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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI
Revista oficial da Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología SLaai

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Julho-Agosto 2014 - Volume 2  - Número 4


Artigo de Revisão

Avanços recentes no emprego de imunobiológicos nas doenças alérgicas

Recent advances in the use of biologicals in allergic diseases

Priscila Geller Wolff; Mario Geller


MD. Clínica Geller de Alergia e Imunologia, Rio de Janeiro, RJ


Endereço para correspondência:

Mario Geller
E-mail: drmariogeller@gmail.com


Submetido em 17/11/2014
Aceito em: 08/04/2015
Nao foram declarados conflitos de interesse associados à publicaçao deste artigo.

RESUMO

O uso de imunobiológicos, já consagrados como importantes avanços terapêuticos na Reumatologia, para o tratamento de pacientes com doenças autoimunes do tecido conjuntivo, e na Gastroenterologia, no manejo de pacientes com doenças intestinais inflamatórias, inicia uma trajetória também muito promissora no controle mais eficaz de várias condiçoes em Alergia-Imunologia, incluindo asma grave eosinofílica, urticária crônica espontânea, dermatite atópica, e esofagite eosinofílica. É possível que futuramente, tal como na Oncologia, possam ser empregadas várias combinaçoes de drogas visando um melhor controle da alergia, baseado sempre que possível na caracterizaçao dos diversos endótipos e fenótipos estabelecidos. No presente artigo, é feita uma revisao objetiva e atualizada de vários agentes imunobiológicos em Alergia: omalizumabe (anti-IgE), anti-IL-5 (mepolizumabe, reslizumabe e benralizumabe), dupilumabe (anti-subunidade alfa do receptor de IL-4), quilizumabe (anti-receptor M1 prime de membrana da IgE nas células-alvo), anti-TSLP (AMG 157), e lebrikizumabe (anti-IL-13). Futuramente, novos agentes imunoterapêuticos poderao surgir, com potencial de melhorar as atuais estratégias para tratamento das doenças alérgicas mais complexas e graves, de difícil controle.

Descritores: Imunobiológicos, anticorpos monoclonais, asma eosinofílica, asma grave, dermatite atópica, urticária crônica espontânea, esofagite eosinofílica.




INTRODUÇAO

O tratamento de doenças inflamatórias crônicas com imunobiológicos tem sido amplamente estudado há quase duas décadas, desde o início de sua utilizaçao na Reumatologia, onde grandes avanços foram capazes de controlar doenças graves como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, dentre outras.

Desde entao, outras doenças cuja inflamaçao é parte do processo fisiopatológico têm sido abordadas com terapias imunobiológicas, nas quais um alvo terapêutico específico é objetivado para o controle clínico daquela condiçao em particular.

A terapia com imunobiológicos nas doenças alérgicas iniciou com o uso bem sucedido de Omalizumabe no controle da asma alérgica moderada a grave, a partir de 2005. Mais recentemente, Omalizumabe obteve aprovaçao pelo FDA (http://www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/ucm089829.pdf) e Uniao Europeia (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/000606/WC500160092.pdf) para tratamento de urticária crônica espontânea, e está sob avaliaçao pela ANVISA no Brasil para esta indicaçao.

As terapias imunobiológicas nas doenças alérgicas compreendem um vasto campo, com crescimento marcante de novas drogas em estudo e em uso clínico nos últimos anos. No presente artigo, abordaremos o uso dos mais recentes imunobiológicos em asma, rinite, dermatite atópica, urticária crônica espontânea e esofagite eosinofílica, atualizando seus mecanismos de açao e perspectivas terapêuticas.

 

OMALIZUMABE ALÉM DA ASMA

Omalizumabe, anticorpo monoclonal humanizado recombinante anti-IgE, foi inicialmente aprovado como terapia aditiva para asma alérgica persistente moderada a grave, sem resposta satisfatória a altas doses de corticosteroide inalatório associado a beta-agonista de açao prolongada, reduzindo tanto os níveis da IgE livre circulante, como dos receptores de alta afinidade para a regiao Fc da IgE (FcεRI) na membrana de mastócitos. Ambas as açoes sao essenciais para que haja reduçao da ativaçao de mastócitos e basófilos1,2. A eficácia e segurança do omalizumabe em pacientes com asma estao bem estabelecidas1.

Estudos têm demonstrado que o omalizumabe pode suprimir reaçoes cutâneas através da reduçao dos níveis de FcεRI em basófilos e mastócitos. Estas evidências foram obtidas a partir de estudos do uso de omalizumabe em pacientes com urticária crônica espontânea que mantinham sintomas apesar do tratamento maximizado com anti-histamínico. Estudo inicial multicêntrico de fase II, randomizado, placebo-controlado envolvendo 139 pacientes, mostrou bom perfil de segurança do omalizumabe e diminuiçao dos sintomas de urticária crônica espontânea3. Estudo de fase 3 publicado por Maurer e cols. comparou o efeito de diferentes doses na eficácia e segurança do omalizumabe em pacientes com urticária crônica idiopática moderada a grave, que mantinham sintomas em uso de terapia anti-histamínica. Foram comparadas as doses de omalizumabe de 75 mg, 150 mg e 300 mg ou placebo, dadas por via subcutânea, a cada 4 semanas por 3 meses, seguidas de período observacional de 16 semanas. Concluiu-se que omalizumabe nas doses de 150 e 300 mg reduziu de forma significante os sinais e sintomas clínicos da urticária crônica espontânea em pacientes nao controlados com anti-histamínicos em doses aprovadas. A frequência de eventos adversos foi semelhante em todos os grupos. Eventos adversos graves, definidos como sintomas associados a incapacidade de realizar atividades funcionais e sociais habituais, foram relatados em 9 dentre os 323 pacientes que participaram do estudo, sendo mais comuns no grupo em uso de 300 mg a cada 4 semanas (6%) que no grupo placebo (3%) ou nos grupos que receberam 75 mg ou 150 mg (1% cada). Nenhum caso de anafilaxia foi observado4.

Outro importante estudo de omalizumabe em pacientes com urticária crônica espontanea apesar da terapia combinada padrao (anti-histamínicos em doses até 4 vezes superiores às recomendadas, em adiçao a anti-H2, antagonistas de receptores de leucotrienos ou ambos) foi publicado por Kaplan e cols. evidenciando que a terapia com anti-IgE foi bem tolerada e reduziu os sintomas de urticária durante 6 meses de tratamento com 300 mg de omalizumabe subcutâneo, a cada 4 semanas, tendo perfil de segurança semelhante ao relatado em estudos com asma, tendo o benefício clínico sido mantido na semana 24 do estudo5. De forma interessante, o mecanismo de açao do omalizumabe em urticária crônica parece ser diferente daquele na asma alérgica. Na urticária, a dose do omalizumabe independe do nível de IgE sérica e os resultados sao visualizados mais precocemente, muitas vezes em 12 horas após esta terapia. O mecanismo pelo qual omalizumabe funciona para diminuir os sintomas da urticária crônica espontânea nao foi ainda elucidado completamente. Estudos têm demonstrado que a ligaçao da IgE circulante pelo omalizumabe leva à diminuiçao da IgE livre em poucas horas após a administraçao, e a regulaçao negativa da expressao de FcεRI na membrana de basófilos sanguíneos e mastócitos em duas e oito semanas, respectivamente. Acredita-se que a reduçao da expressao de FcεRI em mastócitos e basófilos seja um evento central para a diminuiçao da degranulaçao e ativaçao dessas células, levando à melhora da urticária4.

Nas urticárias físicas, que correspondem a cerca de 20% das urticárias crônicas, há também relatos de melhora com omalizumabe, incluindo urticária ao frio, colinérgica, solar, urticária por pressao tardia, dermografismo e anafilaxia induzida por exercício. No entanto, nao foram publicados estudos controlados, randomizados, nestas condiçoes clínicas6-10.

 

IMUNOBIOLOGICOS EM OUTRAS DOENÇAS DERMATOLOGICAS

Outras indicaçoes dermatológicas em que os imunobiológicos têm sido investigados sao o uso de antagonistas de TNF-α (infliximabe, etanercept e adalimumabe) e rituximabe (anti-CD20) na urticária crônica e na dermatite atópica11. Há também relatos do uso de omalizumabe e mepolizumabe na dermatite atópica. Entretanto, nao há ainda estudos controlados com número suficiente de pacientes para permitir recomendaçoes precisas quanto à eficácia e segurança destes agentes. Na dermatite atópica, a resposta a biológicos parece depender de aspectos fenotípicos e da variabilidade individual11. Portanto, atualmente há evidência consistente da eficácia do omalizumabe em pacientes com urticária crônica espontânea. No entanto, há perspectiva de que o melhor entendimento fisiopatológico desta e de outras condiçoes permita a investigaçao de outras drogas biológicas para o controle das doenças dermatológicas imunomediadas11.

 

ANTICORPOS ANTI-IL- 5: MEPOLIZUMABE, RESLIZUMABE, E BENRALIZUMABE

A asma de difícil controle e grave requer, em alguns casos, o uso de glicocorticoides orais para seu controle adequado, apesar do tratamento com altas doses de corticosteroides inalatórios. No entanto, o uso de forma regular de corticosteroide oral pode ocasionar sérios eventos adversos, havendo uma crescente necessidade de desenvolvimento de drogas que possam ter um efeito poupador de corticosteroide sistêmico12.

A asma está associada à eosinofilia em 40 a 60% dos pacientes, e o nível desta correlaciona-se com a gravidade da asma. O infiltrado neutrofílico pode ocorrer de forma menos frequente na asma grave. Diversos estudos têm demonstrado que o risco de exacerbaçoes graves de asma pode ser reduzido através da administraçao de terapias que reduzam o número de eosinófilos nas vias aéreas. Portanto, ter como alvo a IL-5 ou o seu receptor (IL-5R) é uma abordagem promissora no controle do dano tecidual que ocorre na asma eosinofílica, com melhor controle clínico da doença. Anticorpos monoclonais anti-IL-5 (mepolizumabe e reslizumabe) estao sendo investigados. Ao se ligarem à IL-5 livre, previnem a sua açao no nível do receptor IL-5Rα. Além disso, estudos também têm sido conduzidos com anticorpo anti-IL-5R (benralizumabe), que liga-se diretamente ao receptor de IL-5.

Mepolizumabe

O uso de anticorpos anti-IL-5 no passado nao evidenciou resultados benéficos em pacientes com asma baseando-se somente nos critérios clínicos. O grande desafio dos estudos com anti-IL-5 em asma foi a identificaçao de biomarcadores que selecionassem adequadamente a populaçao asmática que se beneficiaria desta abordagem terapêutica. Desta forma, evidenciou-se que um "fenótipo eosinofílico" caracterizaria uma populaçao com provável resposta anti-IL-5. Esta caracterizaçao do "fenótipo eosinofílico" foi baseada em contagem de eosinófilos no sangue periférico (> 300 células/µl mesmo em uso de corticosteroides) e no escarro induzido (> 3%).

O mepolizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado, que se liga e inativa a interleucina 5 (IL-5), citocina envolvida no recrutamento e ativaçao de eosinófilos da medula óssea para os sítios inflamatórios, demonstrou ser eficaz na reduçao das exacerbaçoes de asma em pacientes com asma eosinofílica grave. Em estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado envolvendo 135 pacientes com asma eosinofílica grave que necessitavam de uso diário de corticosteroide oral, o mepolizumabe na dose de 100 mg, via subcutânea, a cada 4 semanas (total de 20 semanas) demonstrou significante efeito poupador de corticosteroide oral, com reduçao das exacerbaçoes e melhora do controle dos sintomas de asma. O perfil de segurança do mepolizumabe foi similar ao do placebo13.

Em outro estudo envolvendo 576 pacientes adultos com asma eosinofílica nao controlada com altas doses de corticosteroide inalatório, foi estudado o uso de mepolizumabe nas doses de 75 mg, via endovenosa, e 100 mg, via subcutânea, ou placebo, a cada 4 semanas, por 32 semanas. O mepolizumabe, tanto intravenoso como subcutâneo demonstrou reduçao significativa das exacerbaçoes de asma (reduçao de 47%) e melhora nos marcadores de controle da asma (escores de sintomas e de qualidade de vida), com perfil de segurança adequado14.

Neste momento, é razoável considerar a terapia anti-IL-5 para pacientes com asma grave, que estejam em uso de altas doses de corticosteroides sistêmicos e que mantêm uma elevada contagem eosinofílica no escarro ou no sangue periférico, independente do estado atópico15.

Estudos em esofagite eosinofílica, entidade clínica de prevalência crescente e importância mundial, na qual há infiltraçao eosinofílica em biópsias do esôfago (> 15 eosinófilos por campo), demonstraram um papel relevante da terapia com anti-IL-5 no controle dos sintomas e na reduçao de eosinófilos e mastócitos em nível histopatológico. Estudos com mepolizumabe em adultos com esofagite eosinofílica evidenciaram reduçao em 54% de eosinófilos no esôfago. Estudos em crianças também mostraram resultados benéficos de anti-IL-5 em esofagite eosinofílica, com reduçao significativa de mastócitos, células IL-9+ e de eosinófilos no epitélio esofagiano. Como os eosinófilos produzem IL-9, estas células desempenham um papel de estímulo ao crescimento de mastócitos, sendo importante na mastocitose esofágica. Portanto, tratamento com mepolizumabe teria uma açao indireta inibitória no recrutamento e proliferaçao de mastócitos, reduzindo a presença destas células na esofagite eosinofílica. Estudos randomizados controlados com reslizumabe em esofagite eosinofílica também mostraram reduçao de 67% de eosinófilos esofageanos após o tratamento16.

Reslizumabe

Reslizumabe é também um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-5, investigado anteriormente para tratamento de polipose nasossinusal e que está em desenvolvimento clínico para o tratamento de asma eosinofílica17,18.

Estudos randomizados, duplo-cegos, placebo controlados em pacientes de 12 a 75 anos com asma eosinofílica moderada a grave evidenciaram benefício significativo do reslizumabe (3 mg/kg, via endovenosa, uma vez a cada 4 semanas) no volume expiratório forçado no 1º segundo (VEF1), melhora dos escores da doença nos questionários de controle da asma e nos relatos de melhora clínica pelos pacientes, com reduçao das exacerbaçoes por asma. No entanto, em pacientes com asma grave, sem eosinofilia, os resultados nao foram significantes.

Benralizumae

Em contraste com as terapias anti-IL-5, o benralizumabe é um anticorpo monoclonal afucolizado humanizado que se liga especificamente à subunidade alfa do receptor para IL-5 humano (IL-5Rα) na célula alvo. O IL-5R é expresso quase exclusivamente na superfície dos eosinófilos e basófilos. A afucosilaçao confere uma melhor citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC), o que resulta em uma depleçao eosinofílica altamente eficiente por apoptose. Doses únicas e repetidas de benralizumabe em participantes de estudos de Fase II em pacientes com asma leve a grave resultaram em depleçao de eosinófilos no sangue e nas vias aéreas, e a melhora nas múltiplas medidas de controle da asma, incluindo exacerbaçoes da asma, funçao pulmonar e pontuaçao do Questionário de Controle da Asma (ACQ-6)19,20-22.

Existem poucas opçoes terapêuticas para pacientes portadores de asma nao controlada em uso de altas doses de corticosteroides associados a beta-2 agonistas de longa duraçao (ICS-LABA) e outras medicaçoes adicionais, como antagonistas de leucotrienos. A terapia anti-IgE (omalizumabe) pode aumentar o controle de pacientes com asma grave mediada por IgE. O tiotrópio é um broncodilatador anti-colinérgico de açao prolongada que, conforme demonstrado recentemente, produz melhora na funçao pulmonar e no risco de exacerbaçao em pacientes com asma grave, com efeitos inconsistentes em outras medidas do controle da asma. Como tal, novas terapias sao necessárias para o controle da asma em pacientes que permanecem nao controlados apesar do tratamento padrao.

Em estudos com pacientes adultos cuja asma estava mal controlada com dose média a elevada de ICS-LABA, a adiçao de benralizumabe produziu melhora em múltiplas medidas do controle da asma, incluindo a taxa anual de exacerbaçoes da asma, funçao pulmonar e pontuaçoes de escores de asma. O benefício clínico foi aparentemente maior nos participantes do estudo com contagens de eosinófilos no sangue > 300/µL23,24. A contagem de eosinófilos no sangue abaixo da qual o benralizumabe é, em geral, ineficaz, permanece incerta nesse momento.

Os dados de eficácia e segurança obtidos até o momento dao suporte à continuidade do desenvolvimento de estudos clínicos com benralizumabe na asma.

 

DUPILUMABE

A asma persistente moderada a grave compreende diversos fenótipos. O perfil de inflamaçao Th2 está presente em aproximadamente 50% da populaçao de asmáticos. Neste grupo há elevaçao do nível de eosinófilos e outros marcadores de ativaçao Th2, particularmente IL-4 e IL-13, que exercem seus efeitos através de dois receptores diferentes, cada um contendo uma subunidade alfa do receptor de IL-4: receptor tipo 1, ativado somente por IL-4, localizado predominantemente em linfócitos, tendo açao no controle da diferenciaçao Th2; e receptor tipo 2, ativado tanto por IL-4 como por IL-13, expresso amplamente em células mieloides residentes. Deste modo, anticorpos contra a subunidade alfa do receptor de IL-4 podem inibir, potencialmente, as vias desencadeadas por ambas as citocinas25.

Dupilumabe, um anticorpo monoclonal completamente humano contra a subunidade alfa do receptor de IL-4, foi estudado em asma eosinofílica e demonstrou eficácia em pacientes com endótipo de asma moderada a grave, elevaçao de eosinófilos (> 300 células/µl no sangue periférico ou > 3% de eosinófilos no escarro induzido) em uso de doses médias a altas de corticosteroide inalatório em associaçao a beta-2 agonistas de longa duraçao. Wenzel e cols. mostraram resultados excelentes do dupilumabe administrado por via subcutânea no controle da asma em estudo: houve reduçao de 87% na proporçao de pacientes com uma exacerbaçao da asma e melhora significante da funçao pulmonar, apesar da descontinuaçao de corticosteroides inalatórios e beta-2 agonistas de longa duraçao. Este estudo evidenciou que o dupilumabe pode ser capaz de substituir esta associaçao terapêutica em um subgrupo de pacientes com asma moderada a grave26,27.

A açao do dupilumabe no bloqueio da inflamaçao Th2 demonstrou também ser útil no tratamento de outra doença relacionada, a dermatite atópica. Em estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em pacientes adultos com dermatite atópica moderada a grave, em uso de corticosteroides tópicos e inibidores de calcineurina, o dupilumabe em monoterapia por período de 4 e 12 semanas, por via subcutânea, demonstrou reduçao do escore de eczema (EASI), melhora na avaliaçao do eczema pelo investigador, reduçao do prurido e bom perfil de segurança28.

 

QUILIZUMABE

Quilizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que tem como especificidade o receptor de membrana da imunoglobulina E (IgE) em célulasalvo. Gauvreau e cols. mostraram que o bloqueio do receptor de membrana da IgE na célula B levou à reduçao nos níveis séricos de IgE total e IgE alérgeno-específica, que se manteve por 6 meses após a sua administraçao, relacionando-se com melhora das fases imediata e tardia da asma após teste de provocaçao com alérgeno29.

Anticorpo monoclonal que neutraliza a IgE, como o omalizumabe, liga-se especificamente à IgE solúvel, livre e circulante, prevenindo a sua ligaçao ao receptor nas células-alvo, sendo eficaz no controle clínico da asma. A sua utilizaçao, no entanto, tem como desvantagens a restriçao da dose e o fato de nao limitar a produçao de IgE.

A IgE de membrana humana contém um segmento de 52 aminoácidos terminal extracelular denominado segmento M1 prime, que nao é expresso na IgE secretada. Anticorpos que têm como alvo o segmento M1 prime da IgE de membrana reduziram os níveis séricos de IgE em diversos estudos pré-clínicos.

O quilizumabe tem como alvo o M1 prime e exibe potente açao in vivo e in vitro. Existe um potencial de sua utilizaçao em diversas doenças IgE-mediadas, como rinite e asma alérgicas. A inibiçao da produçao de IgE através do bloqueio do seu receptor de membrana pode levar a efeitos mais sustentados após o término da sua administraçao.

 

ANTI- LINFOPOIETINA DO ESTROMA TIMICO (ANTI-TSLP)

A linfopoetina do estroma tímico (TSLP) é uma citocina derivada da célula epitelial, que é produzida em resposta a estímulos pró-inflamatórios e desencadeia a inicializaçao da inflamaçao alérgica através de sua açao em células do sistema imune inato, incluindo células dendríticas, mastócitos e células progenitoras CD34+. Os níveis de RNA mensageiro para TSLP encontram-se aumentados nas vias aéreas de pacientes com asma e correlacionam-se diretamente com o nível de gravidade da mesma. Diversos estudos sugerem que o bloqueio da TSLP pode inibir vias biológicas envolvidas na fisiopatologia da asma30.

O AMG 157 é um anticorpo monoclonal humanizado anti-TSLP que previne a interaçao da citocina com o respectivo receptor. Estudos duplo-cegos, placebo-controlados com AMG 157 em pacientes adultos com asma alérgica leve, randomizados para receberem AMG 157 (700 mg) por via intravenosa, ou placebo, evidenciaram reduçao da hiperresponsividade brônquica imediata e tardia; reduçao significativa dos níveis de eosinófilos no sangue e no escarro, e reduçao da fraçao de óxido nítrico exalado (FeNO) após provocaçao alergênica. Estes achados foram consistentes com a teoria do papel importante da TSLP nos processos de induçao e perpetuaçao da inflamaçao alérgica na asma31.

 

LEBRIKIZUMABE

Outro importante alvo terapêutico nas doenças alérgicas é a interleucina 13 (IL-13). Estudos para desenvolvimento de antagonistas da IL-13 na asma estao em andamento.

O lebrikizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado com uma modificaçao na regiao Fc da molécula para maior estabilidade, o qual se liga especificamente à IL-13. O lebrikizumabe apresenta grande afinidade pela IL-13 e neutraliza as suas atividades funcionais. A IL-13 é uma citocina Th2 de grande importância na patogênese da asma, participando do processo inflamatório, incluindo a produçao de muco, produçao de imunoglobulina E (IgE), hiperplasia do músculo liso, fibrose pulmonar, ativaçao e recrutamento de eosinófilos. Portanto, a inibiçao da IL-13 tem o potencial de melhora da funçao pulmonar dos pacientes portadores de asma leve, moderada e de difícil controle, e reduçao das exacerbaçoes de asma. Níveis elevados de IL-13 e de mRNA para IL-13 sao detectáveis nas vias aéreas de pacientes asmáticos. Existem evidências de que a IL-13 desempenha um papel importante na hiperresponsividade brônquica, através de açao direta na musculatura lisa. Níveis de IL-13 mostraram-se elevados em pacientes com asma que apresentaram exacerbaçao aguda, fornecendo informaçao do papel desta citocina na patogênese da asma.

Estudos de fase II demonstraram benefício de inibiçao da IL-13 com o lebrikizumabe conforme medido pela alteraçao no VEF1 em pacientes com asma nao controlada apesar de terapia com corticosteroides inalados, com ou sem outro medicamento controlador. Foi observada uma tendência para a taxa reduzida de exacerbaçoes graves da asma. A avaliaçao farmacodinâmica desse estudo também forneceu evidência de que o lebrikizumabe inibe a atividade da IL-13, conforme mostrado pelas alteraçoes da fraçao exalada de óxido nítrico (FeNO), ligante de quimiocina (CCL)-13, CCL-17 e IgE. A periostina sérica como biomarcador foi avaliada, e níveis basais > 50 ng/mL demonstraram ser preditivos de pacientes com benefícios clinicamente significantes da terapia com lebrikizumabe. Além da eficácia do lebrikizumabe, os dados de segurança relatados nao demonstraram riscos clinicamente relevantes.

Até o momento, os dados apoiam a eficácia clínica de inibiçao da IL-13 para prevenir a exacerbaçao dos sintomas asmáticos. Os estudos de lebrikizumabe no controle da asma nao controlada sao muito promissores, permitindo a aplicabilidade da medicina personalizada, baseada na identificaçao de biomarcadores específicos, com consequente melhor controle desta doença32-35.

 

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