INTRODUÇAO

A imunoterapia alérgeno-específica tem sido usada há mais de 100 anos como um tratamento de dessensibilizaçao para doenças alérgicas, representando o único método capaz de alterar o curso dessas patologias e ainda induzir tolerância aos alérgenos por um longo tempo. Segundo Jean Bousquet, a imunoterapia alergênica pode ser definida como a prática de administrar gradualmente quantidades crescentes de extrato de alérgeno em um indivíduo alérgico, para melhorar os sintomas associados com a exposiçao seguinte ao alérgeno causador^1,2.

Durante muitos anos acreditou-se que a imunoterapia induziria um desvio da imunidade de TH2 para TH1, através da reduçao dos níveis de IL-4, IL-5 e IL-13 e consequente aumento de IFN-γ (Figura 1). Entretanto, esta teoria era incapaz de explicar porque os indivíduos submetidos à imunoterapia nao apresentavam maior incidência de doenças relacionadas à populaçao de linfócitos TH1³.

Figura 1 Teoria do desvio de TH2 para TH1
Dependendo da natureza do antígeno e das citocinas envolvidas, o linfócito TH0 se diferencia em TH1 ou TH2. A subpopulaçao TH2 predomina nos indivíduos alérgicos e caracterizase por produzir IL-4 e IL-5, responsáveis por produçao de IgE e ativaçao de eosinófilos respectivamente. Estas citocinas inibem a subpopulaçao TH1 e consequentemente a produçao de IFN-γ. Durante a imunoterapia ocorreria um desvio da populaçao TH2 para TH1, inibindo a resposta alérgica

A partir de 2004 surgiram os primeiros trabalhos demonstrando a participaçao de células T regulatórias no mecanismo da imunoterapia alérgeno-específica. Desde entao, a induçao de tolerância imunológica tornou-se o alvo principal na prevençao e tratamento de doenças relacionadas à disfunçao do sistema imune, como as alergias.

As principais alteraçoes imunológicas observadas durante a imunoterapia sao: induçao de células T e B reguladoras, regulaçao de IgE e IgG4 alérgeno-específicas e tolerância imune. Os principais alvos deste tratamento sao as células imunes tipo 2, incluindo células TH2 e células linfoides inatas tipo 2 (ILC2), que produzem IL-4, IL-5 e IL-13⁴.

Essas alteraçoes imunológicas da imunoterapia podem ser didaticamente divididas em precoces, intermediárias e tardias.

Alteraçoes precoces

Relacionadas à dessensibilizaçao de mastócitos e basófilos

Após as primeiras injeçoes de imunoterapia, observa-se um declínio na degranulaçao dos mastócitos e basófilos, apesar dos níveis aumentados de IgE específica. Os mecanismos moleculares que explicam este comportamento celular ainda precisam ser elucidados. Uma das explicaçoes possíveis seria o rápido aumento de receptores de histamina do tipo 2, já nas primeiras 6 horas da fase de induçao da imunoterapia^4,5.

Os receptores de histamina H1 possuem propriedades pró-inflamatórias, ativando as células da inflamaçao como TH1. Os receptores H2 estao envolvidos na resposta imune tolerogênica (Figura 2). Ao se ligar aos receptores H2 nas células dendríticas imaturas, a histamina reduz a capacidade de apresentaçao de antígeno e aumenta IL-10, aumentando assim a capacidade supressora das células T regulatórias (Treg)^6,7.Os receptores H2 sao encontrados preferencialmente nos linfócitos TH2, enquanto os receptores H1 predominam na populaçao TH1.

Figura 2 Receptores de histamina nas células imunes
As células dendríticas possuem os 4 receptores de histamina: HR1, HR2, HR3 e HR4. A ligaçao da histamina aos receptores HR1, HR3 e HR4 aumentam a capacidade de apresentaçao de antígeno e a subpopulaçao TH1. Nos linfócitos TH1 predominam os receptores H1 e sua ativaçao promove aumento de IFN-γ. Estímulo nos receptores HR2 na célula dendrítica reduzem a capacidade de apresentaçao de antígeno, IL-12, aumentam IL-10 e a capacidade supressora das células Treg.

Assim, o aumento de receptores H2 contribuiria para a reduçao da liberaçao de mediadores de mastócitos e basófilos, além de regular as atividades de células T, células dendríticas e basófilos⁴.

Relacionadas às células apresentadoras de antígeno

A imunoterapia também é responsável pela induçao de células dendríticas reguladoras, responsáveis pela ativaçao de células Treg produtoras de IL10 e TGFβ. Consequentemente, observa-se inibiçao das células dendríticas tipo 1 e 2, responsáveis pela diferenciaçao de TH1 e TH2 respectivamente (Figura 3)⁵.

Figura 3 Diferenciaçao das células dendríticas imaturas
As células dendríticas imaturas diferenciam-se em tipo1 (DC1), tipo 2 (DC2) e tipo regulador (DCr) dependendo do estímulo. Na presença de alérgenos e helmintos predomina a populaçao DC2, responsável por ativar TH2. Peptídeos bacterianos como LPS ativam a populaçao DC1, e, consequentemente, TH1. A imunoterapia aumenta as células dendríticas reguladoras e Treg.

Alteraçoes intermediárias

Alteraçoes nas células T

A imunoterapia alérgeno-específica promove alteraçao nos subtipos de linfócitos T (Figura 4). A proporçao de células TH2 secretoras de IL-4 diminuem durante o tratamento, enquanto as células T reguladoras (T reg) induzíveis produtoras de IL-10 aumentam consideravelmente, atingindo níveis encontrados em indivíduos saudáveis^4,5,8-10.

Figura 4 Principais funçoes das células T e B reguladoras induzidas pela imunoterapia
A imunoterapia induz linfócitos T reg que diminui a atividade das células T efetoras e ativa células B reg produtoras de IL-10 e IgG4.

Existem dois tipos de células T reg induzíveis: FOXP3+ adaptativa e FOXP3-, também chamada Tr1. Esses dois tipos celulares produzem grandes quantidades de IL-10 e TGFβ. As principais açoes dessas citocinas estao resumidas na Tabela 1⁵.

A secreçao de IL-10 e TGFβ, assim como a expressao de CTLA-4 e PD-1 na superfície das células T sao fundamentais para as atividades supressoras das células Treg induzíveis. A induçao de FOXP3 e geraçao de células Treg induzíveis dependem da açao de TGFβ e IL-2, associados ao aumento da coestimulaçao por CTLA-4 e reduçao de CD28^4,5,10.

Sabe-se que durante a imunoterapia ocorre um aumento da relaçao TH1/TH2, uma vez que as citocinas TH2 sao rapidamente inibidas. Isto estimula a populaçao TH1 e IFN-γ como se acreditava anteriormente. Entretanto, as células Treg e suas citocinas IL-10 e TGFβ inibem todos os subtipos de linfócitos T efetores, impedindo o aumento de doenças relacionadas a TH1. Assim, observa-se também, uma reduçao nos subtipos TH9, TH17 e TH22 e consequentemente suas citocinas^4,5,10.

Reduçao do número de eosinófilos e mediadores

Durante a imunoterapia ocorre reduçao dos níveis séricos de eosinófilos e da proteína catiônica eosinofílica, assim como reduçao de fatores quimiotáticos para eosinófilos e neutrófilos. A IL-10 diminui a funçao e atividade dos eosinófilos, além de suprimir a produçao de IL-5 pelas células TH2^4,5,9,10.

Regulaçao das células linfoides inatas (ILC)

As células linfoides inatas do tipo 2 diferem dos linfócitos TH2 por nao apresentarem receptor de célula T específico. Sao capazes de produzir grandes quantidades de IL-5 e IL-13, porém pequenas quantidades de IL-4. Assim como os linfócitos TH2, sua diferenciaçao depende de IL-25, IL-31, IL-33 e linfopoietina do estroma tímico (TSLP)⁴.

A imunoterapia regula as ILCs, diminuindo o número de ILC2⁴.

ALTERAÇOES TARDIAS

Alteraçoes nos linfócitos B e produçao de anticorpos

Recentemente foram descritas células B reguladoras (Br1) induzidas numa fase tardia da imunoterapia, caracterizadas como CD73-CD25+CD71+, com funçao supressora das células TCD4+ e capacidade de produzir IL-10 e IgG4 específica. A IL-10 derivada das células Treg estimula o linfócito Br1 a produzir IgG na presença de IL-4, enquanto que a IL-4 sozinha induziria IgE^4,5,10.

A IgG4 específica, também conhecida como anticorpo bloqueador, compete com a IgE específica pelo sítios de ligaçao com o antígeno, evitando assim a degranulaçao de mediadores de mastócitos e basófilos^4,5,8,10.

Meses ou anos após o tratamento com imunoterapia, observa-se uma queda gradual nos níveis de IgE sérica, apesar do aumento transitório que ocorre no início da terapia^4,5,8,10.

Supressao da resposta de fase tardia

A imunoterapia por longo tempo está associada à reduçao da resposta imediata e tardia durante a provocaçao com alérgeno na mucosa nasal, brônquica ou na pele. O mecanismo das reaçoes de fase tardia é diferente das reaçoes imediatas desencadeadas por mastócitos. A fase tardia envolve o recrutamento, ativaçao e persistência de eosinófilos, além de ativaçao de células T nos locais de exposiçao alergênica. Como a reaçao de fase tardia está associada ao aumento da hiper-reatividade brônquica e nasal, além de imitar a patologia da inflamaçao alérgica crônica, postulou-se que a eficácia clínica da imunoterapia depende de seus efeitos sobre esta fase tardia⁵.

TOLERANCIA IMUNE INDUZIDA NA IMUNOTERAPIA SUBLINGUAL

Os mecanismos imunológicos da imunoterapia sublingual (ITSL) nao sao tao bem estabelecidos como na imunoterapia subcutânea (ITSC). A Tabela 2 resume as principais diferenças e semelhanças no mecanismo das ITSC e ITSL.

CONCLUSAO

A compreensao dos mecanismos imunológicos da imunoterapia alérgeno-específica é fundamental para se conduzir corretamente o tratamento das doenças alérgicas. Diferente do que se imaginava anteriormente, o desvio da imunidade de TH2 para TH1 nao é o ponto chave para o sucesso do tratamento.

Os recentes avanços no conhecimento das células Treg e Breg e dos mecanismos de tolerância periférica foram essenciais para explicar as alteraçoes imunológicas decorrentes da imunoterapia.

Assim, atualmente, considera-se como principal evento imunológico deste tratamento, a induçao das células T reg, responsáveis por mudanças no equilíbrio das células T CD4 efetoras suprimindo TH1, TH2, TH9, TH17 e TH22.

REFERENCIAS

1. Bousquet J. Immunotherapy: state of art. In: New therapeutic approaches for allergic diseases of the respiratory tract, p1-36, Apr 1998. Programme and Abstracts. Apresentado a Euro Conferences Institut Pasteur,1998.

2. Ozdemir C, Kucuksezer UC, Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of Allergen Immunotherapy. Immunol Allergy Clin N Am. 2016;36:71-86.

3. Durham SR, Till SJ. Immunologic changes associated with allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 1998;102:157-64.

4. Jutel M, Agache I, Bonini S, Burks AW, Calderon M, Canonica W, et al. International consensus on Allergen Immunotherapy II: Mechanisms, standardization, and pharmacoeconomics. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:358-68.

5. Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: Multiple suppressor factors at work in immune tolerance to allergens. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:621-31.

6. Jutel M, Akdis M, Akdis CA. Histamine, histamine receptors and their role in immune pathology. Clin Exp Allergy. 2009;39:1786-800.

7. Jutel M, Blaser K, Akdis CA. Histamine in chronic allergic responses. J Investig Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):1-8.

8. Durham SR. Mechanisms of Immunotherapy. J Allergy CIin Immunol. 2004;113:1025-34.

9. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:18-27.

10. Cavkaytar O, Akdis CA, Akdis M. Modulation of immune responses by immunotherapy in allergic diseases. Cur Opin Pharmacol. 2014;17:30-7.

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