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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Setembro-Outubro 2013 - Volume 1  - Número 5


Artigo de Revisão

Vitamina D e dermatite atópica: o que há de novo?

Vitamin D and atopic dermatitis: what is new?

Renata Robl1; Vânia O. Carvalho2; Marjorie Uber1; Kerstin T. Abagge1; Rosana M. Pereira3


DOI: 10.5935/2318-5015.20130036

1. MD. Departamento de Pediatria - Unidade de Dermatologia Pediátrica, Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR)
2. MD, PhD. Departamento de Pediatria - Unidade de Dermatologia Pediátrica, Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR)
3. MD, PhD. Departamento de Pediatria - Unidade de Endocrinologia Pediátrica, HC-UFPR


Endereço para correspondência:

Renata Robl
E-mail: natarobl@hotmail.com


Submetido em 26/10/2013.
Aceito em 9/06/2014.
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

Não há consenso sobre quais são os valores ideais da vitamina D em crianças saudáveis. Porém, níveis séricos altos ou baixos parecem ter influência na fisiopatologia das doenças alérgicas. Há dados na literatura atual que demonstram os potenciais efeitos da vitamina D em aumentar a atividade dos peptídeos antimicrobianos e suprimir a resposta inflamatória, apontando uma relação inversa entre os níveis de vitamina D e a gravidade da dermatite atópica. O objetivo do presente trabalho foi revisar artigos publicados sobre a relação entre níveis séricos de vitamina D e dermatite atópica, uma vez que a vitamina D tem sido implicada em várias ações imunomoduladoras e alguns estudos têm descrito sua influência na gravidade da dermatite atópica, porém com resultados conflitantes. Este estudo baseou-se em revisão de artigos originais, artigos de revisão e consensos publicados nos últimos 10 anos, obtidos a partir da pesquisa dos termos "vitamin D" e "atopic dermatitis", nos bancos de dados online. Concluímos que a suplementação da vitamina D pode trazer benefícios no tratamento da dermatite atópica. No entanto, mais pesquisas são necessárias para determinar se existe alguma relação entre os níveis de vitamina D e a gravidade da dermatite atópica.

Palavras-chave: Dermatite atópica, atopia, vitamina D.




INTRODUÇÃO

Muitos estudos têm avaliado os níveis de vitamina D (VD) com o objetivo de determinar sua influência nos mecanismos imunológicos, incluindo os mecanismos envolvidos em doenças alérgicas1. Dados de estudos clínicos e epidemiológicos demonstram uma relação entre alergia e VD, entretanto alguns resultados são conflitantes2-4. Pesquisas sobre a suplementação de VD em pacientes com doenças alérgicas são necessárias e podem ajudar a compreender essas doenças. O presente estudo se propõe a revisar artigos originais, artigos de revisão e consensos obtidos a partir da pesquisa com os termos vitamin D e atopic dermatitis, nos bancos de dados online publicados nos últimos 10 anos, em inglês ou português. Especificamente, esta revisão tem por objetivo avaliar os estudos que determinaram a relação entre níveis séricos de VD e dermatite atópica (DA).

 

FONTES DE DADOS

Foram utilizados os bancos de pesquisa de dados MEDLINE®, SciELO®, COCHRANE® e PUBMED®, tendo sido encontrados 103 artigos publicados, em acesso realizado em 28/05/2013.

Foram incluídos os estudos em que foi realizada a dosagem de vitamina D em pacientes com DA e que continham amostra maior do que 10 casos, aqueles que avaliaram gravidade da doença e reposição de vitamina D, assim como as revisões sobre o tema e consensos, sendo excluídos os relatos de casos. Foram selecionados 17 artigos de revisão, 20 estudos originais e 2 metanálises.

 

A VITAMINA D E SUAS DIFERENTES AÇÕES NO ORGANISMO

A VD é uma vitamina lipossolúvel, que atua como um hormônio esteroide, cujos receptores (VDR) estão distribuídos por diversos tecidos do organismo. Assim, a VD controla o metabolismo do cálcio e fósforo, está envolvida na função neuromuscular, na inflamação, e também influencia a ação de muitos genes que regulam a proliferação, diferenciação e apoptose celular5.

O organismo humano produz os precursores de VD. Na pele, a exposição aos raios UVB (290-315 nm) determina a conversão da 7-dehidrocolesterol (pró-vitamina D3), presente na membrana plasmática das células epiteliais, em pré-colecalciferol (pré-vitamina D3). Esta, devido à sua natureza instável, isomeriza espontaneamente a colecalciferol (vitamina D3).

Este processo é responsável por 90% dos níveis séri­cos de VD. Os 10% restantes são provenientes da dieta, através de alimentos naturais, alimentos fortificados por suplementação ou compostos vitamínicos com vitamina D3 (colecalciferol) e vitamina D2 (ergocalciferol). Uma vez sintetizada ou ingerida, a vitamina D3 sofrerá duas hidroxilações sucessivas, a primeira no fígado, pela 25-hidroxilase, originando a 25-OH vitamina D3 (ou calcidiol), e posteriormente nos rins, por ação da 1α-hidroxilase, originando por fim a forma ativa da vitamina D: 1,25 OH vitamina D3, ou calcitriol. A Figura 1 ilustra a produção de vitamina D. Sua ação efetiva ocorre pela interação com seu receptor intranuclear (VDR), formando um heterodímero que, ao ligar-se ao elemento responsivo à Vitamina D (VDRE), promove a transcrição de elementos que serão responsáveis pelos efeitos celulares, como transporte de cálcio, controle do metabolismo ósseo, regulação da proliferação e diferenciação celular.

 


Figura 1 - Produção de vitamina D

 

A exposição solar necessária para manter a suficiên­cia de VD é pequena; mesmo assim, níveis séricos baixos são encontrados em grandes proporções da população. A deficiência de vitamina D é comum em crianças e adul­tos e é estimado que um bilhão de pessoas no mundo tenha deficiência ou insuficiência de VD6.

Quando se avaliam os níveis séricos de VD, os consensos têm considerado níveis inferiores a 20 ng/mL como deficiência, níveis entre 21 e 29 ng/mL como insuficiência, e níveis superiores a 150 ng/ml como a intoxicação6. Estes parâmetros foram em sua maioria delineados para a prevenção da doença óssea6. A American Academy of Pediatrics e a Endocrine Society consideram como ponto de corte para a deficiência concentrações de VD de 20 ng/mL, e insuficiência entre 21 a 29 ng/ml7. Recomenda-se que os níveis séricos sejam mantidos no intervalo de suficiência, pois valores acima ou abaixo dos considerados normais podem determinar consequências clínicas1.

Considera-se adequada a exposição solar de braços e pernas, duas vezes por semana, no período entre as 10 e 15 horas para produzir níveis ótimos da vitamina. O tempo da exposição depende do fototipo, mas geralmente a duração ideal é de 5 a 30 minutos. Tal exposição pode produzir VD suficiente para armazenamento na gordura para uso no período de inverno6.

Alguns fatores podem influenciar a capacidade de síntese de vitamina D determinada pela exposição solar, como período do ano (menor síntese no inverno), latitude geográfica, horário do dia, cobertura corpórea, fumaça/poluição, conteúdo de melanina e uso de proteção solar6.

O uso de protetor solar tem impacto sobre a síntese cutânea da VD, diminuindo intensamente a sua produção cutânea. Com fator de proteção solar (FPS) 8, esta redução é de 92,5%, enquanto com FPS 15 pode chegar a 99%6. O uso do protetor solar diário é amplamente recomendado por diversas especialidades médicas (dermatologistas, oncologistas, pediatras), pois é a única forma de prevenção primária do câncer de pele e do fotoenvelhecimento8-10.

Entretanto, há grande controvérsia no quanto a exposição solar sem protetor por curtos períodos de tempo (como a necessária para a síntese de VD) poderia suscitar o aparecimento de câncer de pele11,12. Devido aos diversos hábitos de vida, diferentes posições geográficas e climáticas, a exposição solar não é uniforme em toda a população. E mesmo as pessoas que vivem em áreas mais ensolaradas - como próximo ao Equador - podem ter níveis da vitamina inadequados, por isso, há uma dificuldade em se estabelecer a quanti­dade dietética diária para complementar a produção endógena da VD.

Para manter níveis de VD entre 30-60 ng/ml, o que seria um nível ótimo, é necessária a dose diária de 400 UI para crianças de até um ano de idade, 600 UI para indivíduos entre um e 70 anos, e 800 UI para aqueles acima de 70 anos1. No entanto, a maioria dos especia­listas orienta que sem uma adequada exposição solar, crianças e adultos requerem aproximadamente 800 a 1000 UI por dia. Por isso, crianças com deficiência deveriam ser tratadas agressivamente. Um método eficaz de suplementação vitamínica é dar aos pacientes uma cápsula de 50.000 UI de vitamina D2 uma vez por semana, durante 8 semanas, seguido de 50.000 UI de vitamina D2 cada 2 a 4 semanas. Alternativamente, pode-se oferecer 1000 UI de vitamina D3 por dia ou 3000 UI de vitamina D2 por dia6.

A intoxicação por VD é extremamente rara, mas pode ser causada pela ingestão acidental ou intencional de doses elevadas. Doses superiores a 50.000 UI por dia ou níveis de VD maiores do que 150 ng/mL estão associadas a hipercalcemia e hiperfosfatemia6.

Em um estudo realizado em Boston com 307 ado­lescentes saudáveis13 e em outro estudo realizado por Sullivan com 23 meninas pré-adolescentes brancas14, os níveis de VD foram abaixo de 20 ng/ml em 42% e 48%, respectivamente, níveis estes considerados insuficientes.

Ao determinar os níveis de vitamina D, Peroni et al. avaliaram 37 pacientes pediátricos portadores de dermatite atópica e encontraram níveis insuficientes de VD em 40%, e níveis deficientes em 21%2. Chiu et al. mostraram que a deficiência de VD ocorreu em 39% das 94 crianças avaliadas, 35% tinham níveis insuficientes da vitamina e em apenas 26% os níveis eram suficientes7. Qual seria a influencia dos níveis de vitamina D na dermatite atópica?

 

DERMATITE ATÓPICA E VITAMINA D

É conhecido o papel da vitamina D no metabolismo do cálcio e fósforo, uma vez que a interação da 1,25-dihidroxi-vitamina D com seu receptor aumenta a absorção intestinal de cálcio em 30-40%, e a de fósforo em até 80%6. Recentemente, além deste papel na homeostase do cálcio, a VD tem sido reconhecida por seu efeito na imunomodulação15.

A relação entre a VD e a DA está na produção e funcionamento das catelicidinas1. Peptídeos antimicrobianos relacionados à catelicidina são uma família de polipeptídeos encontrados nos lisossomos de macrófagos e leucócitos polimorfonucleares (PMN).

As catelicidinas têm capacidade antimicrobiana e são importantes para a defesa do hospedeiro contra infecções da pele por agentes virais e bacterianos, como o Staphylococcus aureus. Elas aumentam a migração celular e a secreção de citocinas e de outras moléculas sinalizadoras das células imunológicas ativadas16,17. Acredita-se que a VD aumente a síntese de catelicidinas, levando ao melhor controle dos sintomas na DA. A VD aumenta a expressão gênica da catelicidina, que exibe uma atividade microbicida de amplo espectro contra bactérias, fungos e vírus18,19.

Níveis baixos de catelicidinas são expressos nos queratinócitos normais. Porém, durante a inflamação a sua produção pode aumentar devido à liberação por neutrófilos e mastócitos20. Alguns estudos têm demonstrado a influência da VD sobre a produção de catelicidinas pelos queratinócitos21,22. Além disso, a radiação UVB induz a expressão de peptídeos antimicrobianos nos queratinócitos humanos in vivo23.

A VD tem ação inibitória sobre o sistema imune adaptativo. A 1,25 (OH)2D3 inibe a interleucina promotora de crescimento (IL-2), que é produzida pelos linfócitos T humanos24. Além de diminuir a proliferação de linfócitos, reduz a produção de interferon gama, IL-5 e aumenta a produção de IL-425. No entanto, também já foi descrito o efeito inibidor de 1,25 (OH)2D3 na produção de IL-4 e no desenvolvimento de células Th226. Estes resultados contraditórios podem ter relação com diferentes respostas em função do receptor de vitamina D. As células T têm receptores que são alvos diretos da 1,25 (OH)2D3 in vitro, resultando na diferenciação das células T CD4. A ação biológica da 1,25 (OH)2D3 é mediada pelo receptor da vitamina D (VDR), que está relacionado com a expressão da proteína do VDR que pode ser autorregulada em uma determinada célula e ainda difere em células ativadas e não ativadas27. Estes eventos imunes ocorrem nas fases aguda e crônica da DA e podem ser influenciados pelos dos níveis de Vitamina D.

Além dos efeitos sobre o sistema imunológico, redução da inflamação e a prevenção de infecções, há indícios de que a VD possa diminuir a resistência aos esteroides28. Desta maneira, há dados que demonstram os potenciais efeitos da VD em aumentar a atividade dos peptídeos antimicrobianos e suprimir a resposta inflamatória. Portanto, a sua suplementação pode trazer benefícios no tratamento da DA.

Alguns autores demonstraram que a deficiência de VD pode estar associada com a gravidade da DA15,29-32. Na avaliação dos níveis séricos de VD em indivíduos com DA, havia maior intensidade de sintomas (medidos pelo SCORAD - Score em DA que avalia extensão, gravidade da doença e sintomas subjetivos) nos pacientes com menores concentrações da vitamina D2. Em um estudo com 73 crianças, os níveis de VD de participantes com DA moderada e grave foram significativamente menores do que aqueles com doença leve (p = 0,01)29.

Isto está de acordo com dados epidemiológicos que relacionam a deficiência de VD e a gravidade de sintomas na DA33-36. Sidbury et al. relataram efeitos benéficos da suplementação oral com VD em crianças com DA, no período do inverno. Onze pacientes foram avaliados por meio de um sistema de pontuação denominado Eczema Area and Severity Index - EASI - e foram suple­mentados diariamente com ergocalciferol 1000 UI ou placebo durante 1 mês. Os pacientes foram autorizados a continuar terapias anteriormente prescritas para DA, mas foram instruídos a não iniciar novos tratamentos ao longo de 1 mês. Houve melhora na pontuação EASI, favorecendo o grupo que usou vitamina D32.

Um estudo duplo-cego randomizado avaliou os benefícios das vitaminas D e E na DA. Dos 60 pacientes, 12 foram designados para a suplementação de VD, com a dose de 1.600 UI/dia. Os pacientes deste grupo, após 60 dias de suplementação, mostraram uma melhora significativa nos níveis de VD (p < 0,001) e exibiram diminuição significativa na gravidade da doença em 34,8%, na avaliação pelo SCORAD (p = 0,004)37.

Amestejani et al. publicaram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego controlado com placebo. Neste estudo, 30 pacientes foram randomizados para a suplementação de 1600 UI/dia de VD e 30 pacientes receberam placebo. A pesquisa foi realizada durante 60 dias e demonstrou que o SCORAD teve melhora significativa, independentemente da gravidade inicial da DA (p < 0,05)38.

Hata et al. demonstraram que a VD influencia na manutenção da barreira epidérmica e correlacionaram a ingestão oral de VD com a produção das catelicidinas. Foram realizadas biópsias em indivíduos sem DA (n = 14) e em pacientes com DA, tanto em pele normal como em pele com lesão (n = 14) e estas amostras foram submetidas a dosagem de RNA mensageiro para catelicidina. Em seguida, ambos os grupos receberam suplementação com 4000 UI via oral de VD, e foram realizadas novas biópsias e dosagem de RNAm. Houve aumento significante das catelicidinas na pele lesionada de pacientes com DA (p < 0,01), mas não na pele ou amostras sem lesão no grupo controle. Além disso, houve um pequeno aumento (mas não estatisticamente significante) da catelicidina na pele lesionada antes da suplementação da DA com VD, indicando a capacidade do paciente com DA de aumentar a síntese de catelicidina após rompimento da barreira epidérmica39.

O papel da VD sobre a maturação e atividade das células epiteliais e dos tecidos linfoides associados ao desenvolvimento e controle das manifestações alérgicas como a DA é controverso.Estudo transversal submeteu 94 pacientes entre 1 e 18 anos ao SCORAD e a dosagem sérica de VD. A concentração sérica de VD não teve correlação significativa com a gravidade da DA (r = 0.001; p = 0,99). A pesquisa também mostrou que uma menor concentração sérica de VD foi associada significantemente com a idade de 3 anos ou mais (p < 0,0001), raça negra (p < 0,0001) e meses de inverno (p = 0,0084)7.

Apesar de existirem estudos que investigam o efeito de VD na gravidade da DA, estes possuem uma amostra pequena e a influência de sensibilização alérgica não foi avaliada. Sabe-se que pacientes com e sem sensibilização podem ter diferentes mecanismos fisiopatológicos com apresentações clínicas semelhantes. Em trabalho realizado por Akan et al., 45,2% dos pacientes pediátricos apresentavam sensibilização alérgica (determinada por teste de puntura positivo) e, neste grupo, houve uma correlação negativa entre o escore SCORAD e os níveis séricos de VD. Por outro lado, não houve correlação no grupo que não apresentava sensibilização29.

A Tabela 1 resume os resultados descritos sobre a suplementação da VD na dermatite atópica.

 

 

CONCLUSÕES

Estudos apontam relação inversa entre níveis de VD e a gravidade da DA, e demonstram que a suplementação vitamínica promove alteração da imunidade e da integridade da barreira epidérmica, podendo levar à melhora clínica da DA. No entanto, estudos prospectivos com casuística maior são primordiais para esclarecer essa correlação e investigar se a suplementação de vitamina D reduz de fato a gravidade da DA em indivíduos com deficiência desta vitamina, bem como investigar qual a real influência da insuficiência de vitamina D sobre a dermatose. Além disso, devem ser consideradas as diversas variáveis de confusão, como raça, idade, fototipo, presença de outras doenças atópicas, sexo e história familiar de atopia, com necessidade de estudos longitudinais sobre a influência da suplementação oral de VD em pacientes com DA.

 

AGRADECIMENTO

Ao designer gráfico Diego Carvalho pela elaboração da ilustração esquemática do artigo.

 

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