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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Julho-Agosto 2013 - Volume 1  - Número 4


Artigo de Revisão

Anafilaxia e urticárias físicas

Anaphylaxis and physical urticarias

Mario Geller


DOI: 10.5935/2318-5015.20130025

MD, MACP. Academia de Medicina do Rio de Janeiro (Membro Titular). Clínica Geller de Alergia e Imunologia, Rio de Janeiro, RJ


Endereço para correspondência:

Mario Geller
E-mail: gellerm@attglobal.net


Submetido em 14/11/2013.
Aceito em 19/11/2013.
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

As urticárias físicas são condições clínicas associadas a disfunção mastocitária, com diminuição do limiar para liberação de substâncias vasoativas por exposição a estímulos físicos externos. Fatores físicos desencadeantes incluem: fatores mecânicos, térmicos, os relacionados aos exercícios, à exposição ao sol, ou aquagênicos. Extremos de temperatura (frio e calor), pressão, trauma, vibração, contato com a água, com a luz solar, e exercícios aeróbicos (com e sem dependência alimentar), constituem desencadeantes para estas alergias físicas. Vários tipos de urticárias físicas podem coexistir em um mesmo paciente. As urticárias físicas ocorrem em cerca de 1/5 dos pacientes com urticária crônica espontânea. Podem causar anafilaxia potencialmente fatal. São aqui discutidos o diagnóstico diferencial, os testes confirmatórios e a terapia atual disponível para urticárias físicas.

Palavras-chave: Anafilaxia, urticárias físicas, disfunção mastocitária, testes diagnósticos, dessensibilização.




ANAFILAXIA: CONSIDERAÇÕES GERAIS

A anafilaxia é uma reação alérgica grave e rápida, sendo potencialmente fatal1. Acomete 1-2% da população mundial2. A sua prevalência depende da localização geográfica, sexo, atopia e de fatores socioeconomicos. Tem sido demonstrado que a vitamina D tem um papel protetor na prevalência da anafilaxia3. Pode ou não ter causa imunológica. Os quadros anafiláticos com etiologia imunológica podem ou não ser mediados pela IgE. Os antígenos associados à anafilaxia mediada por IgE incluem alimentos, medicamentos, látex, líquido seminal, imunoterapia antialérgica e as ferroadas de insetos da classe Himenóptera. Os casos não-mediados por IgE incluem anafilaxia por agregados imunes (gamaglobulina intravenosa) e por ativação de complemento/sistema da coagulação (hemoderivados). A anafilaxia sem causa imunológica definida inclui as alergias/urticárias físicas e as induzidas por exercício, entre outras. Recentemente alguns casos rotulados de anafilaxia idiopática tardia (3-6 horas) após a ingestão de carne vermelha de vaca, porco e carneiro foram atribuídos a IgE antiepítopos de oligossacarídeos (galactose-alfa-1,3-galactose)4-6. Todos os casos de anafilaxia devem ser encaminhados para avaliação alergológica e receber a prescrição de epinefrina autoinjetora7. A anafilaxia pode ser unifásica, bifásica/multifásica, contínua e fatal8-14. Os fatores de risco para as anafilaxias atípicas e fatais incluem: o uso de beta-bloqueadores, doenças cardiovasculares e pulmonares crônicas, idade avançada, mastocitose sistêmica/urticária pigmentosa, síndrome da ativação mastocitária monoclonal (clonalidade mastocitária com fenótipos hiper-responsivos), a elevação basal da triptase sérica acima de 13,4 ng/mL, o binômio alergia alimentar/asma, o não emprego terapêutico da epinefrina ou a sua subutilização ou mesmo administração tardia nos quadros de anafilaxia15-20. Aparentemente os corticoides não previnem as complicações atípicas da anafilaxia. Estes casos graves requerem observação hospitalar por pelo menos 24 horas. O tratamento da anafilaxia inclui: epinefrina IM na face ântero-lateral da coxa, anti-histamínicos anti-H1, corticoides, suporte cardiorrespiratório, podendo também ser usados anti-histamínicos anti-H2, reposição volêmica, vasopressores, broncodilatadores inalatórios, aminofilina e glucagon parenteral. A anafilaxia ocorre por desgranulação maciça de mastócitos. Demonstrou-se que a elevação de IL-33 sem relação com a atopia estava associada aos quadros graves de anafilaxia potencialmente fatais, e que estes são resultado da rápida desgranulação mastocitária21. Alergia alimentar induzindo anafilaxia em pacientes asmáticos constitui um quadro grave importante, pois pode evoluir mal22-25. O chamado "estado de mal anafilático", refratário à epinefrina, está associado à elevação do fator de ativação plaquetária (PAF), e pode ser controlado com a administração endovenosa de azul de metileno.

 

URTICÁRIAS FÍSICAS

As urticárias ou alergias físicas são dermatoses com disfunção mastocitária, onde há diminuição do limiar para a desgranulação citoplasmática dos mediadores de anafilaxia, decorrente da estimulação por fatores físicos ambientais e/ou corporais26-27. Os fatores físicos desencadeadores incluem: fatores mecânicos, térmicos, os relacionados aos exercícios (com e sem dependência alimentar), solares ou aquagênicos28. Extremos de temperatura, pressão, trauma, vibração, contato com a água, luz solar e os exercícios aeróbicos constituem fatores desencadeantes destas alergias físicas29.

Vários tipos de urticárias físicas podem coexistir em um mesmo paciente30. As urticárias físicas ocorrem em cerca de 17% dos pacientes com urticária crônica27. As alergias físicas são mais frequentes nos adultos jovens, podem ser localizadas ou difusas, clássicas ou atípicas, adquiridas ou familiares, com ou sem participação da IgE, de duração variável, podendo agravar-se com o estresse, e desaparecer espontaneamente31. O tratamento destas dermatoses consiste na prevenção dos fatores desencadeantes e no uso de anti-histamínicos, sendo que em situações especiais também o emprego de medicações anti-inflamatórias (corticoides ou outros agentes imunomoduladores) pode se fazer necessário. Há o potencial da dessensibilização física gradual e escalonada (indução de tolerância), sempre sob supervisão médica especializada e com segurança. Há novas estratégias terapêuticas32-34. Diagnósticos precisos levam ao controle bem sucedido das urticárias físicas. Quando a urticária física está associada à urticária crônica espontânea/idiopática há menor chance de remissão.

Urticária colinérgica

A urticária colinérgica constitui 5% das urticárias crônicas e 30% das urticárias físicas. Acomete adultos jovens, geralmente entre 10-30 anos, e é também denominada de urticária generalizada pelo calor. As lesões de urticária são classicamente bem pequenas (puntiformes), 1-3 mm (Figura 1), com um halo eritematoso adjacente configurando uma aparência de "ovo frito ou estalado"35-36. Ela surge quando a temperatura corporal aumenta, geralmente menos do que 1 ºC, e pode ser desencadeada ativamente por exercícios ou passivamente por banhos quentes, uso de agasalhos pesados, ingestão de alimentos condimentados, e também por estresse. Por razões desconhecidas, a febre (pirógenos endógenos) não precipita a urticária colinérgica. Pacientes portadores de anidrose podem apresentar a urticária colinérgica, demonstrando que apenas o suor não é essencial para a sua ocorrência. Nesta alergia física há desgranulação mastocitária com a liberação da histamina. É sugerida a secreção de acetilcolina nos nervos periféricos, uma vez que bloqueios neurais com anestésicos locais previnem o seu surgimento. O teste intradérmico com 0,01 mg de cloreto de metacolina (mecolil) diluido em 0,1 mL de soro fisiológico é positivo em 1/3 dos casos, com o surgimento de urticária central rodeada por pequenas lesões urticadas periféricas satélites. Exercícios em ambiente aquecido por 10-15 minutos costumam desencadear esta urticária física. O mesmo ocorre com a imersão na banheira fisioterápica de Hubbard contendo água a 40 ºC. A urticária colinérgica também pode ser classificada em dois subgrupos: não-folicular, com o teste intradérmico com o soro autólogo negativo, porém com o do suor autólogo bastante positivo; e folicular, com o teste intradérmico com o soro autólogo bastante positivo, porém com o do suor autólogo fracamente positivo37. Foi documentada a hiper-responsividade brônquica nestes pacientes através de testes de broncovocação positivos com o mecolil (cloreto de metacolina), confirmando assim o perfil colinérgico desta dermatose38. O tratamento clássico é a hidroxizina, 100-200 mg/dia em adultos. Anti-histamínicos pouco ou não sedantes também podem ser utilizados com sucesso. Pode-se associar a ciproheptadina quando coexistir a alergia física pelo frio. Há relato de caso de controle da urticária colinérgica com omalizumabe39. A dessensibilização nesta urticária física não costuma ser bem sucedida.

 


Figura 1 - Urticária colinérgica

 

Dermografismo

O dermografismo ou urticária factícia é a urticária física mais frequente (2-5% da população). Ocorre após trauma ou fricção na pele (Figura 2). Foi demonstrada a liberação mastocitária da histamina. Pode ser reproduzido quando se faz um estímulo cutâneo mecânico com objeto obtuso. Esta alergia física pode durar dias, meses e mesmo anos. O estresse está comumente presente. Pode surgir após uma infecção viral. É a urticária física mais frequentemente associada à urticária crônica espontânea. O diagnóstico diferencial inclui a urticária pigmentosa (variante da mastocitose sistêmica), mais prevalente em crianças. Pode ser imediato (cerca de 5 minutos), tardio (4-6 horas) e criodependente (após o esfriamento cutâneo). O tratamento inclui os anti-histamínicos anti-H1 clássicos e os pouco ou não sedantes (cetirizina, loratadina, fexofenadina, bilastina, entre outros). A utilização de anti-H2 é controversa. Os corticoides são muito eficazes no controle do dermografismo tardio associado à urticária e angioedema por pressão tardios40.

 


Figura 2 - Dermografismo

 

Urticária e angioedema tardios por pressão

A urticária e o angioedema por pressão tardios apresentam edema frequentemente associado ao eritema cutâneo urticariforme, tipicamente não ou pouco pruriginoso, com importante desconforto doloroso em queimação. Há grande comprometimento na qualidade de vida destes pacientes. A histopatologia cutânea mostra infiltrado inflamatório perivascular, com predomínio de células mononucleares, e edema associado na derme41. O dermografismo tardio costuma estar presente. As lesões acometem frequentemente as palmas das mãos (Figura 3), plantas dos pés, cinturas pélvica e escapular, e são acompanhadas por sintomas constitucionais (febre, fadiga, cefaleia, mialgias e artralgias). Estas manifestações clínicas podem perdurar por 24-48 horas. É possível que as cininas sejam os principais agentes responsáveis pela sintomatologia de ardência apresentada. Há ativação da E-selectina e aumento de IL-6, IL-3 e TNF-alfa. Não há depósitos cutâneos de complemento ou imunoglobulinas. Pode haver leucocitose com desvio à esquerda, e elevação dos marcadores inflamatórios (velocidade de hemossedimentação das hemácias e proteína C-reativa) nas agudizações. Os fatores desencadeantes incluem: roupas, cintos e sapatos apertados, bater palmas, longas caminhadas, sentar em superfícies duras por períodos prolongados, transportar objetos pesados nos ombros, relações sexuais, e o emprego vigoroso das mãos com martelos e outras ferramentas similares. O diagnóstico desta alergia física pode ser confirmado com o dermatografômetro ou pela pressão exercida por um peso de aproximadamente 7 kg no antebraço ou coxa, por pelo menos 20-30 minutos, observando-se a resposta provocativa nas 4-8 horas subsequentes. Os anti-histamínicos não são eficazes, e a sua associação com os anti-inflamatórios não-esteroidais pode ser útil em alguns raros casos42. Os corticoides (prednisona/prednisolona) são bastante eficazes, empregados pela manhã e se possível em dias alternados. Especula-se o possível uso da ciclosporina, substitutiva aos corticoides, porém ainda sem documentação na literatura. A dapsona (4-4'-diamino-difenil-sulfona/DDS) é atualmente uma alternativa bastante promissora43-44. Antes de se prescrever a dapsona deve-se dosar a G6PD (glicose-6-fosfato-desidrogenase), para se prevenir as complicações de anemia hemolítica nos portadores desta deficiência enzimática. Há relatos de casos de benefício na urticária e angioedema tardios por pressão com anti-TNF-alfa (etanercept subcutâneo)45, omalizumabe46, e antagonista do receptor de IL-1 (anakinra intramuscular)47. Atualmente a primeira medicação de eleição nesta condição, e também poupadora de corticoides, é a dapsona. Pode haver anemia hemolítica e metahemoglobinemia já nas primeiras semanas de tratamento com a dapsona, justificando, portanto, a avaliação laboratorial hematológica pertinente com maior frequência.

 


Figura 3 - Urticária tardia por pressão

 

Urticária ao frio

Formas adquiridas

- Primária/Idiopática
- Secundárias (crioproteínas)
- Atípicas

Familiar

A urticária ao frio ocorre pelo contato com líquidos e alimentos gelados, água e superfícies frias, e pela exposição ao meio ambiente esfriado (ar e vento). Pode ser adquirida (primária ou idiopática, secundária e atípicas) e familiar (síndrome familiar autoinflamatória pelo frio, que é autossômica dominante). Costuma ocorrer maciça liberação de mediadores citoplasmáticos dos mastócitos, induzindo consequentemente quadros anafiláticos potencialmente fatais33. Recomenda-se que estes pacientes não nadem sozinhos nas águas frias de piscinas, praias, lagos, rios, cachoeiras, e que portem sempre epinefrina autoinjetora. Após a estimulação pelo frio ocorre prurido, eritema e edema, associados à urticária. Este quadro piora com o reaquecimento cutâneo. Felizmente o edema de glote não é comum. A hipotensão arterial, potencialmente grave, está relacionada à liberação de histamina48. Pode-se diagnosticar a urticária ao frio através da colocação de um cubo de gelo na região volar do antebraço por 5 minutos, e observar o aparecimento de urticária localizada nos 10 minutos subsequentes, coincidindo portanto com o reaquecimento cutâneo (Figura 4). Pode-se também mergulhar as mãos do paciente em água a 0 ºC (água com gelo) por 5-10 minutos, e acompanhar, após o reaquecimento, o surgimento desta urticária, porém com risco de anafilaxia. Quanto menor o tempo para o aparecimento da urticária após estas estimulações pelo frio, pior é o prognóstico (teste do tempo de crioestimulação)49. Há modernamente o TempTest, aparelho utilizando o efeito termoelétrico Peltier, estabelecendo com precisão o limiar de provocação positiva pelo frio, sendo também empregado no acompanhamento do controle clínico desta urticária física50. A coleta de sangue venoso dos braços após a imersão das mãos em água gelada demonstrou a liberação de prostaglandina D2, histamina, fator de ativação plaquetária e do fator de quimiotaxia neutrofílico51. A modalidade de urticária ao frio mais comum é a idiopática, acometendo geralmente adolescentes e adultos jovens. Há modalidades secundárias desta alergia física associadas a várias condições infecciosas (infecções virais e sífilis), autoimunes e neoplásicas, que apresentam crioproteínas séricas (crioglobulinas, crioaglutininas e criofibrinogênio). Há 6 subtipos de urticárias ao frio atípicas.

 


Figura 4 - Teste do cubo de gelo positivo

 

Urticária ao frio: formas atípicas

- Sistêmica
- Criocolinérgica
- Dermografismo criodependente
- Tardia
- Localizada
- Reflexa

Os testes clássicos de provocação ao frio são positivos nas formas primárias e secundárias, e negativos nas formas atípicas e familiar52-53. A síndrome familiar autoinflamatória pelo frio (mutação no gene CIAS1, responsável pela produção de criopirina, inibidor da síntese de IL-1) pode ser tratada com o antagonista do receptor de IL-1 (anakinra intramuscular)54, e com o anticorpo monoclonal seletivo anti-IL-1-beta (canakinumab subcutâneo). A conduta na urticária ao frio inclui a prevenção, porte de epinefrina autoinjetável, anti-histamínicos clássicos e em especial a ciproheptadina e a hidroxizina, e também os anti-histamínicos pouco ou não sedantes, em especial a desloratadina34, bilastina, a doxepina (ações anti-H1 e anti-H2), e raramente os antileucotrienos. A anti-IgE (omalizumabe) pode ser útil nos casos refratários aos tratamentos convencionais55. A dessensibilização física pode ser empregada, cautelosamente, e com bons resultados, embora temporários.

Urticária pelo calor

A urticária pelo calor pode ser localizada (adquirida e familiar) ou generalizada (colinérgica). A modalidade localizada é muito rara, e as lesões urticadas surgem, em minutos, apenas nos locais termoestimulados. O teste provocativo confirmatório consiste em aplicar um tubo de ensaio contendo água a 44 ºC sobre a região volar do antebraço do paciente por 4-5 minutos56. Há liberação mastocitária de histamina, fator quimiotáxico neutrofílico e prostaglandina D257. Pode ocorrer ativação do sistema alternativo de complemento. A dessensiblização térmica pode ser obtida através da estimulação física cautelosa e escalonada. Foi descrita uma variante familiar com manifestações tardias58. Recomenda-se nesta urticária física a prevenção e a utilização de antihistamínicos anti-H1, e em especial a hidroxizina, além das tentativas de dessensibilização térmica59.

Urticária e angioedema vibratórios

É uma alergia física rara, hereditária (autossômica dominante)60 ou adquirida61. O gatilho é um estímulo vibratório: toalhas mecânicas, andar a cavalo, pilotar motocicletas, moer grama, utilizar furadeiras, entre outros. O angioedema pode estar isolado ou acompanhado de urticária. Aparece minutos após a estimulação cutânea e apresenta relação direta com a intensidade do processo vibratório indutor. Manifestações clínicas sistêmicas e elevação da histamina foram observadas. Faz-se a confirmação diagnóstica aplicando um vortex vibratório no antebraço do paciente por 5 minutos, e observando-se a resposta positiva obtida (aumento da circunferência do braço ipsilateral). Empregam-se os anti-histamínicos anti-H1 para o controle clínico. A dessensibilização física pode ser bem sucedida e induzir tolerância. Aspirina e anti-inflamatórios não esteroidais podem ser fatores desencadeantes.

Urticária aquagênica

É uma urticária física muito rara. A água, em qualquer temperatura, pode causá-la após o contato cutâneo. Não há manifestações sistêmicas. A histamina plasmática encontra-se elevada. É idiopática e adquirida. Questiona-se o papel patogênico da acetilcolina nas fibras nervosas das glândulas sudoríparas (modalidade neurogênica). Faz-se o diagnóstico através da provocação cutânea com água, através de compressas. Os anti-histamínicos apresentam bons resultados nesta alergia física62.

Urticária solar

Tipo I (290-320 nm, IgE)
Tipo II (320-400 nm)
Tipo III (400-500 nm)
Tipo IV (290-700 nm, IgE)
Tipo V (280-500 nm)
Tipo VI (protoporfiria eritropoietica/deficiência de ferroquelatase)

O fator inductor desta alergia física é a luz solar com os seus vários espectros de radiação (6 subtipos). Em minutos surgem: prurido, eritema, urticária e/ou angioedema63. Pode ocorrer anafilaxia. Acomete adultos jovens em regiões ensolaradas e tropicais. Pode haver transferência sérica passiva64. Os testes fotobiológicos confirmatórios (fotoestimulação seletiva com os diferentes espectros da luz solar) podem ajudar a estabelecer o diagnóstico preciso. O tratamento inclui: prevenção da exposição solar, uso de filtros solares bloqueadores, vidraças com proteção solar, anti-histamínicos em especial a hidroxizina e os anti-H1 pouco ou não sedantes, cloroquina, betacaroteno e retinoides (isotretinoína e acitretina), e ocasionalmente os corticoides. A tolerância pode ser obtida com a dessensibilização física através de fototerapia específica65,66. Há um caso de benefício parcial na urticária solar com omalizumabe67.

A anafilaxia induzida por exercícios, com e sem dependência alimentar, é uma modalidade de urticária/alergia física, e foi recentemente detalhada68.

As urticárias físicas merecem atenção precisa quanto ao seu diagnóstico diferencial e modernos tratamentos69.

 

AGRADECIMENTO

Agradeço à Dra Luisa Karla Arruda pela cessão das Figuras 1 e 2.

 

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