O óxido nítrico está presente em todos os tecidos humanos, está presente no ar exalado e tem participação na biologia pulmonar e na fisiopatologia das doenças respiratórias, incluindo asma^1,2. Níveis elevados da fração de óxido nítrico exalado (FeNO) podem ser biomarcadores de eosinofilia nas vias aéreas e úteis para o tratamento da asma^3,4.

Citocinas e mediadores pró-inflamatórios regulam o óxido nítrico nas vias aéreas periféricas e centrais. É possível estimar qual local predominante contribui para o aumento de FeNO, bem como o potencial fisiopatológico em diversas doenças respiratórias. Em asma o aumento na FeNO reflete razoavelmente bem as vias inflamatórias dependentes do eosinófilo, e isto implica em conhecer a resposta ao tratamento com corticosteroides. Em geral a medida de FeNO ao fluxo expiratório de 50 mL/s pode ser útil para o diagnóstico e tratamento de casos selecionados de asma. É complementar às recomendações de diretrizes internacionais de asma, por ser um método não invasivo para a avaliação de inflamação eosinofílica predominantemente de vias aéreas centrais. Em algoritmo de pesquisas clínicas randomizadas em asma, os benefícios de se adicionar a medida de FeNO às diretrizes internacionais comuns incluindo espirometria, mostrou benefício duvidoso⁵.

Observação interessante que precisa ser confirmada, indica que disfunção olfatória representativa de sinusite eosinofílica ou polipose nasal está associada a níveis mais elevados de FeNO em asmáticos⁶.

Em crianças, a medida de FeNO pode ser utilizada para a introdução da corticoterapia inalatória, titulação da dose empregada e para a interrupção deste tratamento^7,8. Níveis elevados indicam resposta a corticoterapia inalatória, e melhora dos parâmetros espirométricos e hiperresponsividade brônquica⁹. Entretanto, não há evidências que, no dia a dia, a determinação da FeNo contribua para auxiliar o clínico no tratamento da asma^10-12.

Um grupo reconhecido de experts recomenda a determinação da FeNO para monitorar inflamação das vias aéreas, mas admite que a evidência é de baixa qualidade. Esta diretriz de prática clínica, documento oficial da American Thoracic Society, faz algumas recomendações:

a - o uso da FeNO no diagnóstico de inflamação eosinofílica das vias aéreas;
b - para determinar a probabilidade de resposta a corticosteroides;
c - no diagnóstico de asma como evidência objetiva;
d - uso de pontos de corte em vez de valores de referência;
e - considerar a idade < 12 anos capaz de afetar os valores da FeNO;
f - valores < 25 ppb (20 ppb em crianças) indicam que inflamação eosinofílica e resposta a corticoterapia são improváveis;
g - valores > 50 ppb (35 ppb em crianças) indicam resposta a corticosteroides;
h - valores entre 25 e 50 devem ser valorizados com cuidado;
i - FeNO pode auxiliar na monitoração de inflamação das vias aéreas;
j - reduções de pelo menos 20% para valores > 50 ppb ou mais que 10 ppb para valores < 50 ppb como ponto de corte, indicam resposta significativa à terapêutica anti-inflamatória¹³.

Estudo longitudinal de medidas repetidas de FeNO durante 10 meses em crianças com e sem asma, mostrou que os valores basais e o intervalo entre as medidas são relevantes, podem aumentar 100% em 2 a 4 meses, e independentes da presença de asma. Outra observação foi que em pacientes com sintomas de asma e baixos níveis de FeNO deve alertar para a possibilidade de outro diagnóstico à asma. As alterações em 851 determinações de FeNO estavam associadas positivamente à concentração inicial de FeNO e o intervalo entre as medidas¹⁴.

No artigo de Carvalho et al.¹⁵ a casuística é pequena, e os participantes foram selecionados por responderem ao questionário ISAAC, e não foi avaliada contagem de eosinófilos. Algumas limitações não foram abordadas, por exemplo, se eram atópicos ou se tinham rinite, que podem interferir nos valores de FeNO. Entretanto, o ponto forte do trabalho foi apresentar FeNO como recurso para validar as questões sobre asma do ISAAC.

A medida de FeNO pode ter aplicações práticas em pacientes selecionados por ser precisa, reprodutível, e fornecer resultados imediatos5. Se o controle da asma é a estratégia clínica para ajuste de tratamento, não deveria também ser usado como medida de desfecho, e outra medida, como exacerbações da asma, questionários de qualidade de vida, ou outro desfecho, deveriam ser usados para avaliar a eficácia do tratamento⁵.

Fatores como a idade (crianças, 12 anos), altura, gênero, atopia e tabagismo têm que ser considerados na determinação de valores normais. Jovens, mais altos, atópicos, sexo masculino e não fumantes têm valores mais altos de NO exalado^5,16,17.

Alguns autores propõem que estabelecer o melhor valor de FeNO para cada paciente deva ser a referência para futuras determinações, a exemplo do que se faz com a medida do pico de fluxo expiratório (PEFR)¹⁸.

Dados de 12.408 participantes do National Health and Nutrition Examination Survey 2010 para investigar a relação entre FeNO, contagens de eosinófilos e sintomas de asma, diagnóstico e eventos agudos nos últimos 12 meses, avaliados por questionário, mostraram a associação entre estes biomarcadores e o risco de sintomas e crises agudas de asma, independente do tratamento¹⁹. Embora possam minimizar o risco futuro de asma não significam que controle de sintomas representa controle da inflamação²⁰.

Os valores de FeNO refletem repostas das vias aéreas mediadas por IL-4 e IL-13. Aumento da FeNO é um excelente marcador de resposta clínica a lebrikizumabe (anti IL-13), dupilumabe (anti subunidade alfa do receptor de IL-4) e omalizumabe (anti-IgE), mas não a mepolizumabe (anti IL-5)^21-24.

Payne e Bush mostraram variação do fenótipo de asma grave em crianças com base nas medidas de FeNO e a resposta a corticosteroides. Um fenótipo de resistência a este grupo de fármacos com sintomas persistentes tinha níveis elevados de FeNO, e, outro, com sintomas persistentes, tinha níveis baixos de FeNO²⁵.

Outro fator de confusão é a observação de Fleming et al. que 41% das crianças com asma preencheram os critérios de asma eosinofílica em uma ocasião e asma não eosinofílica em outra, sem modificações concomitantes no tratamento de NO exalado. Este dado questiona a estabilidade do fenótipo da asma moderada/grave na criança, e sugere medidas seriadas do FeNO²⁶.

Com todas as recomendações das diretrizes internacionais, e o conhecimento dos fatores que interferem com os valores de FeNO, fica claro que as medidas devem ser obtidas repetidas vezes nos pacientes com asma, e que são úteis como biomarcadores para resposta terapêutica à corticoterapia inalatória e agentes biológicos²⁷.

REFERÊNCIAS

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