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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI
Revista oficial da Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología SLaai

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Novembro-Dezembro 2015 - Volume 3  - Número 6


Artigo de Revisão

Alergia a alfa-gal: uma revisão sistemática

Allergy to alpha-gal: a systematic review

Maurício Domingues Ferreira1; Luiz Piaia Neto2; Rodrigo Gil Ribeiro3


DOI: 10.5935/2318-5015.20150028

1. MD, PhD. Faculdade IPEMED de Ciências Médicas de Sao Paulo. Sao Paulo, SP
2. MD. Faculdade IPEMED de Ciências Médicas de Sao Paulo. Sao Paulo, SP
3. MD. Hospital de Aeronáutica de Canoas, Força Aérea Brasileira, Canoas, RS


Endereço para correspondência:

Rodrigo Gil Ribeiro
E-mail: rodrigogilribeiro@hotmail.com


Submetido em: 14/12/2015
Aceito em: 28/10/2016
Nao foram declarados conflitos de interesse associados à publicaçao deste artigo.

RESUMO

A alergia ao carboidrato galactose-α-1,3-galactose (alfa-gal) tem sido associada a duas formas distintas de apresentaçao de anafilaxia: anafilaxia de início imediato durante a primeira exposiçao ao anticorpo monoclonal cetuximab intravenoso, e anafilaxia de início tardio 3-6 horas após ingestao de carne de mamíferos nao-primatas (carne vermelha), em pacientes sensibilizados previamente por picada de carrapatos. Recentemente foi descrito este tipo de anafilaxia que ocorre em pacientes que possuem IgE específica para alfa-gal, um carboidrato que é componente de glicoproteínas e glicolipídeos de mamíferos nao primatas. Tais pacientes desenvolvem sintomas tardios como urticária, angioedema, sintomas gastrointestinais e anafilaxia, que podem ser graves e até fatais, após comerem carne vermelha ou vísceras de mamíferos nao primatas. Reaçoes mais rápidas, em cerca de 2 horas após a ingestao do alimento, em indivíduos com anticorpos IgE para alfa-gal, foram descritas em pacientes europeus que consumiram rim de porco, e em pacientes que relataram ingestao de álcool concomitantemente à carne vermelha. Cetuximab é um anticorpo monoclonal humanizado IgG1 contendo alfa-gal, e reaçoes alérgicas a este anticorpo ocorreram com a primeira administraçao deste medicamento. O conhecimento das manifestaçoes clínicas desta síndrome tem aumentado, e o número de casos tem crescido nos Estados Unidos e em outros países do mundo, de forma que a alergia a alfa-gal tornou-se mais prontamente compreendida e diagnosticada nos últimos anos.

Descritores: Alergia a alfa-gal, galactose-α-1,3-galactose, carne vermelha, picada de carrapato.




Recentemente foi descrito um tipo de anafilaxia que ocorre em pacientes que possuem imunoglobulina E (IgE) específica para galactose-α-1,3-galactose (alfa-gal), um carboidrato que se expressa em proteínas de mamíferos nao primatas. Tais pacientes desenvolvem sintomas tardios, geralmente graves, após comerem carne vermelha. Curiosamente, reaçoes causadas por cetuximab e ingestao de carne vermelha foram inicialmente relatadas na mesma regiao, em um grupo de estados do Sudeste dos Estados Unidos da América (EUA), o que levou à sugestao de que uma reatividade cruzada poderia ter se originado localmente, ocorrendo por picada de insetos ou outros parasitas1,2.

Depois da aprovaçao do cetuximab em 2006, casos de anafilaxia após a primeira utilizaçao desta medicaçao foram relatados nos EUA. O cetuximab é um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino que compete em ligaçao ao domínio extracelular do EGFR (epidermal growth factor receptor) prevenindo a sua ativaçao por ligantes endógenos. Tem sido utilizado no tratamento no câncer colorretal metastático e no câncer de cabeça e pescoço recorrente, tanto como primeira linha (associado a derivados da platina) quanto como segunda linha nos casos de falência do tratamento inicial. Investigaçao de soros pré-tratamento estabeleceram que estes continham IgE contra o oligossacarídeo alfa-gal, presente no cetuximab na cadeia pesada de sua porçao Fab. As evidências sugerem fortemente que a principal causa da sensibilizaçao por esses anticorpos IgE é picada do carrapato Amblyomma americanum ou de suas larvas3-5.

Desde que primatas e seres humanos perderam a capacidade de produzir alfa-gal no decurso de sua evoluçao, esta molécula pode ter efeito imunogênico em seres humanos. Apesar de há muito ser conhecido que humanos podem produzir IgM e IgG anti-alfa-gal em grandes quantidades, a descoberta de IgE específica para alfa-gal em 2008 foi completamente nova. Nas demais espécies, alfa-gal está expressa em glicoproteínas e glicolípidos. Assim, o ser humano pode ser facilmente sensibilizado, mesmo através de uma picada de carrapato. A IgG anti-alfa-gal representa aproximadamente 1% do total de IgG, enquanto que a IgE para alfa-gal é comparativamente rara. Em pacientes que apresentam IgE para alfa-gal, o consumo de carne vermelha e de vísceras de mamíferos nao-primatas pode levar ao desenvolvimento de sintomas. Mostrou-se já em 2009 que os anticorpos IgE específicos contra alfa-gal podem provocar anafilaxia nao apenas a porçoes do cetuximab derivadas de mamíferos nao primatas (ratos), mas também com o consumo de carne vermelha. Reaçoes ao cetuximab em geral ocorrem nos primeiros 20 minutos da aplicaçao do medicamento, enquanto que após a ingestao de carne vermelha o início dos sintomas é tardio (3-6 horas após o consumo) e podem manifestar-se como urticária, angioedema ou anafilaxia. Picadas de carrapatos que sao particularmente endêmicos na área onde ocorreram os casos de anafilaxia induzida por cetuximab e também de alergia tardia a carne vermelha, tornaram-se suspeitas de serem o gatilho da sensibilizaçao1,6,7.

 

APRESENTAÇAO CLINICA

A anafilaxia é reaçao alérgica aguda grave, de início súbito e evoluçao rápida, potencialmente fatal e que pode ser desencadeada por vários agentes etiológicos. A suspeita clínica, aliada à identificaçao da etiologia, é ponto fundamental para abordagem segura e adequada dos pacientes durante episódio agudo. Os órgaos-alvo envolvidos incluem pele e mucosas (80% a 90% dos episódios), aparelho respiratório (70% dos episódios), trato gastrointestinal (30% a 40%), sistema cardiovascular (10% a 45%) e sistema nervoso central em 10% a 15% dos episódios (Tabela 1). Contudo, algumas reaçoes ocorrem mais tardiamente. Os episódios de anafilaxia podem ter surgimento rápido e serem unifásicos; ter surgimento tardio (> 30 minutos), ou, ainda, serem bifásicos. As reaçoes bifásicas sao mais frequentes na anafilaxia alimentar8.

 

 

A sensibilizaçao alérgica a alimentos depende de fatores genéticos e dos hábitos alimentares. A maioria dos agentes desencadeantes de anafilaxia é relacionada com o mecanismo de hipersensibilidade imediata mediada por IgE, que culmina com a ativaçao de mastócitos e basófilos, mas em alguns pacientes, as reaçoes anafiláticas podem ter a participaçao de mais de um mecanismo simultaneamente8. Síndrome de ativaçao mastocitária, mastocitose, alergia a alfa-gal, e certos medicamentos foram recentemente reconhecidos como causas de anafilaxia que eram previamente rotulados como anafilaxia idiopática9.

Os eventos celulares que ocorrem durante a reaçao anafilática envolvem a ativaçao de tirosina-quinases e influxo de cálcio em mastócitos e basófilos, resultando na liberaçao rápida de mediadores pré-formados, como histamina, triptase, carboxipeptidase A3, quimase e proteoglicanos. A seguir, ocorre a ativaçao de fosfolipase A2, ciclo-oxigenases e lipo-oxigenases, levando à produçao de metabólitos do ácido araquidônico, destacando-se os leucotrienos e as prostaglandinas, e síntese de fator ativador de plaquetas (PAF). Sao sintetizadas e liberadas várias citocinas, incluindo interleucina (IL) 6, IL-33 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), que participam da fase tardia da anafilaxia. Esses mediadores sao liberados na fase imediata dentro de 10 minutos, e as prostaglandinas sao sintetizadas também na fase tardia, ocorrendo nova liberaçao em 2 a 10 horas após a ativaçao inicial. Os mediadores levam à contraçao da musculatura lisa, aumento da permeabilidade vascular, vasodilataçao, secreçao de muco, recrutamento de células inflamatórias, modulaçao da produçao de citocinas e alteraçoes na transmissao neuronal. Na anafilaxia, a IL-4 aumenta em três a seis vezes a responsividade das células-alvo à açao de mediadores vasoativos, incluindo a histamina, PAF e leucotrienos cisteínicos8.

Segundo Pastorino e cols., a presença de asma está associada aos episódios de maior gravidade, principalmente nas reaçoes provocadas por alergia a alimentos8. Idade avançada, presença de doença cardíaca pré-existente, asma, uso concomitante de agentes β-bloqueadores e uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina estao associados ao risco de reaçoes mais graves. A presença de anticorpos IgE específicos para determinado alérgeno indica sensibilizaçao, nao sendo necessariamente indicativo de participaçao clínica.

Tradicionalmente a anafilaxia é reconhecida como uma combinaçao de rápido desenvolvimento de sintomas, que muitas vezes inclui urticária e hipotensao ou sintomas respiratórios. Além disso, quando uma causa específica é identificada, a exposiçao a esta causa é geralmente observada como tendo ocorrido dentro de minutos a 2 horas antes do início dos sintomas. Entretanto, Maurer e cols. (2015) destacam que, em pacientes sensibilizados, comer carne vermelha ou ingerir leite pode causar urticária generalizada, bem como angioedema, sintomas gastrointestinais, e anafilaxia de início tardio, 3-6 horas após o consumo10. Devido ao atraso no início dos sintomas da anafilaxia tardia, muitas vezes nem os pacientes, nem os próprios médicos correlacionam esses sintomas tardios à ingestao de carne.

Clinicamente, a alergia a alfa-gal tem sido associada com duas formas distintas de apresentaçao: anafilaxia de início imediato durante a primeira exposiçao ao cetuximab intravenoso, e anafilaxia de início tardio 3-6 horas após ingestao de carne de mamíferos nao-primatas (carne bovina, carne de porco, de cordeiro, e de outros mamíferos nao primatas, designada neste artigo como carne vermelha), em pacientes sensibilizados previamente por picada de carrapatos. Esta nova forma de anafilaxia tardia é um fenômeno ainda nao completamente compreendido11.

Inicialmente, acreditava-se que a alergia a alfa-galera uma condiçao clínica presente em adultos. Muitos dos pacientes tinham história de ingerir carne vermelha sem nenhuma reaçao por muitos anos, até ocorrer a quebra da tolerância e o desenvolvimento de reaçoes tardias à ingestao de carne vermelha. Entretanto, a alergia a alfa-gal foi também identificada em crianças. Soro de crianças foi obtido e analisado por ImmunoCAP para IgE total e IgE específica para alfa-gal, carne bovina, carne de porco, epitélio e caspa de cao e gato, alérgeno Fel d 1, e leite. Quarenta e cinco pacientes pediátricos de um total de 51 foram identificados por terem histórias clínicas compatíveis com anafilaxia tardia ou urticária após ingestao de carne de mamíferos, e anticorpos IgE específicos para alfa-gal. Além disso, a maioria desses pacientes teve uma história de picadas de carrapatos no ano anterior, associadas a prurido intenso persistente12. Muitas crianças tinham sido diagnosticadas como tendo urticária/anafilaxia idiopáticas, ou tinha sido especificamente cogitado que as reaçoes nao haviam sido resultado de uma alergia alimentar; entretanto estes pacientes tinham anticorpos IgE para alfa-gal e, retrospectivamente, uma história compatível com reaçoes tardias à ingestao de carne de mamíferos .

 

O CARBOIDRATO GALACTOSE-α-1,3-GALACTOSE (ALFA-GAL)

A alfa-gal é um oligossacarídeo expresso em glico-proteínas e glicolipídeos de mamíferos nao primatas. A produçao de IgE específica para alfa-gal tem sido verificada como causa desta forma grave de alergia alimentar pós consumo de carne vermelha. A alfa-gal está também localizada na porçao Fab do cetuximab e, portanto, na parte murina da quimera11. Portanto, anticorpos IgE anti-alfa-gal produzidos por alguns indivíduos provocam alergia à carne vermelha e ao anticorpo monoclonal cetuximab.

A maioria dos seres humanos imunocompetentes tem anticorpos IgM e IgG séricos específicos para alfa-gal. Rejeiçao hiperaguda de órgaos de suínos por primatas é desencadeada pela ligaçao destes anticorpos naturais xenoreativos ao endotélio. Em casos em que há presença de anticorpos IgE, o implante de biopróteses parece provocar um início relativamente imediato dos sintomas, devido à liberaçao rápida de antígenos remanescentes, ou seja, alfa-gal no tecido da válvula. Demonstrou-se que os pacientes cujas válvulas foram substituídas por válvulas de outros mamíferos desenvolveram um aumento significativo de anticorpos IgM anti-alfa-gal em comparaçao com pacientes que receberam válvula mecânica. Está documentado o curso clínico de três pacientes com IgE contra alfa-gal que necessitaram de substituiçao valvular bovina ou suína. Dois pacientes apresentaram reaçoes de hipersensibilidade perioperatórias ou em pós-operatório, mas os três estao tolerando a substituiçao da válvula. Válvulas descelularizadas parecem nao ter expressao detectável de alfa-gal, tendo o relato de serem menos imunogênicas e mais duráveis13. Epítopos alfa-gal produzidos pelo Trypanosoma cruzi interagem com anticorpos anti-alfa-gal e induzem reaçoes inflamatórias autoimunes na doença de Chagas11,14.

Devido à sua abundância, anticorpos anti-gal poderiam ser explorados para uso clínico. Eles podem aumentar a imunogenicidade de vacinas microbianas (por exemplo vacina contra a gripe) que apresentam epítopos alfa-gal, direcionando para captaçao eficaz por células apresentadoras de antígeno. Vacinas preparadas com antígenos tumorais autólogos podem ser administradas através de injeçao intratumoral de glicolipídios alfa-gal inseridos em membranas de células de tumor. Cicatrizaçao de feridas é conseguida através da aplicaçao de nanopartículas de alfa-gal, que se ligam a anti-gal, ativam complemento, recrutam e ativam macrófagos que induzem a regeneraçao do tecido, inclusive miocárdio isquêmico e nervos lesados14.

Caracterizou-se o perfil proteômico de diferentes preparaçoes de carne bovina e sua reatividade alfa-gal e potencial de alergenicidade. Extratos de carne crua, cozida, ou frita foram avaliados para comparaçao de perfis de proteínas de ligaçao à IgE, utilizando análise proteômica por immunoblot utilizando soros de pacientes alérgicos a carne vermelha. A presença do epítopo alfa-gal foi verificada utilizando-se o anticorpo anti-alfa-gal e immunoblot para inibiçao de IgE com alfa-gal. Várias proteínas de ligaçao à IgE foram detectadas nas diferentes preparaçoes de carne. Sete dos 18 alérgenos identificados usando soros de pacientes alérgicos a carne vermelha foram também reconhecidos pelo anticorpo monoclonal anti-alfa-gal, e quatro deles eram estáveis ao tratamento térmico. Mostrou-se que o epítopo alfa-gal é frequentemente presente em proteínas da carne IgE reativas, reconhecidas por pacientes alérgicos a carne. Assim, a alergenicidade de proteínas de carne vermelha é preservada, mesmo após cozimento em diferentes temperaturas15.

Enquanto outros alérgenos de carboidratos foram identificados, a alfa-gal é o único entre os alérgenos alimentares de carboidratos capaz de provocar anafilaxia16

 

PATOGENESE

A literatura suporta a noçao de que os epítopos de carboidratos, por si próprios, nao contribuem de forma significativa para a induçao de reaçoes alérgicas.Eles se ligam fracamente aos anticorpos IgE e foram denominados como carboidratos determinantes de reatividade cruzada inespecífica. Entretanto, em concordância com o aumento na prevalência de alergia alimentar, tem havido relatos crescentes de anafilaxia induzida por epítopos de carboidratos, particularmente alfa-gal, onde picadas de carrapatos têm sido propostas como sendo o sensibilizador primário17. Respostas imunes típicas para carboidratos sao consideradas independentes de células T, ao passo que a produçao de anticorpos IgE envolve troca de classe, que requer participaçao de células T.

Os complexos de carboidrato podem induzir respostas Th2, e estes antígenos podem estimular a produçao de anticorpos glicano-específicos. Nos casos em que a exposiçao antigênica ocorre através da pele, como por picadas de carrapatos, tem sido observada a produçao de níveis elevados de anticorpos da classe IgE em alguns indivíduos. Estas observaçoes sao relativas à produçao de determinantes de carboidratos com reatividade cruzada (epítopo oligossacarídeo), incluindo a alfa-gal, destacando-se os efeitos biológicos destes antígenos18.

Em resumo, dois tipos de resposta imunológica para os epítopos alfa-gal podem ser distinguidos: uma típica resposta IgG2, e uma resposta atípica do tipo Th2 conduzindo à produçao de IgG1 e IgE, além de IgG2. Estes resultados indicam que a resposta IgE pode ser formada a um antígeno de carboidrato, como a alfa-gal, provavelmente como parte de uma glicoproteína ou glicolipídio19. O estabelecimento do mecanismo da resposta IgE específica para alfa-gal é um aspecto importante a se abordar em investigaçoes futuras.

 

ALERGIA A ALFA-GAL E PICADAS DE CARRAPATO

A distribuiçao geográfica da alergia a alfa-gal em estados do sudeste dos Estados Unidos foi o ponto de partida para investigaçoes de rotas de sensibilizaçao além da ingestao de carne vermelha, como por picadas de carrapatos e infecçoes parasitárias.

A proximidade temporal de picadas de carrapatos e o desenvolvimento de reaçoes alérgicas tardias após a ingestao de carne vermelha foi identificada, e foi demonstrado que picadas de carrapatos induziam IgE para alfa-gal. A posterior ingestao de carne vermelha poderia causar reaçoes tardias graves, incluindo urticária, angioedema, sintomas gastrointestinais, ou anafilaxia. A espécie de carrapato Amblyoma americanum é o agente mais importante causador da resposta a alfa-gal nos EUA. Segundo Calamari e cols., na Europa e Austrália casos de anafilaxia tardia relacionados a esta sensibilizaçao foram observados, embora o carrapato responsável seja do gênero Ixodes1.

O carrapato é um artrópode da ordem dos ácaros, classificado nas famílias Ixodidae ou Argasidae (Tabela 2). Segundo Vieira e cols., carrapatos sao artrópodes ectoparasitas da classe Aracnoidea, de distribuiçao mundial, parasitando vertebrados terrestres, anfíbios, répteis, aves e mamíferos20. Podem permanecer fixados à pele do hospedeiro por dias ou semanas, secretando uma saliva que impede a coagulaçao sanguínea e as reaçoes de defesa do organismo no local de fixaçao. A saliva possui substâncias vasoativas, que induzem a vasodilataçao local, facilitando a ingestao de sangue. Vivem na superfície do corpo de um hospedeiro (animais domésticos, animais silvestres e o homem) e sao também hematófagos. Sendo assim, possuem uma grande importância como vetores de agentes patogênicos, como protozoários, bactérias e vírus, entre outros20.

 

 

Os machos ixodídeos possuem um escudo dorsal quitinoso, sendo conhecidos como carrapatos duros. Os argasídeos nao possuem este escudo quitinoso e recebem a denominaçao de carrapatos moles. Após a fêmea se alimentar, ela deposita seus ovos próximo ao solo e em seguida o ovo passa para o estado de larva e estas sobem na vegetaçao, esperam a passagem do hospedeiro, transferindo-se para eles. Após se alimentarem do hospedeiro, as larvas sofrem a muda, passando para o estágio de ninfa. Esta última alimenta-se, ficando ingurgitada, sofrendo nova muda e tornando-se adulta20.

Cerca de 90% das espécies de carrapatos parasitam exclusivamente animais silvestres. As demais podem ser encontradas parasitando os animais domésticos e humanos. O gênero Amblyomma (família Ixodidae), o mais numeroso do Brasil (33 espécies), é o de maior importância médica, já que inclui as principais espécies que parasitam humanos neste país. Dentre elas, destacam-se Amblyomma cajennense, A. aureolatum e A. cooperi, que estao incriminadas na transmissao da febre maculosa para humanos20.

O Amblyomma cajennense (Figura 1) também infesta mamíferos domésticos, silvestres e aves. Em sua forma adulta, ele é conhecido como carrapato estrela. A sua forma larval, o micuim, está nos pastos no período de março a julho. Este tipo de micuim pode ficar até 24 meses sem se alimentar, esperando um hospedeiro. No homem causa prurido intenso e inflamaçao que pode durar além de um mês (Figura 2).

 


Figura 1 - Amblyomma cajennense
Fonte: Vieira AML, et al.20.

 

 


Figura 2 - Pessoa atacada por uma alta carga de carrapatos (destaque do antebraço)
Fonte: Vieira AML, et al.20.

 

Para os pacientes com anticorpos IgE para alfa-gal, picadas de carrapatos causam reaçoes significativamente pruriginosas no local da picada, que frequentemente sao persistentes. Assim, duas questoes clinicamente relevantes que podem ajudar na formulaçao de um diagnóstico sao perguntar sobre história de picadas de carrapatos e se o local da picada teve prurido, eritema ou edema persistentes, por 2-3 semanas21.

A alergia a alfa-gal pode se manifestar por anafilaxia de início imediato durante primeira exposiçao ao cetuximab intravenoso. As evidências sugerem fortemente que a principal causa da sensibilizaçao por esses anticorpos IgE é picada do carrapato Amblyomma americanum ou suas larvas3-5.

O primeiro caso relatado na Asia de anafilaxia tardia a carne vermelha foi induzida por picada de carrapato duro, Hematophagous ixodidae, com IgE específica para alfa-gal > 100 kU / L, e presença de anticorpos IgE para múltiplas proteínas de mamíferos nao primatas22. No Japao, a incidência de alergia a carne vermelha é aumentada na regiao de Shimane, assim como a da febre maculosa japonesa transmitida por carrapatos. Investigando-se esta correlaçao, foi detectado o carboidrato alfa-gal nas proteínas da glândula salivar de Haemaphysalis longicornis, o vetor da febre maculosa japonesa, por imunoblot utilizando anticorpos anti-alfa-gal. Anticorpos IgE para a proteína da glândula salivar do H. longicornis foram detectados no soro de 24 de 30 pacientes com alergia a carne vermelha. Sensibilizaçao para as proteínas de glândulas salivares do carrapato contendo alfa-gal é, possivelmente, uma das principais etiologias da alergia a carne vermelha, desempenhando este carboidrato um papel crucial na sua alergenicidade. Estes resultados indicam ainda que o epítopo alfa-gal está presente nao só em Amblyomma ou Ixodes, mas também em Haemaphysalis23. Foi demonstrada forte correlaçao entre picadas de carrapatos e respostas de anticorpos IgE para alfa-gal no Sul, Leste e Regiao Central dos Estados Unidos; também na Europa, Austrália e partes da Asia.

Utilizando-se cortes de Ixodes ricinus foi possível averiguar que tanto um anticorpo monoclonal, quanto um anticorpo policlonal contra alfa-gal coraram o trato gastrointestinal do carrapato. O mesmo padrao foi visto quando realizada coloraçao com soro de paciente com IgE para alfa-gal. Estes resultados confirmam que o epítopo alfa-gal está presente em I. ricinus e demonstra que exposiçao a alfa-gal ocorre durante picada de carrapato, explicando a relaçao entre a exposiçao ao carrapato e sensibilizaçao IgE para alfa-gal, com desenvolvimento subsequente de alergia a carne vermelha24.

Estudos prospectivos sobre anticorpos IgE após picadas de carrapatos mostraram um aumento nos níveis de IgE específica para alfa-gal de 20 vezes ou mais e uma forte correlaçao entre histórias de picadas de carrapatos e os níveis de IgE. Estes resultados fornecem evidências de que esses anticorpos IgE sao comuns em áreas onde o carrapato Amblyomma americanum é abundante, e mostraram também uma correlaçao significativa entre anticorpos IgE para alfa-gal e anticorpos IgE dirigidos contra proteínas derivadas de A. americanum. Os resultados fornecem evidências de que picadas de carrapatos sao possivelmente a causa de IgE específica para alfa-gal nesta área dos Estados Unidos. Tanto o número de indivíduos tornando-se sensibilizados e o título de anticorpos IgE a alfa-gal mostraram-se impressionantes. Isso denota o exemplo de uma resposta a um ectoparasita, dando origem a uma importante forma de alergia alimentar2.

 

DIAGNOSTICO E MANEJO

O teste cutâneo para carne de mamíferos em pacientes adultos e pediátricos tem sido um desafio. Muitos pacientes têm apenas pequenas reaçoes (2-5 mm) para estes alérgenos por testes cutâneos, e por isso testes intradérmicos (ID) têm sido utilizados em adultos e adolescentes para esclarecer os resultados inconclusivos. Em geral tem sido menos frequente a realizaçao do teste ID em crianças, recomendando-se a utilizaçao de testes in vitro. Nos Estados Unidos, a prevalência de anticorpos IgE específicos para alfa-gal pode ser tao alta quanto 15% em algumas áreas, coincidindo com a distribuiçao conhecida do carrapato estrela solitária (Amblyomma americanum). É de se notar que, se os pacientes sao capazes de evitar picadas de carrapatos subsequentes, este nível tende a diminuir ao longo do tempo. De fato, alguns pacientes adultos com esta forma de alergia têm sido capazes de tolerar a carne de mamíferos novamente depois de evitar picadas adicionais durante 1 a 2 anos12. Portanto, uma possível exceçao para a utilizaçao de testes ID na alergia alimentar mediada por IgE seria em casos de anafilaxia tardia associada à hipersensibilidade à porçao alfa-gal dos carboidratos encontrados em carne vermelha. O prick test nao consegue identificar com segurança o alimento ou alimentos culpados21.

Extratos comerciais de carnes para testes de puntura e testes ID muitas vezes nao sao adequados para o diagnóstico de alergia a carne vermelha mediada por alfa-gal, uma vez que a concentraçao de alfa-gal nestes extratos é baixa. Uma alternativa é realizar o prick-to-prick com amostras frescas de carne, ou teste ID com soluçoes de infusao contendo gelatina7.

Devido à baixa sensibilidade do teste cutâneo de hipersensibilidade imediata com carnes, foi estudada a possibilidade de realizá-los com cetuximab, que carrega o epítopo alfa-gal. Prick test e teste ID com cetuximab foram claramente positivos em 2 de 2 pacientes. Como mais um passo diagnóstico, realizou-se teste de ativaçao de basófilos com cetuximab. Estes testes podem ser uma alternativa mais sensível em pacientes com alergia a carne vermelha25.

O caso de um homen de 54 anos de idade, que foi internado depois de apresentar reaçao anafilática grave após ingerir carne vermelha, foi relatado. Alergia a alfa-gal foi a suspeita clínica, e posteriormente foram demonstrados níveis muito elevados de IgE específica para alfa-gal. Alergia tardia a carne vermelha representa um desafio diagnóstico para o médico, devendo ser considerada quando nao houver uma exposiçao alergênica óbvia imediatamente antes da reaçao alérgica26.

Biedermann e cols. descreveram o relato de uma mulher de 66 anos de idade, de Baden-Württemberg, que, entre 2003 e 2006, apresentou episódios repetidos de urticária acompanhada de angioedema e anafilaxia, com variável relaçao temporal com consumo de carne vermelha7. Ela recebeu quatro picadas de carrapatos no período entre 2002 e 2008, mas nao mais durante os 5 anos subsequentes. A adesao à recomendaçao dietética preveniu as reaçoes alérgicas sistêmicas até 2013. ImmunoCAP mostrou IgE específica para alfa-gal de 0,12 kU/L, e para a carne bovina de 0,14 kU/L, com IgE total de 10,4 kU/L. Teste ID foi realizado com extratos de carne bovina, carne de carneiro, leite de vaca, pelo de gato e gelatina farmacêutica, e foram positivos. Alergia à carne de artiodáctilos (Artiodactyla) foi diagnosticada. Os artiodáctilos constituem uma ordem de animais mamíferos ungulados com um número par de dedos nas patas, incluindo, por exemplo, vacas, suínos, camelos, ovelhas e cabras. Prevençao da ingesta da carne destes mamíferos, bem como de produtos que contêm gelatina, foi recomendada7. Anticorpos IgE específicos para carne de porco, lactoproteína e caspa de gato foram indetectáveis (< 0,1 kU/L). Nenhuma reaçao foi vista no prick test com extratos disponíveis comercialmente para carne de porco, cavalo, cordeiro, e bovina. Testes prick-to-prick com amostras frescas de rim de porco, carne de porco, rim bovino e carne bovina apresentaram reaçao fracamente positiva com rim de porco e reaçao questionável a rim bovino. O teste ID com gelatina polisuccinato (Gelafundinr) foi negativo; esta contém alfa-gal e pode provocar anafilaxia, através do consumo de doces e medicamentos contendo gelatina de mamíferos7,27.

Calamari e cols. relataram um paciente com história de picadas de carrapatos e sintomatologia sugestiva de alergia a alfa-gal (anafilaxia tardia)1. O teste prick-to-prick foi realizado para carnes frescas (cordeiro, suína e bovina), bem como IgE específica para carne de porco, frango, cordeiro e carne bovina, que resultaram negativos. Complementarmente, prick-to-prick test com fígado bovino e rim de porco (órgaos ricos em alfa-gal) foram realizados e resultaram positivos. Finalmente, ImmunoCAP foi usado para medir os anticorpos IgE específicos para alfa-gal no soro, com resultado positivo. Tanto prick test quanto o prick-to-prick para os alimentos acima podem nao ser fortemente positivos1,21.

Maurer e cols. investigaram se o aumento dos níveis de IgE para alfa-gal, devido a picadas de carrapatos, e a ingestao subsequente de carne vermelha ou seus derivados, poderia ser uma causa nao reconhecida de urticária crônica espontânea (UCE), em pacientes diagnosticados com UCE moderada a grave10. Em nenhum deles, incluindo aqueles com níveis mensuráveis de IgE contra alfa-gal, foi associado o desenvolvimento dos sintomas de urticária com a ingestao de carne vermelha. Na populaçao estudada, os resultados indicaram que uma resposta alérgica a alfa-gal é improvável que seja causa de UCE, que fosse tratada como urticária de causa nao reconhecida (idiopática)10.

Procurou-se determinar se anticorpos IgE contra a alfa-gal estao presentes no soro de pacientes com relato de anafilaxia tardia depois de comer carne vermelha, e com menos sintomas ou nenhum episódio quando instituída dieta de restriçao. O prick test, o teste ID e a análise de anticorpos IgE in-vitro foram realizados para alérgenos intradomiciliares, extradomiciliares e de alimentos comuns. Foram identificados 24 pacientes com anticorpos IgE para alfa-gal. Teste de punctura (prick test) com carne vermelha de mamíferos produziu pápula geralmente inferior a 4 mm, enquanto que teste ID ou prick test com alimentos frescos (prick-to-prick) induziram pápulas maiores e com respostas mais consistentes. Testes com a técnica ImmunoCAP revelaram anticorpos IgE para carne bovina, suína, ovina, leite de vaca, epitélio de gato e cao, mas nao para carne de peru, frango ou peixe. Esse padrao de sensibilidade foi explicado por presença de IgE específica para alfa-gal28.

Testes de provocaçao oral abertos foram realizados com carne de mamíferos em 12 indivíduos com história de reaçoes tardias, assim como em 13 indivíduos controle. Dez dos 12 indivíduos com IgE contra alfa-gal tiveram evidências clínicas de uma reaçao durante o desafio alimentar, versus nenhum dos indivíduos do grupo controle, e as reaçoes ocorreram 3 a 7 horas após a ingestao inicial de carne de mamíferos, variando de urticária até anafilaxia. Os níveis de triptase foram positivos em 3 desafios. Através do teste de ativaçao de basófilos, pelo aumento da expressao de CD63, buscou-se correlaçao com o aparecimento de sintomas clínicos. Os resultados apresentados fornecem evidências de uma alergia alimentar mediada por IgE que ocorre várias horas após ingestao do alérgeno. Verificou-se que a ativaçao de basófilos in vivo durante o desafio aberto de alimentos ocorre no mesmo período de tempo em que os sintomas clínicos e, provavelmente, reflete o aspecto do antígeno na corrente sanguínea, sugerindo que há um atraso na entrada de forma relevante dos antígenos na circulaçao29.

Anticorpos anti-alfa-gal induzidos por carrapatos ectoparasitas podem positivar testes cutâneos e ensaios sorológicos com extrato de gato. A relaçao entre anticorpos IgE para alfa-gal e asma foi avaliada e comparada com a relaçao entre asma e anticorpos IgE para Fel d 1 e outros alérgenos proteicos. Os resultados fornecem um modelo de uma resposta IgE específica induzida por ectoparasitas que pode aumentar IgE sérica total, sem criar um risco para a asma, e ainda mais provas de que os principais alérgenos que sao causalmente relacionados com a asma sao aqueles que sao inalados29.

O manejo dos casos de alergia a alfa-gal consiste na orientaçao de evitar tanto a ingestao de carne vermelha, quanto picadas de carrapatos30. Verificou-se que a restriçao de carne de mamíferos pode conduzir à remissao completa dos sintomas. A maioria das crianças e adultos sao capazes de continuar a ingerir produtos lácteos, embora alguns pacientes possam ter sintomas com a ingestao de laticínios15.

Clínicos devem reconhecer que a porçao alfa-gal é encontrada no leite de mamíferos, como evidenciado pelos resultados positivos de imunoensaio para leite de vaca e leite de cabra. Portanto, em um paciente com idade superior a 5 anos, que tem uma alergia ao leite de aparente início recente, anticorpos IgE para alfa-gal devem ser considerados como um diagnóstico alternativo a uma alergia às proteínas do leite, uma reatividade cruzada entre carne e leite de vaca, ou mesmo uma reatividade cruzada entre distintas proteínas de mamíferos. Alérgenos de leite de vaca como imunoglobulina bovina (Bos d 7) ou albumina sérica bovina (Bos d 6) poderiam conter glicosilaçao com alfa-gal, mas estudos que avaliaram esta possibilidade com Bos d 6 sugerem que alfa-gal nao está presente na albumina sérica bovina12. Nao é recomendada a remoçao de leite ou produtos lácteos da dieta de adultos e crianças com alergia alfa-gal se tiverem anteriormente tolerado esses produtos, a menos que os episódios alérgicos persistam, momento em que pode-se considerar a realizaçao de teste de provocaçao oral com leite.

Antes de se iniciar o tratamento com certos agentes terapêuticos (como por exemplo cetuximab ou substâncias que contenham gelatina), uma avaliaçao cuidadosa do risco de anafilaxia, incluindo a análise sorológica de IgE específica para alfa-gal deve ser realizada em qualquer indivíduo que trabalhe, viva, ou em voluntários em área endêmica para carrapatos. O médico deve compreender os sintomas, e realizar avaliaçao detalhada para diagnosticar reaçoes alérgicas tardias para carne vermelha, quando iniciar o tratamento com cetuximab em pacientes que desenvolveram resposta IgE para alfa-gal. Mais estudos sao necessários para compreender a base molecular subjacente às reaçoes tardias16,31,32.

Quando uma pessoa é atacada por carrapatos, estes devem ser removidos em curto espaço de tempo. Quando a exposiçao a carrapatos é inevitável, recomenda-se o uso de mangas longas, botas e de calça comprida, todos de cor clara para facilitar a visualizaçao dos carrapatos, e, após a utilizaçao, todas as peças de roupas devem ser colocadas em água fervente para a retirada dos mesmos20. O controle deste vetor pode ser feito através da aplicaçao de acaricidas nas paredes e pisos das instalaçoes, aplicaçao de banhos carrapaticidas, sendo que este é mais prático para animais domésticos, enquanto que para grandes animais, podem ser usadas as formas de apresentaçao pour-on do carrapaticida em seu dorso, realizando também cuidados com as pastagens.

 

CONCLUSOES

O reconhecimento da associaçao entre alergia a carne de mamíferos nao primatas e picadas de carrapatos estabeleceu uma nova relaçao de causa e efeito entre uma exposiçao ambiental e o posterior desenvolvimento de alergia alimentar16. Nesta condiçao clínica, o carboidrato alfa-gal é o importante epítopo de ligaçao da IgE, e a resposta é tardia, com atraso de 3 a 6 horas no início dos sintomas após a ingestao de carne de mamíferos nao primatas, nao havendo riscos para aves e peixes1,16,23. Os sintomas sao frequentemente graves, incluindo episódios de urticária e hipotensao, configurando um quadro de anafilaxia tardia. Estudos revelaram que picadas de carrapatos Amblyomma ou Ixodes podem ser o gatilho para o desenvolvimento da alergia a carne vermelha.

É importante que médicos considerem este diagnóstico, mesmo na populaçao pediátrica, especialmente se a história é consistente com a síndrome clínica, incluindo sintomas tardios após a ingestao de carne bovina, carne de porco, cordeiro, ou mesmo leite, particularmente quando há história de picada de carrapatos.

Observaçoes importantes incluem o fato de que os pacientes com anticorpos IgE para alfa-gal podem nao apresentar reaçoes em todas as ingestoes de carne de mamíferos, e que alguns pacientes adultos com esta forma de alergia têm sido capazes de tolerar a carne de mamíferos novamente, depois de evitar picadas adicionais de carrapatos durante 1 a 2 anos. Quando a hipersensibilidade a alfa-gal está presente, carne vermelha de todos os mamíferos nao primatas deve ser evitada12,21. É importante considerar que, na história natural da alergia a alfa-gal, a resposta de anticorpos IgE parece diminuir ao longo do tempo, levando à menor frequência de reaçoes, ou reaçoes inconsistentes.

No Brasil ainda há apenas a suspeita clínica deste diagnóstico, porém devemos ficar atentos aos casos suspeitos, principalmente àqueles rotulados como anafilaxia idiopática e lançarmos mao da IgE específica para alfa-gal, se necessário.

De acordo com Kalil e cols., para o diagnóstico de alergia alimentar é necessária a conjunçao da história clínica e testes alérgicos que auxiliem o diagnóstico, tendo o cuidado na solicitaçao e interpretaçao de testes, para evitarmos restriçoes alimentares equivocadas, expondo o paciente a riscos nutricionais e piora significativa em sua qualidade de vida. Na alergia a alfa-gal, os testes cutâneos de puntura com extratos comerciais sao muitas vezes negativos ou fracamente positivos. Nestes casos, pode-se considerar o uso de testes intradérmicos e prick-to-prick, que apresentam maior positividade. Testes de provocaçao oral podem ser usados, entretanto têm utilizaçao limitada, pelo aspecto tardio do desenvolvimento das reaçoes, em 3 a 6 horas. Sempre que for indicada a exclusao de alimentos, a reintroduçao destes deve ser realizada por testes de provocaçao oral, por especialista treinado, em ambiente equipado e/ou hospitalar. A reintroduçao alimentar em domicílio, sem supervisao médica, apresenta riscos e deve ser desencorajada33.

 

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