INTRODUÇAO

A mastocitose é uma doença rara caracterizada pela proliferaçao e subsequente acúmulo de mastócitos na pele e/ou órgaos internos, principalmente na medula óssea e no trato gastrointestinal¹. Varia desde proliferaçao isolada e indolente até doenças agressivas e sistêmicas².

O mastócito origina-se da célula pluripotente CD 34+ na medula óssea. Liberado na corrente sanguínea, segue em direçao aos tecidos específicos para que ocorra sua maturaçao final. As células progenitoras dos mastócitos, em seu processo de desenvolvimento celular, expressam um receptor tirosina quinase (c-kit) específico para o ligante c-kit. Ao ocorrer esta ligaçao ocorre o crescimento e a diferenciaçao dos mastócitos¹. Quando acontece uma alteraçao nesta ligaçao há acentuada sobrevida e proliferaçao do mastócito. A principal alteraçao, na maior parte dos casos de mastocitose, é uma mudança no receptor c-kit D816V².

A classificaçao das categorias da mastocitose e o diagnóstico sao feitos segundo os critérios da World Health Organization (WHO) e sao baseados no exame físico e dermatológico, presença de agregados mastocitários na biópsia de pele e/ou aspirado de medula óssea, análise molecular para a mutaçao D816 V KIT e dosagem do nível sérico de triptase (> 20 ng/mL)^3,4. Uma vez confirmada a mastocitose, podemos utilizar a classificaçao WHO para subdividir a doença em diversas categorias (Tabela 1).

A mastocitose pode ser dividida em cutânea e sistêmica. A cutânea é mais frequente na infância, o infiltrado de mastócitos é limitado à pele, tem uma evoluçao benigna e geralmente regride espontaneamente na adolescência. Já a forma sistêmica costuma ter início na terceira década, podendo apresentar-se como uma forma indolente até uma forma agressiva³.

As manifestaçoes cutâneas podem ser subdivididas em:

- Urticária pigmentosa (UP): é a apresentaçao cutânea mais comum, geralmente surge no primeiro ano de vida e resolve espontaneamente, na maioria dos casos, ainda na infância. Sao máculas, pápulas, nódulos ou placas, múltiplos e de coloraçao vermelho-acastanhadas. A lesao pode ser redonda ou oval, acometendo principalmente o tronco. O dermografismo pode estar presente em um terço dos pacientes e o sinal de Darier (eritema mais edema intralesional após fricçao da lesao) em 90% dos pacientes. O acometimento sistêmico é raro. Nos adultos as lesoes sao menores, têm bordas bem definidas e raramente confluem ou se apresentam como mastocitose cutânea difusa (MCD)¹.

- Mastocitoma: apresenta-se como nódulo, único ou no máximo de até cinco, redondo ou oval, medindo entre 1-5 cm, de coloraçao rósea, amarelada ou vermelho-acastanhada. O acometimento sistêmico raramente ocorre, tendo um prognóstico favorável, com remissao espontânea das lesoes^1,2.

- MCD: apresentaçao rara, que consiste na infiltraçao difusa da pele por mastócitos, podendo ter lesoes isoladas. Comumente todo o tegumento está envolvido e há queixa de prurido intenso em axilas e regiao inguinal. Na forma sistêmica pode haver anafilaxia¹.

- Telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP): ocorre em menos de 1% dos pacientes com MC, e raramente em crianças¹.

Em todas as formas de mastocitose podem ser observadas lesoes cutâneas bolhosas, variante rara e geralmente já presente no período neonatal⁵, frequentemente associada a acometimento sistêmico, sendo necessário um acompanhamento mais cuidadoso por apresentar prognóstico reservado¹.

Na apresentaçao da mastocitose sistêmica pode haver acometimento da pele e/ou órgaos internos. Geralmente há algum acometimento cutâneo, mas há casos em que eles sao discretos ou ausentes. O quadro clínico é variável, pois pode ser devido à liberaçao dos mediadores dos mastócitos ou da infiltraçao de mastócitos em órgaos⁶.

A degranulaçao dos mastócitos leva ao aparecimento de prurido, flushing, hipotensao, taquicardia, síncope, anafilaxia, úlcera péptica, síndrome disabsortiva, náuseas, vômitos, diarreia ou dor abdominal⁷. Já a infiltraçao dos mastócitos nos órgaos, dependendo da localizaçao, irá ter uma sintomatologia diversa. O acometimento da medula óssea manifesta-se com anemia, leucopenia, leucocitose, trombocitopenia, eosinofilia, sangramentos e alteraçoes ósseas, com clínica de dor, fratura e osteoporose^5,6. No trato gastrointestinal os infiltrados podem desencadear hepatoesplenomegalia, cirrose, hipertensao porta, sangramento de varizes esofagianas e ascite, enquanto que no sistema nervoso os sintomas sao de cefaleia, convulsao, tonturas e desordens psiquiátricas⁶.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

As manchas hipercrômicas da mastocitose cutânea devem ser diferenciadas de outras lesoes pigmentadas, como efélides (sardas), lentigo, nevos, mosaico pigmentar ou hiperpigmentaçao pós-inflamatória⁸. Dentre as síndromes que cursam com lesoes café-ao-leite a mais comum é a neurofibromatose, doença autossômica dominante, de caráter progressivo, que geralmente surge na infância e apresenta desordens cognitivas e esqueléticas. Outras síndromes também relacionadas sao as de McCune-Albright, Legius, Noonan⁸. Também devem ser incluídos no diagnóstico diferencial o xantogranuloma disseminado juvenil e a leukemia cutis².

Em relaçao à mastocitose sistêmica, o diagnóstico diferencial é amplo. Os tumores neuroendócrinos (feocromocitoma, VIP, carcinoma medular de tireoide e os tumores carcinoides) secretam substâncias que causam flushing, hipo ou hipertensao, diarreia e sintomas respiratórios, em várias combinaçoes⁹. Pacientes que exibem diarreia, dor abdominal e síndrome disabsortiva sem o acometimento cutâneo devem ser avaliados quanto à síndrome carcinoide, VIP ou Síndrome de Zollinger-Ellison⁶.

Quando apresentam lesoes osteoclásticas e osteolíticas devem-se excluir a doença de Paget, hiperparatiroidismo, linfoma, metástases, mielofibrose, osteopetrose e osteosclerose relacionado ao flúor⁶.

TRATAMENTO

O objetivo do tratamento é o controle dos sinais e sintomas provocados pela liberaçao dos mediadores dos mastócitos. É importante evitar fatores que desencadeiam a degranulaçao dos mastócitos, como calor, frio, pressao, estresse, ansiedade, endoscopia, manipulaçao do trato gastrointestinal, infecçoes, medicamentos (aspirina, anti-inflamatórios nao hormonais, morfina, codeína, dolantina, meperidina, dextrometorfano, dimemorfan e outros)¹⁰.

Deve ser evitado o uso de bloqueadores alfa e beta-adrenérgicos e antagonistas dos receptores colinérgicos¹⁰.

No tratamento da mastocitose cutânea podemos utilizar emolientes, corticoides tópicos, inibidores de calcineurina, PUVA, UVA-1, banda estreita de UVB, laser (na TMEP) e cirurgia para mastocitoma¹¹. Os anti-histamínicos H1 sao indicados para combater o prurido, enquanto os H2 sao utilizados na hiperacidose, ulceraçao e diarreia¹. A doxepina é um antidepressivo tricíclico que apresenta atividade de bloqueio H1, sendo uma alternativa.

O cromoglicato dissódico é utilizado em casos de dor abdominal, diarreia, flushing e manifestaçoes do sistema nervoso central. Em casos nao responsivos de dor abdominal, podem ser associados o ibuprofeno ou aspirina e até mesmo baixas doses de prednisona por curto período¹².

Pacientes com flushing podem se beneficiar do uso da aspirina, um potente modulador da histamina, que deve ser introduzido em ambiente hospitalar, sempre em associaçao com os anti-histamínicos H1¹.

Na mastocitose sistêmica nao há consenso definido, mas podem ser utilizados agentes citostáticos e citoredutores, Em casos de evoluçao agressiva, pode-se utilizar quimioterapia, esplenectomia ou transplante de medula óssea¹.

Pacientes com mastocitose podem se beneficiar com terapia anti-IgE, podendo ser utilizada na prevençao de episódios de anafilaxia¹³. O omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, tipo IgG-1, que atua na reduçao de IgE sérica e da IgE recém-formada que está acoplada ao linfócito B, prevenindo sua ligaçao a receptores de alta afinidade (FceRI) em mastócitos e basófilos. Os receptores de alta afinidade que nao estao acoplados à IgE tornam-se mais instáveis e sao autofagocitados, havendo diminuiçao destes receptores na membrana destas células, o que gera um aumento no limiar para a deflagraçao da degranulaçao^12,14.

A imunoterapia para insetos himenópteros deve ser prescrita a pacientes com anafilaxia mediada por IgE, demonstrada por testes cutâneos e/ou IgE específicas, pois protege 75% dos pacientes numa próxima reexposiçao. Cuidados devem ser tomados na aplicaçao da imunoterapia como o uso de pré-medicamentos (anti-histamínicos, corticoides e antileucotrienos) e realizaçao do procedimento em ambiente com suporte para tratar um possível episódio de anafilaxia. Casos de reaçao anafilactoide a veneno de himenópteros têm sido relatados em 20% dos pacientes com mastocitose sem IgE específica¹⁵.

Caso o paciente seja submetido à anestesia geral ou local, parto ou uso de contraste iodado, deve-se realizar um protocolo com o uso de corticoide, anti-histamínicos H1 e H2, assim como associar antileucotrienos antes do procedimento. No caso da anestesia geral, deve ser escolhido o etomidato como indutor, o vencurônio como relaxante muscular e os fluoranos na manutençao da anestesia. A anafilaxia pode ser desencadeada por morfina e seus derivados, assim como os coloides. Sempre que possível substituir a anestesia sistêmica pela local, utilizando os derivados do tipo amida (lidocaína), pois esta é mais segura¹⁰.

DESCRIÇAO DO CASO CLINICO

S.V.S, feminina, branca, 3 anos e 7 meses, natural de Petrópolis, RJ . Mae relata aparecimento de manchas café com leite aos 3 meses de vida, negando sintomas sistêmicos, prurido ou piora das lesoes com exposiçao solar, calor, frio ou alimentos. Criança com história de rinite alérgica, sem história prévia de broncoespasmo ou infecçoes.

Ao exame, a criança se encontrava em bom estado geral, corada e hidratada, com manchas acastanhadas, arredondadas e bem delimitadas, em regiao torácica, abdominal, perineal, coxas e membros superiores (Figura 1). O restante do exame físico estava sem alteraçoes.

Figura 1 - Manchas café-ao-leite em dorso e nádegas

Biópsia de pele revelou discreta hiperceratose em epiderme e importante infiltrado inflamatório perivascular composto por células com citoplasma amplo com granulaçoes reacionais à coloraçao pela técnica de Giemsa na derme (Figura 2), compatíveis com mastocitose.

Figura 2 - Biópsia de pele mostrando infiltrado de mastócitos perivascular (40x). Coloraçao por hematoxilina-eosina

Foram solicitadas avaliaçao laboratorial hematológica, provas de funçao hepática e renal, além de radiografia de tórax e ultrassonografia abdominal, tendo como alteraçoes: AST 56 U/L (N = 12-38 U/L) e eosinofilia. A criança foi encaminhada aos serviços de Dermatologia e Hematologia para acompanhamento. Foi indicado o uso de protetor solar e repelente, e foram dadas orientaçoes em relaçao aos sinais de anafilaxia e ao curso clínico da doença.

DISCUSSAO

É interessante frente a uma UP estarmos cientes da sua evoluçao benigna na grande maioria dos casos. Portanto, nestes pacientes, o quadro clínico e a biópsia da lesao cutânea sao suficientes para o diagnóstico. Devemos realizar hemogramas seriados, bioquímica e outros exames conforme a sintomatologia associada, como ultrassonografia abdominal, prova de funçao hepática, densitometria óssea, dentre outros^1,16.

Caso nao haja regressao do quadro até a adolescência deve-se realizar um estadiamento da doença, incluindo exame físico, hemograma, dosagem da triptase sérica, biópsia da medula óssea, análise molecular para a mutaçao D816 V KIT, exames laboratoriais e/ou radiológicos, conforme a clínica³.

A mastocitose indolente pode evoluir, mas nao muito frequentemente, para formas mais agressivas. Dois bons parâmetros preditivos seriam o aumento de beta-2-microglobulina, e a presença de mutaçao KIT em todas as linhagens hematopoiéticas¹⁶.

Com sua clínica variável, os sintomas da mastocitose sistêmica podem preceder em anos o diagnóstico. Sendo assim, diante de um paciente com episódios recorrentes de flushing, vômitos, diarreia, perda da consciência e anafilaxia devemos investigar quanto a um possível quadro de mastocitose⁹.

Na infância, o risco de desenvolver episódios de anafilaxia está restrito a pacientes com lesoes cutâneas extensas⁴. Adultos com mastocitose têm um risco maior de desenvolver anafilaxia em comparaçao às crianças. Entre os adultos, a anafilaxia predomina naqueles com envolvimento sistêmico e com poucas lesoes cutâneas. O nível de triptase sérica basal elevada sugere um maior risco de anafilaxia⁴.

Em 2001, foi proposto um sistema de pontuaçao na mastocitose cutânea, conhecido como SCORMA. O sistema é baseado em três domínios: (a) extensao da pele acometida; (b) intensidade da lesao baseada na pigmentaçao/eritema, vesiculaçao, elevaçao e sinal de Darier; e (c) presença de cinco sintomas subjetivos: fator desencadeante, rubor, diarreia, prurido e dor óssea local. Para calcular o índice final é usada a fórmula (A/5 + 5B + 2C/5). O SCORMA é uma ferramenta útil para monitorar a progressao da doença e parece haver uma moderada correlaçao entre seu índice e o nível sérico da triptase, auxiliando a identificar os pacientes mais predispostos à anafilaxia¹.

A paciente do caso descrito vem evoluindo de forma favorável, assintomática, com exames laboratoriais normais. Devemos acompanhá-la, orientando em relaçao à necessidade de evitar fatores desencadeantes físicos e farmacológicos; informar quanto a profilaxia medicamentosa caso venha necessitar de uma intervençao cirúrgica; e orientar quanto a um "kit de emergência" para um episódio de anafilaxia. Acreditamos ser de grande valia a dosagem da triptase sérica pela possível relaçao entre seus níveis elevados e o maior risco de anafilaxia. Apesar da UP apresentar uma evoluçao benigna, devemos estar atentos à possibilidade do acometimento sistêmico, através de uma anamnese minuciosa e exames laboratoriais, com a finalidade de uma intervençao precoce, garantindo uma melhor qualidade de vida para a paciente.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos à Cristiane Bedran Milito, patologista responsável pela análise histopatológica, e às dermatologistas Fatima Maria Alves Minuzzo e Luciana Teixeira Velloso pelo auxílio na avaliaçao da paciente.

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