndrome JMP (Joint Contractures, Muscular Atrophy, Mycrocitic Anemia and Panniculitis-Induced Lypodistrophy) e Síndrome CANDLE (Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lypodistrophy and Elevated Temperature). As manifestações clínicas entre elas são variadas, mas com um ponto em comum a todas, o envolvimento cutâneo, denominado por dermatoses neutrofílicas. Elas são clinicamente evidentes, com lesões em placas associadas a lesões purpúricas, eritema palpebral, lipodistrofia em face e também articulações. Alguns pacientes têm febre alta constante. Na infância, levam ao atraso no crescimento e desenvolvimento. Podem causar meningite asséptica, episclerite, conjuntivite e ceratite, a qual pode evoluir para cegueira. Quando acometem o sistema de condução cardíaca podem levar a miocardiopatia dilatada e arritmias cardíacas. Otite, sinusite, diarreia, hepatomegalia, linfonodomegalia e aumento de enzimas hepáticas são menos frequentes. Atrofia muscular, miosite e fadiga podem estar presentes. Laboratorialmente observamos, principalmente, anemia e plaquetose, além de aumento de provas inflamatórias78-80.

Outras doenças sem síndromes definidas

Doenças de ativação macrofágica (OMIM #267700)

Podem estar relacionadas ao HLA-DRB1 e mutações nos seguintes genes: PRF1, STX11, STXBP2, MUNC13-4, RAB27A, SH2D1A e BIRC4. Podese encontrar clinicamente uma erupção cutânea morbiliforme rosa-salmão típica associada à febre, prurido e mialgia. Neurologicamente, evidencia-se meningismo e sinais de hipertensão intracraniana que podem levar ao coma. Pleurite associada a derrame pleural, pericardite e miocardite podem estar presentes. Há predisposição a infecções respiratórias. Hepatoesplenomegalia, linfonofomegalia, artrite e artralgia também são comuns. Amiloidose secundária é uma complicação possível. A alteração laboratorial mais comum é o aumento da ferritina81,82.

Doenças associadas ao PLCG2 (OMIM: Síndrome Autoinflamatória Relacionada ao Frio tipo 3 #614468 / APLAID: Autoinflammation, Antibody Deficiency and Immune Dysregulation#614878)

São doenças associadas a mutações no gene PLCG2 83. A apresentação cutânea se dá através de placas exantemáticas e vesicopustulares que pioram à exposição solar (APLAID), ou urticária induzida pelo frio e angioedema (FCAS tipo 3). As manifestações oculares compreendem o glaucoma, a erosão da córnea e a catarata. No aparelho respiratório observamos asma, sinusites recorrentes e pneumonia intersticial com bronquiolite, e no trato gastrointestinal, diarreia e colite ulcerativa. Alterações laboratoriais encontradas: aumento da IgE e diminuição de IgA e IgM séricas, além de baixos níveis de células NK84,85.

Doenças relacionadas ao SLC29a3 (OMIM: Síndrome da Histiocitose com Linfonodomegalia #602782)

É uma doença recentemente descoberta e decorre de mutações no gene SLC29a3. Todos pacientes apresentam linfonodomegalia maciça (por vezes generalizada) associada ao achado de histiocitose na biópsia (coloração por CD1a na imunohistoquímica). Outros achados que podem estar presentes são: hiperpigmentação cutânea, hipertricose, características faciais dismórficas e atraso neuropsicomotor. As manifestações oculares se dão por edema e eritema palpebral (cuja biopsia é de linfohistiocitose), uveíte e glaucoma. Perda auditiva neurossensorial é um achado frequente. Pericardite e defeitos septais e valvares cardíacos podem ocorrer. Ainda são encontrados com certa frequência: diarreia, hepatoesplenomegalia, hipogonadismo, Diabetes mellitus, baixa estatura, artralgia e tórax escavado. Evidencia-se aumento de IgG durante as crises e alguns pacientes tem elevação de provas inflamatórias86-88.

Defeitos de ADA2 (OMIM: Deficiência de Adenosina Deaminase 2 - DADA2 #615688)

Trata-se de um grupo de doenças relacionadas à mutações no gene CECR1. Clinicamente são definidas por vasculopatia de início na infância, mas casos em adultos já foram relatados. A biópsia da lesão vasculítica sempre define PAN (poliarterite nodosa) e frequentemente há associação com eventos isquêmicos ou hemorrágicos cerebrais. Pode haver febre recorrente associada e é frequente o achado de livedo reticular. Hepatoesplenomegalia é comum. Laboratorialmente observamos pancitopenia e hipogamaglobulinemia89.

 

CONCLUSÃO

As doenças autoinflamatórias são doenças raras, de manifestações clínicas particulares e típicas, que pertencem a prática clínica dos imunologistas e alergistas, sendo um diagnóstico diferencial importante a ser considerado. Nota-se que o conceito "autoinflamação" é muito mais amplo do que uma classe de doenças e deve ser aplicado em todas as áreas da medicina.

O Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, de forma pioneira nesta especialidade, recentemente iniciou um ambulatório didático/científico voltado para o estudo e cuidado destas doenças, o que permitirá a identificação e abordagem adequada dos pacientes, além da descricão de novas mutações. Como são doenças de diagnóstico difícil, é necessária abordagem multidisciplinar e com base na pesquisa de tradução (from bench to bed side and back again).

 

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