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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Julho-Agosto 2013 - Volume 1  - Número 4


Artigo de Revisão

Anti-IgE na urticária crônica

Anti-IgE in chronic urticaria

Solange Oliveira Rodrigues Valle1; Sergio Duarte Dortas Júnior2; Soloni Afra Pires Levi3; Alfeu Tavares França4


DOI: 10.5935/2318-5015.20130026

1. MD, PhD. Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ
2. MD, MSc. Serviço de Alergia do Hospital São Zacharias, Rio de Janeiro, RJ
3. MD. Serviço de Alergia do Hospital São Zacharias, Rio de Janeiro, RJ
4. MD, PhD. Serviço de Alergia do Hospital São Zacharias, Rio de Janeiro, RJ


Endereço para correspondência:

Solange Oliveira Rodrigues Valle
E-mail: rodriguesvalle@terra.com.br


Submetido em 30/09/2013.
Aceito em 26/11/2013.
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

A urticária é uma condição frequente; consiste de lesões eritematopapulosas pruriginosas, isoladas ou agrupadas, fugazes, geralmente circulares, podendo variar em forma e tamanho. Convencionalmente, a urticária pode ser dividida, quanto a sua duração, em duas formas: aguda e crônica. Na forma crônica as lesões estão presentes diariamente ou quase diariamente, permanecendo menos de 24 horas na maior parte dos casos, durante um período superior a seis semanas, frequentemente tendo impacto na qualidade de vida. A anti-IgE é um anticorpo monoclonal humanizado aprovado para o uso em asma de difícil controle. Atualmente, várias linhas de evidência indicam que a anti-IgE pode ser benéfica no tratamento da urticária espontânea crônica e física. Neste artigo revisamos as principais e atuais publicações sobre o uso de anti-IgE para o tratamento da urticária crônica refratária aos tratamentos convencionais. Outros estudos ainda são necessários para melhor compreender os mecanismos envolvidos na resposta favorável a esta terapia.

Palavras-chave: Urticária crônica, anti-imunoglobulina E (IgE), urticárias físicas, angioedema, mastócitos.




INTRODUÇÃO

A Imunoglobulina E (IgE) foi descoberta por dois grupos de pesquisadores, Ishizaka e Johansson, trabalhando em áreas diferentes. Sua importância ficou bem estabelecida em diversas enfermidades. A IgE é produzida por plasmócitos, tem vida média curta e receptores em várias células inflamatórias. A concentração sanguínea é baixa, representando cerca de 0,004% do total de Imunoglobulinas (Ig) no sangue, e tem peso molecular de 190 kD. A ligação desta molécula a receptores específicos presentes nas superfícies celulares resulta em ativação e liberação de mediadores que atuam no processo inflamatório1.

Dois tipos de células especializadas envolvidas na resposta alérgica, mastócitos e basófilos, possuem receptores Fc específicos para a IgE. Os mastócitos são potentes células inflamatórias presentes em vários tecidos, principalmente em locais de grande exposição antigênica, expressam em sua superfície uma diversidade de receptores capazes de iniciar, ampliar e perpetuar processos inflamatórios, através da liberação de fatores solúveis e da interação com outras células imunoefetoras. A desgranulação mastocitária e o aumento da histaminemia são observados em vários tipos de urticária2.

A urticária é uma condição frequente, consiste de lesões ponfosas pruriginosas, isoladas ou agrupadas, fugazes, geralmente circulares, podendo variar em forma e tamanho. Pode ser acompanhada de angioedema, e surgir espontaneamente ou após estímulos físicos. Convencionalmente, a urticária pode ser dividida, quanto a sua duração, em duas formas: aguda e crônica3. A Tabela 1 apresenta a classificação para uso clínico4. A urticária crônica é mais frequente em adultos, especialmente mulheres de meia idade. A duração do quadro clínico é variável. Em 50% dos casos permanece em torno de 12 meses, podendo, em 20% dos casos, persistir por mais de vinte anos5. Os pacientes com urticária crônica têm frequentemente a sua qualidade de vida alterada, decorrente de efeitos negativos sobre o sono, atividades diárias, vida escolar/profissional e interação social6.

 

 

Os consensos atuais concluem que o objetivo do tratamento é encontrar o completo alívio dos sintomas, e recomendam o uso de anti-histamínicos não sedantes como terapia de primeira linha. Nos pacientes que não respondem às doses habituais é recomendado o aumento da dose em até quatro vezes. Ainda, caso não haja controle adequado dos sintomas, sugere-se o uso de ciclosporina, dapsona, cloroquina, ou mesmo anti-IgE7-8.

A anti-IgE, molécula conhecida como Omalizumabe, é um anticorpo monoclonal humanizado aprovado para o uso em asma de difícil controle. Atualmente, várias linhas de evidência indicam que a anti-IgE pode ser benéfica no tratamento da urticária espontânea crônica e física9.

 

ANTI-IgE: ESTRUTURA E FUNÇÃO

A anti-IgE, molécula conhecida como Omalizumabe, é um anticorpo monoclonal de 149 kD obtido através da técnica de DNA recombinante. O Omalizumabe é uma IgG1 monoclonal humanizada (95% humana e 5% murina) que se liga à IgE livre no soro, evitando a sua ligação aos seus receptores e consequentemente inibindo a resposta inflamatória induzida por alérgenos (independentemente da especificidade do alérgeno) e a regulação positiva dos FcεRI da superfície das células dendríticas, o que poderá inibir a apresentação de antígeno às células T10-15.

O Omalizumabe foi aprovado em 2006 no Brasil com indicação para tratamento da asma alérgica grave persistente. Encontra-se disponível em frasco-ampola com 75 e 150 mg da droga. No Brasil, dispomos apenas da apresentação de 150 mg. Parece ser um fármaco seguro e bem tolerado. Estão descritos poucos eventos adversos, e a maior parte de caráter leve. As reações adversas mais frequentemente informadas durante os ensaios clínicos foram reações cutâneas no local da injeção e urticária. As primeiras incluem dor, eritema e prurido local, e ocorrem em torno de 40% dos pacientes; a urticária acontece em 4,9% dos casos16-17. Apesar do pequeno número de reações adversas descritas, uma grande barreira à adesão e ao emprego da anti-IgE em outras enfermidades são os custos elevados18.

A anti-IgE liga-se ao domínio Cε3 da IgE humana, bastante próxima da região de ligação da IgE aos receptores de alta e baixa afinidade (FcεRI e FcεRII, respectivamente), presentes em células inflamatórias (mastócitos, basófilos, eosinófilos). Assim, são formados pequenos complexos (trímeros ou hexâmeros de menos de 1000 kDa), biologicamente inertes (não ativam o Complemento), os quais são lentamente eliminados pelo sistema reticuloendotelial. Consequentemente, a anti-IgE reduz a quantidade de IgE livre que está disponível para desencadear a cascata alérgica19-21.

Ainda, o uso do Omalizumabe tem sido associado à redução do número de receptores FcεRI em células inflamatórias. Acredita-se que tal efeito é secundário à diminuição da IgE circulante. Estudos prévios observaram uma forte correlação entre a concentração sérica de IgE e a quantidade de receptores FcεRI presentes em basófilos, visto que a expressão de receptores tende a diminuir consideravelmente quando estas células são cultivadas na ausência de IgE22-24. O mesmo parece ocorrer em células maduras expostas a uma quantidade muito baixa de IgE, as quais costumam expressar uma quantidade muito reduzida de FcεRI. Um estudo farmacocinético verificou uma média de diminuição de receptores de 73%, com um máximo de inibição aos 14 dias de tratamento com Omalizumabe25.

Dados clínicos e laboratoriais sugerem que a anti-IgE atua por mecanismos múltiplos sobre outras células do sistema imune ainda não muito bem estudados. Sanchez-Machín et al. observaram o aumento da atividade de linfócitos TCD4+ no soro de pacientes com urticária crônica não autoimune que responderam ao uso de anti-IgE 300 mg a cada duas semanas. Iemoli et al. encontraram redução na ativação de linfócitos B, diminuição de TNF-alfa e de IL-4, e aumento da secreção de IFN-gama no soro de um outro paciente com urticária crônica idiopática tratado com Omalizumabe26-27.

Recentemente, Chan et al. verificaram que o Omalizumabe foi capaz de reduzir o número de células B viáveis em tonsilas de crianças submetidas a tonsilectomia. Os pesquisadores concluíram ainda que esta droga parece reduzir a síntese de IgE por células B humanas através da inibição da IgE de membrana, e indução de um estado de anergia28.

 

ANTI-IgE NA URTICÁRIA CRÔNICA

Mecanismo de ação

O principal mecanismo de ação do Omalizumabe tem sido relacionado à sua ação anti-IgE no tratamento da asma. Os efeitos benéficos desta terapia para o tratamento de asma persistente moderada a grave já foram bem documentados29. Entretanto, desde 2005 tem sido relatada a eficácia desta droga no tratamento de outras enfermidades, dentre elas a urticária crônica30. O exato mecanismo de ação do Omalizumabe na urticária crônica não está totalmente elucidado, no entanto já existem várias explicações fisiopatológicas descrevendo porque o Omalizumabe parece ser uma opção adequada no tratamento dos pacientes com esta enfermidade.

Inicialmente foi demonstrado que o Omalizumabe reduz os níveis de IgE livre, assim como promove redução do FcεRI nos basófilos do sangue periférico31. Estudos anteriores também têm relatado que após o tratamento com Omalizumabe os mastócitos cutâneos demonstram uma mudança fenotípica e uma redução do FcεRI na superfície, embora em uma taxa menor que a observada nos basófilos do sangue periférico32. Saavedra & Sur concluíram que o tratamento com Omalizumabe reduz a expressão do FcεRI neste processo, o que temporalmente foi associado à melhora da urticária33.

Outros mecanismos de ação foram descritos, incluindo indução da apoptose de eosinófilos, regulação negativa de citocinas inflamatórias como IL-2 e IL-13, que interferem com o crescimento e função dos linfócitos T, assim como diminuição do fator de necrose tumoral alfa e a IL-4, que interferem com a ativação de células B e de seu homing, e aumento da síntese de IFN-gama27. Além disso, a melhora clínica é determinada também por um mecanismo independente de IgE, atribuída à diminuição na sobrevida dos mastócitos e basófilos, o que explica porque os pacientes com baixos níveis desta imunoglobulina, uma situação comum em pacientes com urticária, obtêm melhora clínica com a utilização do Omalizumabe34. Outros estudos ainda são necessários para se melhor compreender o mecanismo da eficácia com esta nova modalidade de tratamento.

Estudos clínicos

O uso da anti-IgE para o tratamento da urticária crônica tem se mostrado bastante eficaz e com bom perfil de segurança. Vários ensaios clínicos e relatos de casos têm sido publicados nos últimos anos. Os dados mais relevantes destes estudos são apresentados na Tabela 2. Como se pode observar, a droga tem mostrado eficácia em todos os casos de urticária crônica, inclusive naqueles em que não se verifica a participação de IgE na sua fisiopatogenia.

 

 

Posologia

A indicação de anti-IgE na urticária crônica está definida após todas tentativas das drogas preconizadas nos consensos, em doses eficazes, sem resultado clínico esperado.

A anti IgE está disponível em frasco-ampola contendo produto liofilizado que requer reconstituição com diluente para aplicação via subcutânea. A solução é levemente viscosa e requer administração lenta. Geralmente é administrada na região deltoide ou na coxa. Existem duas apresentações: 75 e 150 mg. Uma vez reconstituída, pode ser estocada até 4 horas em temperatura ambiente ou até 8 horas em ambiente refrigerado (2-8 ºC). É absorvida lentamente após administração subcutânea, com pico de concentração no soro após 7 a 8 dias.

Não existe critério definido do cálculo da dose em urticária crônica, embora em alguns casos tenham sido seguidos os critérios de tratamento de asma, relacionando ao peso do paciente e a concentração basal de IgE (UI/mL). Na asma, a dose é de 0,016 mg/Kg por UI/mL de IgE, não devendo ultrapassar 1500 UI, sendo aprovada para pacientes com idade acima de 6 anos.

Seu uso tem se mostrado eficaz e a dose preconizada ainda é discutível, variando de 75, 300 a 600 mg/SC, preconizado a cada 2 a 4 semanas. A média na literatura tem sido 300 a 600 mg/dose, com relato de bons resultados. Romano et al. tentaram aumentar o intervalo das doses para mais de 4 semanas em 2 casos graves de urticária crônica e tiveram recaída clínica com reaparecimento das pápulas44. Entretanto, Ferrer et al. utilizaram intervalos variáveis de 300 mg de Omalizumabe, sendo bimensais em 5 pacientes e trimestrais em 3 pacientes, com bons resultados64.

O Omalizumabe tem uma vida média de 26 dias, com uma redução média de 2,4±1,1 mL/Kg/dia, sendo metabolizado pelo sistema reticuloendotelial. Tem sido observado que o efeito da droga se mantém durante meses. Não é necessário o ajuste da dose com relação à idade (12-75 anos)20.

O primeiro estudo randomizado foi restrito a pacientes que apresentavam IgE para peroxidase tireoidiana (27 pacientes tratados com anti-IgE e 22 com placebo). A média absoluta de regressão do escore de atividade da urticária, após 24 semanas de tratamento, foi 17,8 pontos no grupo em tratamento ativo e 7,9 pontos no grupo placebo. Segundo os investigadores, 19 (70,4%) dos pacientes no grupo que recebeu tratamento com anti-IgE tiveram completa proteção para o desenvolvimento de urticária, comparados a 4% do grupo controle65.

Um estudo multicêntrico, duplo cego randomizado de fase III, placebo controlado, envolvendo 323 pacientes foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança do Omalizumabe em pacientes com idades entre 12 e 75 anos com urticária crônica idiopática moderada a grave, que permaneciam sintomáticos a despeito de terapia com anti-histamínicos. Pacientes foram randomizados para receberem três injeções subcutâneas, a intervalos de 4 semanas, de doses de Omalizumabe de 75 mg, 150 mg, 300 mg, ou placebo. A eficácia foi significantemente maior para as doses de 150 mg e 300 mg, sem efeito significante com 75 mg. Houve diminuição do escore de gravidade do prurido, do número e tamanho de pápulas de urticária, e aumento do número de dias sem angioedema (somente no grupo que usou 300 mg), e redução do uso de difenidramina de resgate, sendo os efeitos mais marcantes para a dose de 300 mg. A proporção de pacientes que estavam completamente livres de urticária na 12ª semana foi de 10% no grupo placebo, 18% no grupo que recebeu 75 mg de Omalizumabe, 23% no grupo tratado com 150 mg, e 53% no grupo tratado com 300 mg de Omalizumabe. Não houve reações adversas graves ou fatais nos participantes do estudo66.

Estudo recente de fase III de maior duração avaliou a eficácia e segurança do tratamento com o Omalizumabe por um período de 24 semanas em pacientes com urticária crônica idiopática/espontânea persistente, apesar do uso de anti-histamínicos H1 em doses de até 4 vezes as doses aprovadas, antileucotrienos, ou ambos. Os pacientes foram randomizados para receber 6 injeções subcutâneas de 300 mg de Omalizumabe ou placebo, a cada 4 semanas, seguidas de período de observação de 12 semanas. Os resultados mostraram que o Omalizumabe foi bem tolerado e causou redução significante de sinais e sintomas de urticária quando comparado ao placebo. Duzentos e noventa pacientes completaram o estudo (224 receberam Omalizumabe, 66 placebo). Nas avaliações de 12 semanas e de 24 semanas, houve diminuição do escore de gravidade do prurido, do número e tamanho das pápulas de urticária, além de maior número de dias sem angioedema e melhora da qualidade de vida. Um número significantemente maior de pacientes no grupo tratado com Omalizumabe estava completamente livre de urticária e prurido na 12ª semana de tratamento, comparado ao grupo placebo (34% versus 5%). Esta diferença se manteve significante na avaliação após 24 semanas de tratamento com Omalizumabe. Entretanto, após o término do tratamento com Omalizumabe, houve recorrência gradual dos sintomas, após período de aproximadamente 10 semanas, para níveis semelhantes àqueles observados no grupo placebo. A incidência de efeitos adversos foi semelhante tanto para o grupo tratado com Omalizumabe como para o grupo placebo67.

O anti-IgE parece ser bem tolerado. Ambos os grupos randomizados relataram pouco ou mais efeitos colaterais: diarreia, cefaleia, dismenorreia e infecção do trato respiratório superior, entretanto não diferia do grupo placebo54. As reações adversas mais frequentemente informadas durante os ensaios clínicos foram reações cutâneas no local da aplicação: dor, tumefação, eritema e prurido, ocorrendo em cerca de 40% dos casos. A urticária ocorre em 4,9% dos casos. A reação adversa mais temível é a anafilaxia, e se deve à fração murina da estrutura do Omalizumabe (Tabela 3)20.

 

 

Em 2007, a Academia Americana de Alergia, Asma e Imunologia criou o "Omalizumab Joint Task Force" (OJTF: The American Academy of Allergy, Asthma and Immunology and the American College of Allergy, Asthma and Immunology Executive Committees) para o registro de anafilaxia com Omalizumabe e observou uma incidência de 0,2%. Comprovaram que cerca de 65% das reações foram nas 2 primeiras horas e nas 3 primeiras aplicações, sendo 14% dentro dos 30 minutos, depois da 4ª aplicação. De acordo com esta observação, foram estabelecidos os critérios de segurança descritos na Tabela 420.

 

 

Paciente do sexo feminino, 49 anos, com urticária espontânea crônica autoimune há 6 anos, urticária por pressão tardia, e vasculite urticariforme (Escore = 6). Sem resposta aos tratamentos convencionais e alternativos (ciclosporina, dapsona, hidroxicloroquina, imunoglobulina humana), optou-se pelo uso de anti-IgE. Após a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, foi administrada 300 mg por via subcutânea, e a dose repetida a cada 4 semanas. Houve regressão dos sintomas a partir de 4 horas após a primeira aplicação, tornando-se assintomática em 48 h (Escore = 0), e sem efeitos adversos. Após 4 meses assintomática houve tentativa de aumentar o intervalo entre as aplicações para 6 semanas, porém a paciente apresentou recidiva das lesões (Escore =2). Optamos por retomar o esquema anterior. Encontra-se em acompanhamento há 9 meses mantendo-se assintomática, sem outra medicação.

 

CONCLUSÃO

De acordo com os trabalhos publicados até o momento, o uso de anti-IgE em urticária espontânea crônica (UEC) e urticárias físicas refratárias tem mostrado excelente perfil de eficácia e segurança, com resposta positiva em média de 81%, e baixa percentagem (7%) de insucesso. A anti-IgE já está incluída como terceira linha terapêutica para a UEC, no EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guidelines e, recentemente, no WAO guidelines. Outros estudos ainda são necessários para melhor compreender os mecanismos envolvidos na resposta favorável a esta terapia, assim como determinar a dose ideal.

 

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