INTRODUÇAO

Doenças alérgicas como a rinite alérgica (RA) e asma têm atingido proporçoes epidêmicas em todo o mundo e representam um grande problema de saúde pública tanto em países desenvolvidos quanto em países em desenvolvimento. Considerando o foco de organizaçoes globais como as Naçoes Unidas em doenças nao transmissíveis e os esforços para controlar essas doenças, as doenças alérgicas estao entre as doenças nao transmissíveis que se manifestam mais precocemente na primeira infância. Enquanto a RA é uma inflamaçao crônica da mucosa nasal mediada pela imunoglobulina E (IgE) e caracterizada por sintomas como espirros, rinorreia, prurido e obstruçao nasal, a asma é uma condiçao inflamatória crônica das vias aéreas inferiores caracterizada por obstruçao ao fluxo aéreo altamente reversível, hiper-responsividade das vias aéreas e sintomas respiratórios episódicos, incluindo sibilância, tosse produtiva, e sensaçao de falta de ar e aperto no peito¹.

Clinicamente, a RA é uma doença inflamatória do tipo T-helper 2 (Th-2), enquanto a asma pode ser de origem alérgica ou nao alérgica, o que pode ser distinguido pela presença ou ausência de anticorpos IgE para alérgenos ambientais comuns. Cerca de 80% da asma infantil e 50% da asma em adultos tem origem alérgica (isto é, associada à presença de IgE). Na asma nao alérgica, os gatilhos nao se encontram tao bem definidos, mas provavelmente sejam micróbios ou componentes microbianos, vírus, etc. Entretanto, ambas as formas de asma sao caracterizadas por inflamaçao do tipo Th2 e estimulaçao de células inflamatórias como mastócitos. A resposta Th2 causa eosinofilia, leucocitose e aumento na produçao de IgE por células B, e leva à hiper-responsividade das vias aéreas e remodelamento tecidual. Os determinantes para que um indivíduo desenvolva o fenótipo asmático requerem tanto uma exposiçao a estímulos apropriados quanto predisposiçao genética^2,3.

O remodelamento das vias aéreas envolve a ocorrência de alteraçoes estruturais na parede das vias aéreas caracterizadas por alteraçoes epiteliais (desprendimento ou denudaçao do epitélio como resultado de proteínas tóxicas liberadas especialmente por eosinófilos), metaplasia de células caliciformes (o seu número aumenta primeiro), aumento das glândulas mucosas brônquicas (produçao excessiva de muco), fibrose subepitelial e deposiçao da matriz extracelular, aumento da massa do músculo liso e aumento da vascularizaçao². A inflamaçao crônica causa dano aos tecidos, o que é parcialmente reparado entre as exacerbaçoes inflamatórias. O remodelamento das vias aéreas está associado ao estreitamento pouco ou nao reversível das vias aéreas, limitaçao mais grave ao fluxo aéreo e hiper-responsividade das vias aéreas; além disso, pode estar envolvido na asma grave em adultos⁴. Essas alteraçoes envolvem tanto as vias aéreas superiores quanto as inferiores, mas há uma grande variaçao individual. As secreçoes das vias aéreas também contribuem para a limitaçao ao fluxo aéreo na asma, e o aumento na quantidade e na viscosidade da secreçao desempenha um papel crucial especialmente em exacerbaçoes agudas com risco de vida⁵. Entretanto, o remodelamento nao é um traço característico da RA.

Embora se saiba muito sobre os mecanismos inflamatórios envolvidos na RA e na asma, ainda há uma lacuna em nossa compreensao sobre as vias celulares e moleculares envolvidas no remodelamento. Tanto a inflamaçao quanto o remodelamento ocorrem na árvore traqueobrônquica de pacientes com asma. A ocorrência de inflamaçao eosinofílica parece ser pré-requisito para o desenvolvimento do remodelamento⁶. As vias aéreas asmáticas sao caracterizadas pelo aumento da vascularizaçao e da expressao do fator de crescimento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF), mas pouco se sabe a respeito da contribuiçao desses fatores no remodelamento das vias aéreas. Siddiqui et al.⁷ demonstraram que o remodelamento vascular é uma característica da asma e está inversamente correlacionado com o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF₁) pós-broncodilatador, indicando que o remodelamento pode desempenhar um papel importante na obstruçao ao fluxo aéreo.

Até recentemente, o remodelamento das vias aéreas foi considerado um fenômeno secundário que se desenvolvia tardiamente no processo da doença como consequência da inflamaçao persistente. A presença de inflamaçao e remodelamento das vias aéreas em crianças⁸ com asma indica que o processo de remodelamento inicia-se precocemente no processo asmático de forma sincrônica com a inflamaçao das vias aéreas recorrente e contínua, e nao como consequência da inflamaçao das vias aéreas. Alteraçoes estruturais das vias aéreas já estao presentes em seu nível máximo em escolares asmáticos graves⁹, indicando que alteraçoes iniciam precocemente entre 1 e 3 anos de idade e apresentam associaçao significante com eosinofilia tecidual e espessamento da membrana basal reticular¹⁰. Isso cria uma janela de oportunidade para uma intervençao precoce que possa modificar a história natural da asma¹¹.

INFLAMAÇAO CRONICA NA RINITE ALÉRGICA E NA ASMA

Células efetoras da inflamaçao

A mucosa das vias aéreas superiores e inferiores tem uma estrutura semelhante e apresenta reaçoes inflamatórias semelhantes a irritantes e alérgenos. Cada vez mais evidências indicam que há uma semelhança notável entre a mucosa nasal e brônquica quanto ao grau de infiltraçao celular ou à expressao de citocinas durante a inflamaçao alérgica^12,13. Entretanto, ocorrem alteraçoes mínimas na mucosa nasal em casos de RA diferentes daquelas presentes em casos de asma.

Na asma alérgica e na RA, os alérgenos inalantes penetram no revestimento mucociliar e ingressam no epitélio através das junçoes estreitas que circundam a zona apical das células ou através da captaçao direta pelas células. Os alérgenos sao apresentados às células T, que entao reagem com expansao de células Th2 (células T secretoras de IL-4, IL-5 e IL-13) que incitam a produçao de IgE através da interaçao com células B. Posteriormente, a IgE se liga a receptores de alta afinidade para IgE (FcεR1) nos mastócitos, e o cross-linking da IgE na superfície de mastócitos por alérgenos específicos causa ativaçao do mastócito e liberaçao de mediadores como histamina e leucotrienos. Eles aumentam a permeabilidade vascular e iniciam um efeito cascata que inclui o recrutamento de mais células inflamatórias e uma maior liberaçao de mediadores pró-inflamatórios.

Mastócitos e basófilos

Mastócitos sao fundamentais em mediar a fase inicial da resposta inflamatória na RA e na asma. Entretanto, descobriu-se mais recentemente que os mastócitos nao sao apenas células efetoras da resposta da fase imediata, mas também tem um papel na inflamaçao alérgica contínua. Eles armazenam e produzem citocinas do tipo Th2 e quimiocinas, induzem a síntese de IgE em células B^14,15 e expressam o receptor de cisteinil leucotrieno 1 (cysteinyl leukotriene 1, CysLT1)¹⁶, o receptor de glucocorticoide (glucocorticoid receptor, GR)¹⁷ e SAF-2¹⁸, além de promover aumento da produçao de citocinas/quimiocinas nas células epiteliais e fibroblastos¹⁹.

O acúmulo de mastócitos no epitélio nasal e brônquico, uma característica da RA e da asma atópica, também é relatado na rinite idiopática²⁰. A quimiocina Regulated on Activation Normal T-Cell Expressed and Secreted (RANTES) e o Transforming Growth Factor beta (TGF-beta) estao envolvidos na migraçao intraepitelial de mastócitos^19,21. O aumento no número de mastócitos e basófilos ocorre no período de 1 h após provocaçao nasal com alérgenos²². Pacientes com RA com ou sem asma apresentam um número semelhante de mastócitos intraepiteliais²³, e a provocaçao dos brônquios segmentares induz a um aumento no número de basófilos e eosinófilos nos lavados nasal e broncoalveolar^24-27.

Os mastócitos das vias aéreas, estimulados através do FcεRI, sao uma fonte importante de citocinas Th2, citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral [tumor necrosis factor alpha (TNF-alfa), pré-formado nos mastócitos] e quimiocinas como a citocina semelhante à IL-7 denominada linfopoietina estromal tímica (thymic stromal lymphopoietin, TSLP)^28,29. A produçao de TSLP mediada por FcεRI nos mastócitos é ainda mais intensificada de forma autócrina pela IL-4³⁰. Além disso, os mastócitos podem interagir com células estruturais (por exemplo, células epiteliais) para intensificar a produçao de citocinas e quimiocinas nas células epiteliais. O TNF-alfa, em conjunto com a IL-4 e a IL-13, aumenta a produçao de thymus and activation-regulated cytokine (TARC), TSLP e eotaxina nas células epiteliais¹⁹. Isso resulta no aumento da infiltraçao de células Th2 e eosinófilos e também na diferenciaçao de células dendríticas. Além disso, a triptase e a quimase dos mastócitos podem promover aumento da produçao da RANTES e do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GMCSF) nas células epiteliais¹⁹. O TNF-alfa também promove neutrofilia dependente do antígeno e da célula Th17 após estímulo alergênico e induz a migraçao das células dendríticas^31,32. Foi demonstrado que mastócitos murinos induzem a migraçao de células CD4+T in vitro mas causam diminuiçao da expressao de FcεR1 em células T reguladoras (células Treg), enquanto células Treg ativadas suprimem a expressao de FcεR1 nos mastócitos.

Os mastócitos podem induzir a síntese de IgE em células B e observou-se que a síntese de IgE ocorre localmente na mucosa nasal de pacientes com RA^33,34. Tanto a IL-4 quanto a IgE podem promover aumento da expressao do FcεRI em mastócitos, o que sugere que a cascata formada por mastócito-IgE-receptor de IgE exerce um papel fundamental na inflamaçao contínua em casos de RA e de asma³⁴. Também foi sugerido que os mastócitos atuam na apresentaçao antigênica³⁵. Enquanto tradicionalmente a ativaçao dos mastócitos ocorre após o cross-linking de anticorpos IgE ligados ao FcεR1 por alérgenos, mastócitos também podem ser ativados através de muitos outros mecanismos, por exemplo, receptores de complemento e receptores do tipo Toll (Toll-like receptors, TLRs), mesmo na ausência de estimulaçao do FcεR1^36-40.

Basófilos aumentam na secreçao nasal e no lavado broncoalveolar de pacientes com RA e asma. Assim como os mastócitos, os basófilos também podem iniciar inflamaçao alérgica através da ligaçao de anticorpos IgE específicos para alérgenos ao FcεR1 na superfície do basófilo⁴¹. Basófilos também incitam a diferenciaçao Th2 de células T CD4+ virgens através da produçao de IL-4 e do contato direto célula-célula⁴². Os basófilos também expressam níveis elevados de FcεRI em pacientes com RA ou asma atópica. A diminuiçao da expressao de FcεRI em basófilos e mastócitos representa um dos mecanismos do anticorpo monoclonal anti-IgE (omalizumabe).

Eosinófilos e neutrófilos

O número de eosinófilos aumenta tanto na resposta de fase inicial quanto na de fase tardia da RA⁴⁴ e está correlacionado com fluxo nasal, níveis de IL-4, IL-5, IL-8 e interferon gama, valores espirométricos, teste de metacolina positivo, porcentagem do VEF₁ em relaçao ao predito, e hiper-reatividade brônquica. O número de eosinófilos encontra-se elevado em pacientes atópicos sintomáticos e aumenta tanto no epitélio nasal quanto no brônquico, e também na lâmina própria, após provocaçao nasal com alérgenos^22,55-57. Eosinófilos sao uma fonte importante do fator inibidor de migraçao de macrófagos (macrophage migration inhibitory factor, MIF)⁵⁸ e fator de crescimento neuronal (nerve growth factor, NGF)⁵⁹; expressam 5-lipoxigenase (5-LO), proteína ativadora da 5-lipoxigenase (five-lipoxygenase activating protein, FLAP), leucotrieno C4 sintase (leukotriene C4 syntase, LTC4S), e receptores de CysLT1 e CysLT2⁶⁰; estao envolvidos na perda de integridade epitelial⁶¹; e podem ser observados na mucosa esofágica de pacientes sintomáticos com alergia respiratória⁶².

A IL-5 exerce um papel chave na modulaçao da diferenciaçao e da sobrevida dos eosinófilos. O uso de terapia anti-IL-5 como estratégia terapêutica para asma alérgica levou a uma notável reduçao no número de eosinófilos no sangue periférico, mas resultou em apenas uma reversao parcial da resposta pulmonar eosinofílica e teve um impacto mínimo nos desfechos clínicos^63,64. Mais recentemente, em uma amostra de pacientes com asma eosinofílica refratária, a terapia com anticorpos monoclonais anti-IL-5 (mepolizumab) reduziu os níveis de eosinófilos tanto no sangue periférico quanto no escarro, as exacerbaçao de asma, além de resultar em uma reduçao na dose de corticosteroides orais^65,66.

Os quimioatraentes dos eosinófilos incluem eotaxina, proteína quimiotática de macrófagos/monócitos 4 (MCP4), RANTES e CysLT, entre outros^67,88. Eles atuam, mas nao de forma exclusiva, em diferentes receptores da superfície celular [por exemplo, receptor de quimiocina CC 3 (CC chemokine receptor 3, CCR3) e CysLT1 presentes do eosinófilo. Provocaçoes com leucotrieno E₄ (LTE₄) ou LTD₄ resultam em um aumento na secreçao e na obstruçao nasal na RA, e em um grande aumento no número de eosinófilos na parede brônquica^67,68. O receptor de CysLT₁ é expresso em uma variedade de células inflamatórias nasais e brônquicas, incluindo eosinófilos, basófilos, mastócitos, macrófagos, linfócitos B e plasmócitos⁶⁹. O número dessas células inflamatórias que expressam o receptor CysLT1 também aumenta na RA e na asma, e há um aumento ainda mais significativo em pacientes com exacerbaçao grave da asma que levou à hospitalizaçao⁷⁰.

Eosinófilos ativados liberam grânulos altamente tóxicos, o que tem como provável funçao evolutiva matar invasores potencialmente perigosos. Especialmente na asma, substâncias derivadas dos eosinófilos danificam a superfície das células epiteliais, o que afrouxa a ligaçao entre elas e resulta no desprendimento de células em direçao ao lúmen das vias aéreas, onde se misturam a eosinófilos, neutrófilos e muco.

Linfócitos T

Em pacientes com RA perene (RAP), há um aumento no número de linfócitos T CD3+, CD25+ (ativadas) e CD45RA+ (virgens) na mucosa nasal. O número de células T de memória na RAP, e o número de células T CD8+ na rinite idiopática apresentam correlaçao com o número de mastócitos de mucosa.⁷¹. Enquanto o CD86 é expressado em células T CD19, CD1a, CD14 e CD3 na RAP, CD80, CD28 e CD152 sao expressados após provaçao nasal com alérgenos⁷². Além disso, há um aumento no número de células CCR4+ CD4 na RA⁷³. Além de citocinas Th2 e quimiocinas, células T expressam IL-16⁷⁴ e receptores CXCR1⁷⁵ e CX(3)CR(1)⁷⁶ na RA. Há um aumento no número de células T gama delta na mucosa em casos de RAP e asma; além disso, essas células induzem a síntese de IgE em células B e a proliferaçao de células T⁷⁷. O número de células B CD23+ aumenta na RAP, mas nao está correlacionado com o número de células Th2 na mucosa⁷³.

Embora, convencionalmente, se considere que tanto a RA quanto a asma alérgica sejam resultantes da ruptura do equilíbrio Th1/Th2 normal, evidências mais recentes apontam para o papel das células Th17, uma subpopulaçao diferente de células T CD4+ que produzem IL-17A, IL-17F, IL-22, TNF-alfa e IL-21⁷⁸. Foram encontradas células Th17 na mucosa nasal de pacientes com RA⁷⁹ e em biópsias brônquicas de asmáticos⁸⁰. A IL-17 induz a liberaçao de citocinas/quimiocinas pró-inflamatórias a partir de uma variedade de tipos celulares e está relacionada ao desenvolvimento de neutrofilia nas vias aéreas. Além disso, sua presença em vias aéreas asmáticas está correlacionada a um aumento na gravidade da doença. As células Treg atuam na determinaçao da autotolerância e na regulaçao de respostas imunes. As células Th17 e Treg têm açoes opostas, e há um aumento no número de células Treg, que secretam IL-10 e TGF-beta, em pacientes após imunoterapia.

Neutrófilos

Embora pacientes com rinite infecciosa nao alérgica e rinossinusite crônica apresentem predominantemente um maior número de neutrófilos, o aumento na expressao de marcadores de ativaçao em neutrófilos e nos níveis de mieloperoxidase (MPO) na RA, assim como o aumento no número de neutrófilos em lavado broncoalveolar após provocaçao nasal com alérgenos, sugerem que os neutrófilos desempenham um papel importante na RA^25,81. Nas exacerbaçoes agudas graves da asma, há um aumento no número de eosinófilos e neutrófilos no interior das vias aéreas, com um aumento proporcionalmente maior no número de neutrófilos⁸². Corticosteroides inalatórios reduzem o número de eosinófilos nas vias aéreas, mas aumentam o número de neutrófilos e do quimioatraente IL-8, levando à perda de controle da asma.

Células epiteliais

Convencionalmente, tem-se considerado que as células epiteliais presentes na interface entre o ambiente externo e o hospedeiro exercem um papel importante como barreira de defesa contra agentes ambientais. Entretanto, ao longo dos últimos anos o papel das células epiteliais como células efetoras tem se tornado mais evidente, diretamente através da açao de mediadores inflamatórios e também através da interaçao célula-célula com células imunes. Além disso, sua posiçao decisiva na sua posiçao decisiva no desenvolvimento do remodelamento das via aéreas e na proliferaçao de fibroblastos também é crucial⁸⁴.

As células epiteliais das vias aéreas sao fonte importante de uma variedade de mediadores inflamatórios, incluindo citocinas multifuncionais e quimiocinas como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa, GMCSF, RANTES, eotaxina, TARC, o que leva ao seu papel crucial na migraçao e ativaçao de células imunes como eosinófilos, basófilos e células Th2^85,86. Mais recentemente, observou-se um aumento de TSLP derivado de células epiteliais na mucosa nasal de pacientes com RA e nas vias aéreas asmáticas⁸⁷. O TSLP pode ativar as células dendríticas, promover respostas Th2 e ativar mastócitos³⁰. As células epiteliais também expressam moléculas coestimuladoras como CD86 e HLA-DR; além disso, CD86 e FcεRI podendo apresentar antígenos às células T^88,89. Material particulado como partículas de exaustao do diesel podem induzir a liberaçao de mediadores pró-inflamatórios e intensificar a expressao de moléculas coestimuladoras nas células epiteliais. A expressao de IL-17F nas vias aéreas de asmáticos está correlacionada com a gravidade da doença e induz várias moléculas relacionadas à asma, como CCL20, que podem atrair células Th17 para dentro das vias aéreas, amplificando assim a inflamaçao das vias aéreas. Um estudo recente demonstrou que células epiteliais brônquicas expressam IL-17F em resposta a IL-33 através da via sinalizadora ST2-ERK1/2-MSK1⁹⁰. Além disso, a IL-17F está envolvida no remodelamento das vias aéreas e resistência a esteroides, podendo, portanto ser um importante alvo terapêutico para o desenvolvimento de novas estratégias. Recentemente, a importância de medidas de periostina sérica e o papel do tratamento com anti IL-13 em pacientes com altos níveis de periostina, e o efeito do tratamento com anti IL-5 em pacientes sensíveis a esteroides e com altos níveis de eosinófilos, demonstraram que existem fenótipos e endótipos de asma.

REMODELAMENTO NA ASMA

O remodelamento é definido como uma mudança na estrutura que é inapropriada para manter a funçao normal das vias aéreas^91,92. Algumas características do remodelamento sao evidentes, mesmo em asmáticos recém-diagnosticados ou leves, como fragilidade epitelial e espessamento da membrana basal reticular. Com o aumento da gravidade da asma, as alteraçoes tornamse mais pronunciadas e evidentes: aumento na massa do músculo liso das vias aéreas, na vascularizaçao, no número de fibroblastos e no colágeno intersticial, além de hipertrofia das glândulas mucosas⁹³. Essas alteraçoes parecem ser mais importantes nas vias aéreas maiores e mais proximais. O espessamento da membrana basal reticular ocorre precocemente na asma, até mesmo antes do diagnóstico, e é detectado em crianças com asma leve⁹⁴. Em crianças em idade escolar com idade entre 6 e 16 anos com asma grave, o espessamento já atingiu seu nível máximo, mas este nao se encontra relacionado à idade ou à duraçao dos sintomas⁹. Essas alteraçoes aparecem em pré-escolares com sibilância aos 29 meses de idade⁷. Bourdin et al.⁹⁵ demonstraram recentemente que o espessamento da membrana basal reticular é um marco da asma grave mas nao da asma leve ou da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

O músculo liso das vias aéreas circunda as vias aéreas como duas hélices opostas, isto é, em um padrao geodésico, e à medida que encurta, o músculo se contrai e também tende a encurtar as vias aéreas contra uma carga elástica. Observa-se um aumento da massa do músculo liso das vias aéreas em vias aéreas asmáticas⁹⁶. As células do músculo liso das vias aéreas têm a capacidade de secretar mediadores que podem promover quimiotaxia, proliferaçao e aumento da sobrevida dos mastócitos, enquanto a interaçao célula-célula entre músculo liso das vias aéreas e mastócitos intensifica a ativaçao e degranulaçao dos mastócitos induzida pelo complemento. Mastócitos do pulmao humano migram na direçao de células do músculo liso das vias aéreas de asmáticos estimuladas por citocina Th2, enquanto que sobrenadantes obtidos a partir de culturas de células do músculo liso de nao-asmáticos inibem esta quimiotaxia¹⁰⁰. Um grande número de mastócitos foi encontrado entre células da musculatura lisa de brônquios de asmáticos, e mediadores de mastócitos, como triptase e citocinas, pode modular a funçao das células do músculo liso das vias aéreas. Os mastócitos também expressam metalopeptidase da matriz (MMP9) e contribuem para muitas características da asma crônica, além de desempenharem um papel importante no remodelamento tecidual¹⁹.

Experimentos com células epiteliais brônquicas demonstraram que a sinalizaçao dos TLRs atua na ativaçao do receptor do fator de crescimento epidérmico, sugerindo que os TLRs atuam na potencializaçao do remodelamento. Nas vias aéreas asmáticas, há um aumento no número de miofibroblastos subepiteliais, e a provocaçao com alérgenos em asmáticos leva a um aumento no acúmulo de miofibroblastos na mucosa das vias aéreas^84,102. A histamina pode induzir a transiçao de fibroblastos para miofibroblastos (como a expressao da actina alfa de músculo liso) e induz a expressao do fator de crescimento do tecido conjuntivo em fibroblastos, sugerindo que a histamina tem a capacidade de participar no processo de remodelamento^102,103. A infiltraçao fibroblástica do pulmao pode ser secundária ao recrutamento de progenitores circulantes de fibrócitos derivados da medula óssea para as vias aéreas e à proliferaçao e expansao de fibroblastos, ou, possivelmente, as células epiteliais podem sofrer uma alteraçao fenotípica e se transformarem em fibroblastos efetores através de um processo denominado transiçao epitelial-mesenquimal. As células epiteliais das vias aéreas derivadas de asmáticos demonstraram maior susceptibilidade à transiçao epitelial-mesenquimal induzida por TGFβ do que as células derivadas de indivíduos normais¹⁰⁴. Além da estimulaçao das células epiteliais e síntese da matriz extracelular, o TGFβ pode provocar outras respostas nos fibroblastos brônquicos, incluindo o estímulo à sua proliferaçao e à síntese de uma série de fatores de crescimento. Além disso, também tem efeito sobre o gene de susceptibilidade para a asma, uma desintegrina e metaloproteinase (a disintegrin and metalloprotease, ADAM)³³, que foi implicado no remodelamento da asma.

A medida da funçao pulmonar (por exemplo, VEF₁) pode fornecer informaçoes indiretas sobre a inflamaçao das vias aéreas e alteraçoes estruturais a longo prazo, mas nao consegue detectar processos inflamatórios iniciais. Tais alteraçoes inflamatórias podem ocorrem até mesmo em pacientes com funçao pulmonar normal mas com sintomas indicativos de asma¹⁰⁵. Por outro lado, lactentes sintomáticos que apresentem obstruçao ao fluxo aéreo reversível podem nao apresentar eosinofilia ou remodelamento da mucosa brônquica⁸.

O quanto é precoce o início do remodelamento

Estudos de biópsias das vias aéreas em crianças sugerem que alteraçoes patológicas como perda epitelial, espessamento da membrana basal e angiogênese ocorrem precocemente nas vias aéreas asmáticas. Um estudo com crianças com asma de difícil controle (idade média de 13 anos, variaçao de 6-16) recrutadas para investigar se o espessamento na membrana basal reticular poderia ocorrer na asma infantil⁹ demonstrou a presença desse fenômeno nas vias aéreas. Em outro estudo, Barbato et al. examinaram amostras de biópsias das vias aéreas de um grupo de crianças que incluiu nove crianças com asma (idade de 4-12 anos), seis crianças atópicas sem asma (idade de 4-12 anos), e oito crianças controle sem atopia nem asma para esclarecer se a inflamaçao e o remodelamento das vias aéreas poderiam ocorrer até mesmo na asma infantil leve⁹², demonstrando que eosinofilia das vias aéreas e espessamento da membrana basal estiveram presentes em crianças com asma leve, e até mesmo em crianças atópicas sem asma. Isso indica que 1) a inflamaçao das vias aéreas demonstrada pela eosinofilia das vias aéreas ocorre tanto na asma leve quanto na asma de difícil controle, 2) a inflamaçao das vias aéreas ocorre nas vias aéreas antes do desenvolvimento de sibilos episódicos, embora a sintomatologia da asma seja difícil de estabelecer em crianças, 3) a presença tanto de inflamaçao quanto de remodelamento das vias aéreas indica que o processo de remodelamento inicia-se precocemente no processo asmático e ocorre de forma sincrônica com a inflamaçao recorrente e contínua das vias aéreas, e nao como um evento subsequente à inflamaçao das vias aéreas.

Figura 1 - Mecanismos inflamatórios na rinite alérgica (Modificado de Pawankar et al. Allergic Rhinitis pathomechanisms)

Figura 2 - Mecanismos patológicos da asma

RESUMO

Com um número cada vez maior de evidências a respeito da relaçao entre RA e asma provenientes de estudos epidemiológicos, imunológicos e clínicos, a intervençao precoce e a diminuiçao da inflamaçao sao fundamentais para o melhor controle tanto da RA quanto da asma. Novos modos de terapia imunomoduladora e biológica direcionados a fenótipos específicos como IgE, IL-5, IL-13 e cadeia alfa do receptor de IL-4 demonstraram ser eficazes em pacientes fenotipados. Para aqueles que nao apresentaram evidência de inflamaçao Th2, nao foram identificadas terapias específicas. Anti-IgE, anti-IL-5, anti-IL-13, antagonista do receptor de IL-4 anti-IL4R, e terapias direcionadas a TSLP, IL-33, IL-17, assim como aquelas que induzem tolerância, apresentam resultados mais promissores, mas seu efeito na interrupçao do remodelamento das vias aéreas nao é conhecido. Uma análise de grupos realizada pelo Severe Asthma Research Program (SARP) identificou 5 subfenótipos da asma que representam o espectro de gravidade da asma alérgica de início precoce, asma grave de início tardio, e asma grave com características de DPOC. Uma análise do escarro induzido de um subgrupo de indivíduos do SARP demonstrou 4 padroes de células inflamatórias no escarro. Indivíduos com aumento concomitante na porcentagem de eosinófilos (> 2%) e de neutrófilos (> 40%) apresentam características de asma muito grave. Essa abordagem multivariada identificou 4 subfenótipos de asma representando o espectro de gravidade que vai de asma alérgica de leve a moderada com inflamaçao mínima ou predominância de eosinófilos no escarro até asma de moderada a grave com predominância de neutrófilos ou inflamaçao granulocítica mista¹⁰⁶.

Devido às semelhanças imunológicas existentes entre os padroes de inflamaçao na asma e na RA, e também na rinossinusite e na asma crônica, além do impacto da RA na asma, o tratamento deve focar em uma abordagem global para tratar tanto as vias aéreas superiores quanto as inferiores, com vistas a obter melhores resultados.

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