ANAFILAXIA: CONSIDERAÇOES GERAIS

A anafilaxia é uma reaçao alérgica grave e rápida, sendo potencialmente fatal¹. Acomete 1-2% da populaçao mundial². A sua prevalência depende da localizaçao geográfica, sexo, atopia e de fatores socioeconomicos. Tem sido demonstrado que a vitamina D tem um papel protetor na prevalência da anafilaxia³. Pode ou nao ter causa imunológica. Os quadros anafiláticos com etiologia imunológica podem ou nao ser mediados pela IgE. Os antígenos associados à anafilaxia mediada por IgE incluem alimentos, medicamentos, látex, líquido seminal, imunoterapia antialérgica e as ferroadas de insetos da classe Himenóptera. Os casos nao-mediados por IgE incluem anafilaxia por agregados imunes (gamaglobulina intravenosa) e por ativaçao de complemento/sistema da coagulaçao (hemoderivados). A anafilaxia sem causa imunológica definida inclui as alergias/urticárias físicas e as induzidas por exercício, entre outras. Recentemente alguns casos rotulados de anafilaxia idiopática tardia (3-6 horas) após a ingestao de carne vermelha de vaca, porco e carneiro foram atribuídos a IgE antiepítopos de oligossacarídeos (galactose-alfa-1,3-galactose)^4-6. Todos os casos de anafilaxia devem ser encaminhados para avaliaçao alergológica e receber a prescriçao de epinefrina autoinjetora⁷. A anafilaxia pode ser unifásica, bifásica/multifásica, contínua e fatal^8-14. Os fatores de risco para as anafilaxias atípicas e fatais incluem: o uso de beta-bloqueadores, doenças cardiovasculares e pulmonares crônicas, idade avançada, mastocitose sistêmica/urticária pigmentosa, síndrome da ativaçao mastocitária monoclonal (clonalidade mastocitária com fenótipos hiper-responsivos), a elevaçao basal da triptase sérica acima de 13,4 ng/mL, o binômio alergia alimentar/asma, o nao emprego terapêutico da epinefrina ou a sua subutilizaçao ou mesmo administraçao tardia nos quadros de anafilaxia^15-20. Aparentemente os corticoides nao previnem as complicaçoes atípicas da anafilaxia. Estes casos graves requerem observaçao hospitalar por pelo menos 24 horas. O tratamento da anafilaxia inclui: epinefrina IM na face ântero-lateral da coxa, anti-histamínicos anti-H1, corticoides, suporte cardiorrespiratório, podendo também ser usados anti-histamínicos anti-H2, reposiçao volêmica, vasopressores, broncodilatadores inalatórios, aminofilina e glucagon parenteral. A anafilaxia ocorre por desgranulaçao maciça de mastócitos. Demonstrou-se que a elevaçao de IL-33 sem relaçao com a atopia estava associada aos quadros graves de anafilaxia potencialmente fatais, e que estes sao resultado da rápida desgranulaçao mastocitária²¹. Alergia alimentar induzindo anafilaxia em pacientes asmáticos constitui um quadro grave importante, pois pode evoluir mal^22-25. O chamado "estado de mal anafilático", refratário à epinefrina, está associado à elevaçao do fator de ativaçao plaquetária (PAF), e pode ser controlado com a administraçao endovenosa de azul de metileno.

URTICARIAS FISICAS

As urticárias ou alergias físicas sao dermatoses com disfunçao mastocitária, onde há diminuiçao do limiar para a desgranulaçao citoplasmática dos mediadores de anafilaxia, decorrente da estimulaçao por fatores físicos ambientais e/ou corporais^26-27. Os fatores físicos desencadeadores incluem: fatores mecânicos, térmicos, os relacionados aos exercícios (com e sem dependência alimentar), solares ou aquagênicos²⁸. Extremos de temperatura, pressao, trauma, vibraçao, contato com a água, luz solar e os exercícios aeróbicos constituem fatores desencadeantes destas alergias físicas²⁹.

Vários tipos de urticárias físicas podem coexistir em um mesmo paciente³⁰. As urticárias físicas ocorrem em cerca de 17% dos pacientes com urticária crônica²⁷. As alergias físicas sao mais frequentes nos adultos jovens, podem ser localizadas ou difusas, clássicas ou atípicas, adquiridas ou familiares, com ou sem participaçao da IgE, de duraçao variável, podendo agravar-se com o estresse, e desaparecer espontaneamente³¹. O tratamento destas dermatoses consiste na prevençao dos fatores desencadeantes e no uso de anti-histamínicos, sendo que em situaçoes especiais também o emprego de medicaçoes anti-inflamatórias (corticoides ou outros agentes imunomoduladores) pode se fazer necessário. Há o potencial da dessensibilizaçao física gradual e escalonada (induçao de tolerância), sempre sob supervisao médica especializada e com segurança. Há novas estratégias terapêuticas^32-34. Diagnósticos precisos levam ao controle bem sucedido das urticárias físicas. Quando a urticária física está associada à urticária crônica espontânea/idiopática há menor chance de remissao.

Urticária colinérgica

A urticária colinérgica constitui 5% das urticárias crônicas e 30% das urticárias físicas. Acomete adultos jovens, geralmente entre 10-30 anos, e é também denominada de urticária generalizada pelo calor. As lesoes de urticária sao classicamente bem pequenas (puntiformes), 1-3 mm (Figura 1), com um halo eritematoso adjacente configurando uma aparência de "ovo frito ou estalado"^35-36. Ela surge quando a temperatura corporal aumenta, geralmente menos do que 1 ºC, e pode ser desencadeada ativamente por exercícios ou passivamente por banhos quentes, uso de agasalhos pesados, ingestao de alimentos condimentados, e também por estresse. Por razoes desconhecidas, a febre (pirógenos endógenos) nao precipita a urticária colinérgica. Pacientes portadores de anidrose podem apresentar a urticária colinérgica, demonstrando que apenas o suor nao é essencial para a sua ocorrência. Nesta alergia física há desgranulaçao mastocitária com a liberaçao da histamina. É sugerida a secreçao de acetilcolina nos nervos periféricos, uma vez que bloqueios neurais com anestésicos locais previnem o seu surgimento. O teste intradérmico com 0,01 mg de cloreto de metacolina (mecolil) diluido em 0,1 mL de soro fisiológico é positivo em 1/3 dos casos, com o surgimento de urticária central rodeada por pequenas lesoes urticadas periféricas satélites. Exercícios em ambiente aquecido por 10-15 minutos costumam desencadear esta urticária física. O mesmo ocorre com a imersao na banheira fisioterápica de Hubbard contendo água a 40 ºC. A urticária colinérgica também pode ser classificada em dois subgrupos: nao-folicular, com o teste intradérmico com o soro autólogo negativo, porém com o do suor autólogo bastante positivo; e folicular, com o teste intradérmico com o soro autólogo bastante positivo, porém com o do suor autólogo fracamente positivo³⁷. Foi documentada a hiper-responsividade brônquica nestes pacientes através de testes de broncovocaçao positivos com o mecolil (cloreto de metacolina), confirmando assim o perfil colinérgico desta dermatose³⁸. O tratamento clássico é a hidroxizina, 100-200 mg/dia em adultos. Anti-histamínicos pouco ou nao sedantes também podem ser utilizados com sucesso. Pode-se associar a ciproheptadina quando coexistir a alergia física pelo frio. Há relato de caso de controle da urticária colinérgica com omalizumabe³⁹. A dessensibilizaçao nesta urticária física nao costuma ser bem sucedida.

Figura 1 - Urticária colinérgica

Dermografismo

O dermografismo ou urticária factícia é a urticária física mais frequente (2-5% da populaçao). Ocorre após trauma ou fricçao na pele (Figura 2). Foi demonstrada a liberaçao mastocitária da histamina. Pode ser reproduzido quando se faz um estímulo cutâneo mecânico com objeto obtuso. Esta alergia física pode durar dias, meses e mesmo anos. O estresse está comumente presente. Pode surgir após uma infecçao viral. É a urticária física mais frequentemente associada à urticária crônica espontânea. O diagnóstico diferencial inclui a urticária pigmentosa (variante da mastocitose sistêmica), mais prevalente em crianças. Pode ser imediato (cerca de 5 minutos), tardio (4-6 horas) e criodependente (após o esfriamento cutâneo). O tratamento inclui os anti-histamínicos anti-H1 clássicos e os pouco ou nao sedantes (cetirizina, loratadina, fexofenadina, bilastina, entre outros). A utilizaçao de anti-H2 é controversa. Os corticoides sao muito eficazes no controle do dermografismo tardio associado à urticária e angioedema por pressao tardios⁴⁰.

Figura 2 - Dermografismo

Urticária e angioedema tardios por pressao

A urticária e o angioedema por pressao tardios apresentam edema frequentemente associado ao eritema cutâneo urticariforme, tipicamente nao ou pouco pruriginoso, com importante desconforto doloroso em queimaçao. Há grande comprometimento na qualidade de vida destes pacientes. A histopatologia cutânea mostra infiltrado inflamatório perivascular, com predomínio de células mononucleares, e edema associado na derme⁴¹. O dermografismo tardio costuma estar presente. As lesoes acometem frequentemente as palmas das maos (Figura 3), plantas dos pés, cinturas pélvica e escapular, e sao acompanhadas por sintomas constitucionais (febre, fadiga, cefaleia, mialgias e artralgias). Estas manifestaçoes clínicas podem perdurar por 24-48 horas. É possível que as cininas sejam os principais agentes responsáveis pela sintomatologia de ardência apresentada. Há ativaçao da E-selectina e aumento de IL-6, IL-3 e TNF-alfa. Nao há depósitos cutâneos de complemento ou imunoglobulinas. Pode haver leucocitose com desvio à esquerda, e elevaçao dos marcadores inflamatórios (velocidade de hemossedimentaçao das hemácias e proteína C-reativa) nas agudizaçoes. Os fatores desencadeantes incluem: roupas, cintos e sapatos apertados, bater palmas, longas caminhadas, sentar em superfícies duras por períodos prolongados, transportar objetos pesados nos ombros, relaçoes sexuais, e o emprego vigoroso das maos com martelos e outras ferramentas similares. O diagnóstico desta alergia física pode ser confirmado com o dermatografômetro ou pela pressao exercida por um peso de aproximadamente 7 kg no antebraço ou coxa, por pelo menos 20-30 minutos, observando-se a resposta provocativa nas 4-8 horas subsequentes. Os anti-histamínicos nao sao eficazes, e a sua associaçao com os anti-inflamatórios nao-esteroidais pode ser útil em alguns raros casos⁴². Os corticoides (prednisona/prednisolona) sao bastante eficazes, empregados pela manha e se possível em dias alternados. Especula-se o possível uso da ciclosporina, substitutiva aos corticoides, porém ainda sem documentaçao na literatura. A dapsona (4-4'-diamino-difenil-sulfona/DDS) é atualmente uma alternativa bastante promissora^43-44. Antes de se prescrever a dapsona deve-se dosar a G6PD (glicose-6-fosfato-desidrogenase), para se prevenir as complicaçoes de anemia hemolítica nos portadores desta deficiência enzimática. Há relatos de casos de benefício na urticária e angioedema tardios por pressao com anti-TNF-alfa (etanercept subcutâneo)⁴⁵, omalizumabe⁴⁶, e antagonista do receptor de IL-1 (anakinra intramuscular)⁴⁷. Atualmente a primeira medicaçao de eleiçao nesta condiçao, e também poupadora de corticoides, é a dapsona. Pode haver anemia hemolítica e metahemoglobinemia já nas primeiras semanas de tratamento com a dapsona, justificando, portanto, a avaliaçao laboratorial hematológica pertinente com maior frequência.

Figura 3 - Urticária tardia por pressao

Urticária ao frio

Formas adquiridas

- Primária/Idiopática
- Secundárias (crioproteínas)
- Atípicas

Familiar

A urticária ao frio ocorre pelo contato com líquidos e alimentos gelados, água e superfícies frias, e pela exposiçao ao meio ambiente esfriado (ar e vento). Pode ser adquirida (primária ou idiopática, secundária e atípicas) e familiar (síndrome familiar autoinflamatória pelo frio, que é autossômica dominante). Costuma ocorrer maciça liberaçao de mediadores citoplasmáticos dos mastócitos, induzindo consequentemente quadros anafiláticos potencialmente fatais³³. Recomenda-se que estes pacientes nao nadem sozinhos nas águas frias de piscinas, praias, lagos, rios, cachoeiras, e que portem sempre epinefrina autoinjetora. Após a estimulaçao pelo frio ocorre prurido, eritema e edema, associados à urticária. Este quadro piora com o reaquecimento cutâneo. Felizmente o edema de glote nao é comum. A hipotensao arterial, potencialmente grave, está relacionada à liberaçao de histamina⁴⁸. Pode-se diagnosticar a urticária ao frio através da colocaçao de um cubo de gelo na regiao volar do antebraço por 5 minutos, e observar o aparecimento de urticária localizada nos 10 minutos subsequentes, coincidindo portanto com o reaquecimento cutâneo (Figura 4). Pode-se também mergulhar as maos do paciente em água a 0 ºC (água com gelo) por 5-10 minutos, e acompanhar, após o reaquecimento, o surgimento desta urticária, porém com risco de anafilaxia. Quanto menor o tempo para o aparecimento da urticária após estas estimulaçoes pelo frio, pior é o prognóstico (teste do tempo de crioestimulaçao)⁴⁹. Há modernamente o TempTest, aparelho utilizando o efeito termoelétrico Peltier, estabelecendo com precisao o limiar de provocaçao positiva pelo frio, sendo também empregado no acompanhamento do controle clínico desta urticária física⁵⁰. A coleta de sangue venoso dos braços após a imersao das maos em água gelada demonstrou a liberaçao de prostaglandina D2, histamina, fator de ativaçao plaquetária e do fator de quimiotaxia neutrofílico⁵¹. A modalidade de urticária ao frio mais comum é a idiopática, acometendo geralmente adolescentes e adultos jovens. Há modalidades secundárias desta alergia física associadas a várias condiçoes infecciosas (infecçoes virais e sífilis), autoimunes e neoplásicas, que apresentam crioproteínas séricas (crioglobulinas, crioaglutininas e criofibrinogênio). Há 6 subtipos de urticárias ao frio atípicas.

Figura 4 - Teste do cubo de gelo positivo

Urticária ao frio: formas atípicas

- Sistêmica
- Criocolinérgica
- Dermografismo criodependente
- Tardia
- Localizada
- Reflexa

Os testes clássicos de provocaçao ao frio sao positivos nas formas primárias e secundárias, e negativos nas formas atípicas e familiar^52-53. A síndrome familiar autoinflamatória pelo frio (mutaçao no gene CIAS1, responsável pela produçao de criopirina, inibidor da síntese de IL-1) pode ser tratada com o antagonista do receptor de IL-1 (anakinra intramuscular)⁵⁴, e com o anticorpo monoclonal seletivo anti-IL-1-beta (canakinumab subcutâneo). A conduta na urticária ao frio inclui a prevençao, porte de epinefrina autoinjetável, anti-histamínicos clássicos e em especial a ciproheptadina e a hidroxizina, e também os anti-histamínicos pouco ou nao sedantes, em especial a desloratadina³⁴, bilastina, a doxepina (açoes anti-H1 e anti-H2), e raramente os antileucotrienos. A anti-IgE (omalizumabe) pode ser útil nos casos refratários aos tratamentos convencionais⁵⁵. A dessensibilizaçao física pode ser empregada, cautelosamente, e com bons resultados, embora temporários.

Urticária pelo calor

A urticária pelo calor pode ser localizada (adquirida e familiar) ou generalizada (colinérgica). A modalidade localizada é muito rara, e as lesoes urticadas surgem, em minutos, apenas nos locais termoestimulados. O teste provocativo confirmatório consiste em aplicar um tubo de ensaio contendo água a 44 ºC sobre a regiao volar do antebraço do paciente por 4-5 minutos⁵⁶. Há liberaçao mastocitária de histamina, fator quimiotáxico neutrofílico e prostaglandina D2⁵⁷. Pode ocorrer ativaçao do sistema alternativo de complemento. A dessensiblizaçao térmica pode ser obtida através da estimulaçao física cautelosa e escalonada. Foi descrita uma variante familiar com manifestaçoes tardias⁵⁸. Recomenda-se nesta urticária física a prevençao e a utilizaçao de antihistamínicos anti-H1, e em especial a hidroxizina, além das tentativas de dessensibilizaçao térmica⁵⁹.

Urticária e angioedema vibratórios

É uma alergia física rara, hereditária (autossômica dominante)⁶⁰ ou adquirida⁶¹. O gatilho é um estímulo vibratório: toalhas mecânicas, andar a cavalo, pilotar motocicletas, moer grama, utilizar furadeiras, entre outros. O angioedema pode estar isolado ou acompanhado de urticária. Aparece minutos após a estimulaçao cutânea e apresenta relaçao direta com a intensidade do processo vibratório indutor. Manifestaçoes clínicas sistêmicas e elevaçao da histamina foram observadas. Faz-se a confirmaçao diagnóstica aplicando um vortex vibratório no antebraço do paciente por 5 minutos, e observando-se a resposta positiva obtida (aumento da circunferência do braço ipsilateral). Empregam-se os anti-histamínicos anti-H1 para o controle clínico. A dessensibilizaçao física pode ser bem sucedida e induzir tolerância. Aspirina e anti-inflamatórios nao esteroidais podem ser fatores desencadeantes.

Urticária aquagênica

É uma urticária física muito rara. A água, em qualquer temperatura, pode causá-la após o contato cutâneo. Nao há manifestaçoes sistêmicas. A histamina plasmática encontra-se elevada. É idiopática e adquirida. Questiona-se o papel patogênico da acetilcolina nas fibras nervosas das glândulas sudoríparas (modalidade neurogênica). Faz-se o diagnóstico através da provocaçao cutânea com água, através de compressas. Os anti-histamínicos apresentam bons resultados nesta alergia física⁶².

Urticária solar

Tipo I (290-320 nm, IgE)
Tipo II (320-400 nm)
Tipo III (400-500 nm)
Tipo IV (290-700 nm, IgE)
Tipo V (280-500 nm)
Tipo VI (protoporfiria eritropoietica/deficiência de ferroquelatase)

O fator inductor desta alergia física é a luz solar com os seus vários espectros de radiaçao (6 subtipos). Em minutos surgem: prurido, eritema, urticária e/ou angioedema⁶³. Pode ocorrer anafilaxia. Acomete adultos jovens em regioes ensolaradas e tropicais. Pode haver transferência sérica passiva⁶⁴. Os testes fotobiológicos confirmatórios (fotoestimulaçao seletiva com os diferentes espectros da luz solar) podem ajudar a estabelecer o diagnóstico preciso. O tratamento inclui: prevençao da exposiçao solar, uso de filtros solares bloqueadores, vidraças com proteçao solar, anti-histamínicos em especial a hidroxizina e os anti-H1 pouco ou nao sedantes, cloroquina, betacaroteno e retinoides (isotretinoína e acitretina), e ocasionalmente os corticoides. A tolerância pode ser obtida com a dessensibilizaçao física através de fototerapia específica^65,66. Há um caso de benefício parcial na urticária solar com omalizumabe⁶⁷.

A anafilaxia induzida por exercícios, com e sem dependência alimentar, é uma modalidade de urticária/alergia física, e foi recentemente detalhada⁶⁸.

As urticárias físicas merecem atençao precisa quanto ao seu diagnóstico diferencial e modernos tratamentos⁶⁹.

AGRADECIMENTO

Agradeço à Dra Luisa Karla Arruda pela cessao das Figuras 1 e 2.

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