INTRODUÇAO

A urticária crônica é definida pela presença de pápu-las eritematosas espontâneas ou induzidas, fugazes e pruriginosas, com duraçao superior a seis semanas. As lesoes podem estar presentes de forma contínua ou intermitente, associadas ou nao à angioedema. Ocorre em aproximadamente 0,1 a 5% da populaçao, podendo ser grave e de difícil controle¹. É uma doença rara na infância, sendo que menos de 5% dos casos de urticária crônica ocorrem em menores de 16 anos. A urticária crônica acarreta danos à qualidade de vida, comparáveis aos pacientes portadores de coronariopatias e asma grave².

De acordo com sua etiopatogenia, a urticária crô-nica pode ser decorrente do contato com substâncias alergênicas, estímulos físicos específicos, estímulos hormonais, e distúrbios psicossomáticos³. Porém, a etiologia da maioria dos casos de urticária crônica é desconhecida, inclusive na infância^2,4.

Nas últimas décadas, tem sido descrito um subtipo de urticária crônica denominada urticária crônica autoimune ou autorreativa, devido à associaçao de urticária crônica com doenças autoimunes, particularmente tireoidite autoimune, e com a presença de autoanticorpos anti-IgE e/ou antirreceptores de alta afinidade para IgE, circulantes no soro dos pacientes^4-7.

O teste do soro autólogo é um teste intradérmico realizado com o soro do próprio paciente e serve de triagem para a detecçao de fatores sorológicos liberadores de histamina, dentre estes, os autoanticorpos antirreceptores de IgE e/ou anti-IgE^4,8.

Crianças com urticária crônica, da mesma forma que adultos, têm a capacidade de produzir autoanticorpos funcionalmente ativos dirigidos para receptores de alta afinidade para IgE ou contra a própria IgE. Esse tipo de urticária tende a nao responder satisfatoriamente à utilizaçao das doses usuais dos anti-histamínicos². A associaçao com antagonistas dos receptores de leucotrienos pode ter efeito adicional, assim como o uso de imunossupressores, como: ciclosporina, dapsona, metotrexate, colchicina, micofenolato, tacrolimus, corticoides sistêmicos e até omalizumabe^2,4,9-13.

Considerando a escassez de estudos na populaçao pediátrica com urticária crônica espontânea, há interesse de verificar se a positividade do teste do soro autólogo se relaciona à maior gravidade da doença, na tentativa de, mais precocemente, diferenciar pacientes que possam responder melhor à terapêutica convencional ou alternativa.

Os objetivos do presente estudo foram verificar a reatividade ao teste do soro autólogo em pacientes pediátricos com urticária crônica espontânea, acompa-nhados no ambulatório de Alergia e Imunologia Pedi-átrica do Hospital de Clínicas do Paraná, Universidade Federal do Paraná, assim como analisar a relaçao do teste do soro autólogo com as características clínicas desses pacientes, incluindo manifestaçoes clínicas, doenças associadas, tratamento utilizado e exames complementares realizados.

MÉTODOS

O estudo foi transversal, baseado na análise de dados dos pacientes. Os dados coletados incluíram idade, gênero, peso, estatura, resultados do teste do soro autólogo, do teste cutâneo alérgico para aeroalérgenos e de exames laboratoriais (hemograma, IgE total, VHS, PCR, FAN, ASO, anticorpo antitireoglobulina (AATG), anticorpo antiperoxidase (ATPO), parasitológico de fezes, TSH, T4 livre, C4, C3, anticorpo antiendomísio, presença de comorbidades, presença ou nao de angioedema, tempo de duraçao da doença, tempo de duraçao das crises de urticária, remissao ou nao dos sintomas há mais de 1 ano, piora com stress ou anti-inflamatórios nao-esteroidais (AINES), e terapêutica utilizada ao longo do acompanhamento.

Foram incluídos todos portadores de urticária crônica idiopática e que realizaram o teste do soro autólogo, acompanhados no Ambulatório de Alergia e Imunologia Pediátrica do Hospital de Clínicas do Paraná, no período de agosto de 2001 a junho de 2012.

O teste foi realizado coletando-se 5 mL de sangue venoso em tubo estéril e sem anticoagulante, preferen-cialmente em vigência de exacerbaçao da doença e sem o uso de anti-histamínico por pelo menos 1 semana antes do teste. Após a coleta, o sangue foi centrifugado por 10 a 15 minutos para a separaçao do soro. Realizou-se, entao, a antissepsia da pele com álcool 70% e foi inje-tado por via intradérmica, em área nao comprometida, primeiramente 0,05 mL de soluçao salina estéril na superfície volar do antebraço direito, a qual constituiu o controle negativo do teste. A uma distância de 3 a 5 cm, foi aplicado 0,05 mL de soro autólogo. No antebraço direito, foi realizada puntura com histamina a 10 mg/mL, a qual constituiu o controle positivo do teste. Após cerca de 30 minutos, foi realizada a leitura do teste, verificando-se a reatividade à histamina e medindo os maiores diâmetros vertical e horizontal das pápulas. O teste foi considerado positivo quando a média dos diâmetros da pápula do soro autólogo foi no mínimo 1,5 mm maior que a da soluçao salina, acompanhada por eritema no local do soro autólogo¹⁴.

Para análise das variáveis, foram considerados os grupos com teste do soro autólogo positivo e negativo e os grupos de resposta e nao resposta ao tratamento, sendo considerado nao responsivo aquele paciente que se submeteu ao tratamento habitual e nao obteve o controle das urticas por no mínimo 3 meses. O tratamento habitual consistiu na utilizaçao de anti-histamínico anti-H1. Todos os pacientes que necessitaram dobrar a quadruplicar a dose de anti-histamínico, que fizeram associaçao de 2 anti-histamínicos ou mais, ou associaçao de anti-histamínicos com antagonista de leucotrieno, corticoide sistêmico ou mesmo imunomoduladores, foram considerados nao responsivos ao tratamento¹¹.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa de Seres Humanos do Hospital de Clínicas do Paraná/UFPR.

Os dados foram arquivados em planilha Excel. Para análise estatística, foram utilizados os testes de Fisher (para avaliaçao de associaçao de variáveis qualitativas) e os testes t de Student e nao-paramétrico de Mann--Whitney (para comparaçao dos pacientes dos grupos do teste do soro autólogo positivo e negativo, assim como responsivo e nao responsivo ao tratamento, em relaçao às variáveis quantitativas). Valores de p < 0,05 foram considerados significantes.

RESULTADOS

Foram incluídos 57 pacientes, com mediana de ida-de de 10,6 anos (3,7-17,1), com peso de 40 kg (15-68,5) e de estatura de 138,8 cm (98-173), sendo 35 (61,4%) meninos.

Trinta pacientes (53%) apresentaram positividade ao teste do soro autólogo (TSA), e 28 pacientes (49,1%) nao responderam ao tratamento habitual.

Quando foram avaliadas as características clínicas nos grupos TSA+ e TSA-, em relaçao ao gênero, presença concomitante de angioedema recorrente, duraçao das crises de urticária por mais de 24 horas, piora das lesoes com stress e com anti-inflamatórios nao esteroides (AINES), presença de doença autoimune e idade do início dos sintomas, nao houve diferença significante entre os grupos. Por outro lado, pacientes com TSA positivo apresentaram maior frequência de sintomas, menor taxa de remissao dos sintomas há mais de um ano, e maior chance de nao responder ao tratamento habitual (Tabela 1).

Para avaliaçao de atopia nos pacientes, foram ana-lisadas as variáveis: presença de dermatite atópica, rinite, asma, eosinofilia, níveis de IgE total > 300 UI/mL, teste cutâneo alérgico para aeroalérgenos (TCA) positivo. Nenhuma variável de atopia foi associada ao TSA positivo (Tabela 2).

Na amostra estudada, um paciente apresentou tireoidite autoimune (com FAN reagente e níveis de anticorpo antiperoxidase > 1000), e um paciente recebeu o diag-nóstico de doença celíaca durante o acompanhamento ambulatorial (2 dosagens de anticorpo antiendomísio positivas). Esses 2 pacientes apresentaram TSA negativo e responderam ao tratamento habitual.

Em relaçao aos exames complementares realizados durante o acompanhamento ambulatorial, observou-se que 14% dos pacientes apresentaram níveis altos de ATPO, e aproximadamente 16% apresentaram níveis elevados de AATG. Houve relaçao significativa entre a presença de ATPO e positividade ao TSA (p = 0,02), mas nao houve associaçao significante com presença de AATG (p = 0,06). O exame parasitológico de fezes (EPF) apresentou positividade, mas nao significante, naqueles com TSA+ (3 Endolimax nana, 3 Giardia lamblia, 1 Taenia saginata), sendo que todos foram adequadamente tra-tados. Nao houve alteraçao na dosagem sérica de C4, e um paciente apresentou positividade ao anticorpo antiendomísio e TSH (TSA-), bem como C3 e T4 livre foram positivos em um paciente decada grupo.

Todos os pacientes foram tratados com anti-histamínico anti-H1 (n = 57), e metade do grupo utilizou associaçao de 2 tipos diferentes ou mais de anti-histamínicos na tentativa de controle das urticas (n = 27). Aproximadamente 20% da amostra usou dose dobrada a quadriplicada de anti-histamínico (n = 11). Em menor frequência, foram utilizados anti-histamínico anti-H2 (n = 5), montelucaste (n = 5), colchicina (n = 2) e prednisona (n = 2). Um paciente, além de todas as medicaçoes já citadas, utilizou também dapsona, hidroxicloroquina e metotrexate. Obteve o controle das urticas somente com dapsona, porém evoluiu com anemia hemolítica, sendo necessário suspender a medicaçao.

DISCUSSAO

O TSA é um teste de triagem para a detecçao de fatores sorológicos liberadores de histamina, dentre estes os autoanticorpos anti-IgE e antirreceptor de alta afinidade para IgE. A positividade ao teste sugere a presença de urticária crônica autoimune, quando excluídas outras etiologias⁵.

Urticária e/ou angioedema podem preceder, ocor-rer junto ou aparecer após o diagnóstico de doenças autoimunes como: tireoidite autoimune, artrite reumatoide juvenil, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes mellitus tipo 1, e doença celíaca². Até o momento nao há relaçao causal bem estabelecida entre essas doenças, nem tampouco evidência consistente de que o tratamento dessas doenças mude o curso da urticária. Pode haver uma predisposiçao genética para ocorrência de doenças autoimunes em pacientes com urticária crônica espontânea². Por isso, alguns autores sugerem a repetiçao periódica de exames de triagem para doenças autoimunes em portadores de urticária crônica espontânea de longa evoluçao^2,5,6. No presente estudo, um paciente apresentou tireoidite autoimune e um doença celíaca, diagnóstico este devido à realizaçao de anticorpo antiendomísio durante a investigaçao da urticária crônica espontânea. Assim, é importante a monitorizaçao de doenças autoimunes em pacientes pediátricos portadores de urticária crônica, principalmente naqueles com sintomas persistentes por período prolongado. Verificou-se que 14% dos pacientes apre-sentaram níveis elevados de anticorpo antiperoxidase, e aproximadamente 16% apresentaram níveis elevados de anticorpo antitireoglobulina, percentuais estes maiores que a prevalência estimada desses autoanticorpos na populaçao geral².

Os estudos sao heterogêneos em relaçao à definiçao da refratariedade ao tratamento na urticária crônica espontânea. O critério utilizado no estudo é passível de questionamentos. Partiu-se do princípio que o pilar do tratamento é a utilizaçao de anti-histamínicos anti-H1 em doses habituais¹.

Outra questao é o fato de que 5 pacientes realizaram duas vezes o TSA, em momentos diferentes. Em 3 pacientes, os resultados foram concordantes (ambos positivos), ao passo que em 2 os resultados foram discordantes, o que deixou algumas perguntas a serem respondidas: o TSA se torna negativo/positivo ao longo da história natural da urticária crônica? Qual a periodicidade ideal para a realizaçao do TSA? Qual o comportamento dos autoanticorpos anti-IgE ou contra receptor de IgE?

O TSA deve ser realizado em pacientes com urticária espontânea crônica, visto que a frequência de positividade ao teste foi significativa (53%). Como nao há disponibilidade de testes in vitro de liberaçao de histamina dos basófilos, nem tampouco determinaçao sérica de autoanticorpos contra IgE ou receptores de IgE, o TSA deve ser realizado como um instrumento indireto para detectar esses autoanticorpos. Pacientes com TSA positivo apresentaram maior chance de nao responder ao tratamento habitual. Nesses casos em que nao há boa resposta aos anti-histamínicos, pode-se optar pelo tratamento com imunomoduladores mais precocemente, visto que provavelmente esses pacientes com TSA positivo sejam portadores de urticária crônica autoimune e possam responder melhor a esse tipo de terapêutica.

Estudos prospectivos, randomizados e duplo-cegos sao necessários para verificar a efetividade da terapêu-tica com imunomoduladores em pacientes refratários ao tratamento e com TSA positivo. Além disso, estudos adicionais sao importantes para definir de maneira mais confiável a resposta ao tratamento da urticária crônica em pacientes pediátricos com TSA positivo, e a variaçao dos resultados deste teste ao longo da história natural da urticária crônica espontânea. No grupo de pacientes que participaram do presente estudo, a urticária crônica nao teve relaçao com atopia.

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