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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI
Revista oficial da Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología SLaai

Número Atual:  Maio-Junho 2013 - Volume 1  - Número 3


Artigo de Revisão

Imunoglobulina endovenosa em pacientes pediátricos e adultos em unidades de terapia intensiva com síndrome de resposta inflamatória sistêmica grave e/ou síndrome de disfunção de múltiplos órgaos

Intravenous immunoglobulin in pediatric and adult patients in intensive care units with systemic inflammatory response syndrome and/or multiple organ dysfunction syndrome

María Claudia Ortega López1; Janna Dalel Arboleda Salaiman2


DOI: 10.5935/2318-5015.20130015

1. MD. Departamento de Pediatria, Fundaçao Universitária de Ciências da Saúde, Bogotá, Colômbia
2. MD. Neonatólogos Asociados Sincelejo, Colômbia


Endereço para correspondência:

María Claudia Ortega López
E-mail: mcol19@yahoo.com


Submetido em 17.06.2012.
Aceito em 05.11.2013.
Nao foram declarados conflitos de interesse associados à publicaçao deste artigo.

RESUMO

A literatura revela benefícios, em termos de sobrevivência, relacionados ao uso da imunoglobulina endovenosa em adultos com sepse hospitalizados em unidades de terapia intensiva, em comparaçao com pacientes tratados com placebo, ou com os que nao sofreram intervençao. Em nossa prática clínica, alguns pacientes com sepse e/ou com síndrome de disfunçao de múltiplos órgaos apresentam níveis de imunoglobulinas dentro das faixas utilizadas para interpretaçao do estado imunológico de indivíduos saudáveis. Desconhecemos se pacientes em estado crítico devido a infecçao e inflamaçao poderiam ter a funçao das imunoglobulinas diminuída, a despeito de ter níveis de imunoglobulinas dentro da faixa de normalidade. O objetivo do presente artigo foi utilizar as informaçoes dos resultados sobre segurança e eficácia publicados na literatura para intervençao com imunoglobulina humana endovenosa (IGIV), sobretudo em adultos com sepse e internados em unidades de terapia intensiva, numa tentativa de extrapolar os resultados para pacientes pediátricos com sepse e/ou com síndrome de disfunçao de múltiplos órgaos, dando suporte ao seu uso durante as primeiras 12 e 24 horas em unidade de terapia intensiva pediátrica como coadjuvante, imunomodulador e anti-inflamatório, juntamente com a intervençao de rotina, em crianças com níveis "fisiologicamente normais" e/ou limítrofes baixos de IgG. Foram consultados os bancos de dados PubMed, MEDLINE e Cochrane de 1995 a 2011, com os seguintes termos: sepse, síndrome de disfunçao orgânica múltipla, adultos, populaçao pediátrica, unidade de terapia intensiva, e intervençao ou tratamento com imunoglobulina humana endovenosa.

Descritores: Sepse, síndrome de disfunçao de múltiplos órgaos, unidade de terapia intensiva pediátrica, imunoglobulina endovenosa, terapia.




INTRODUÇAO

O presente trabalho avalia e identifica as propriedades imunomoduladoras e anti-inflamatórias da imunoglobulina endovenosa (IGIV) como coadjuvante em pacientes, sobretudo adultos, com base na melhor evidência corroborativa - devido à insuficiência de evidências em pediatria - para ser aplicada a pacientes pediátricos hospitalizados em unidades de terapia intensiva pediátrica (UTIPs) com resposta inflamatória sistêmica grave e/ou síndrome de disfunçao de múltiplos órgaos, em termos de modulaçao do processo inflamatório concomitante à infecçao, substituiçao de anticorpos protetores e sobrevida1,2,17,20. Nos estudos revisados por Turgeon e Alejandría, foram incluídos principalmente pacientes adultos, além de neonatos e crianças que atendiam aos critérios de qualificaçao.

Na metanálise de Alejandría, 27 trabalhos atenderam aos critérios de inclusao, representando uma amostra conjunta de 8.856 pacientes (IGIV = 4.949; controles = 3.907). Foi avaliada a mortalidade, demonstrando diminuiçao significativa do risco de óbito pela intervençao com IGIV versus pacientes sem intervençao ou que receberam placebo. Foram excluídos recém-nascidos (0 a 30 dias de vida) na aplicaçao e análise do presente artigo; no entanto, se constata que a administraçao de imunoglobulina melhora a opsonizaçao e as funçoes fagocitárias dos anticorpos nos recém-nascidos1,2.

Na metanálise citada de Turgeon, foram incluídos 20 estudos com 2.621 pacientes que atenderam aos critérios de qualificaçao: adultos criticamente enfermos com sepse, sepse grave e choque séptico em unidades de terapia intensiva. Ao terminar a análise, os autores concluem que há benefícios secundários à aplicaçao de IGIV em termos de sobrevida1.

Em consequência e com base na melhor evidência existente para os resultados de intervençao em populaçao constituída principalmente de adultos criticamente enfermos com características de infecçao grave (sepse), e devido à insuficiência de relatos na literatura para pacientes pediátricos, recomendamos a aplicaçao dos resultados com a melhor evidência disponível para adultos à populaçao pediátrica hospitalizada em UTIPs com diagnóstico de sepse e/ou síndrome de disfunçao de múltiplos órgaos (SDMO), diante da eficácia e segurança de uso da imunoglobulina humana endovenosa, contra o risco da nao aplicaçao, em termos de sobrevida.

A mortalidade de crianças em cidades de países em desenvolvimento é similar ou mesmo maior do que a de adultos, e a resposta inflamatória é a característica primordial da cascata de eventos que envolvem a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) de origem infecciosa e a síndrome de disfunçao de múltiplos órgaos (SDMO)15.

 

MÉTODOS

Foram consultados os bancos de dados Pubmed, MEDLINE e Cochrane de 1995 a 2011, com os seguintes termos: sepse, choque séptico, síndrome de disfunçao de múltiplos órgaos, adultos, populaçao pediátrica, unidade de terapia intensiva, e intervençao ou tratamento com imunoglobulina humana endovenosa.

Foram definidos os conceitos médicos de infecçao, bacteremia, sepse, sepse grave, choque séptico, SRIS (síndrome da resposta inflamatória sistêmica grave), síndrome de disfunçao de múltiplos (SDMO), para estabelecimento do diagnóstico de ingresso.

SRIS: síndrome de resposta inflamatória sistêmica grave, desencadeada por causas como infecçao, trauma, isquemia, choque hemorrágico, ou lesao orgânica mediada por causa imune.

SRIS deve reunir dois dos seguintes critérios:

- Temperatura > 38 ºC ou < 36 ºC;
- Taquicardia (frequência cardíaca > percentil 90 para a idade);
- Taquipneia (frequência respiratória > percentil 90 para a idade, ou hiperventilaçao);
- Contagem de leucócitos > 12.000 mm3 ou < 4.000 mm3, ou presença de mais de 10% de bastonetes.

Sepse: é a SRIS causada por uma infecçao.

Sepse grave: sepse com hipotensao (pressao sistólica < percentil 5 para a idade ou diminuiçao > 40 mmHg do nível basal, na ausência de outras causas de hipotensao), hipoperfusao (acidose láctica, oligúria, hipoxemia ou alteraçao aguda do sensório) ou disfunçao de órgaos associada.

Choque séptico: sepse com hipotensao refratária à reposiçao adequada de volume intravascular, com necessidade de inotrópicos.

Síndrome de disfunçao de múltiplos órgaos (SDMO): definida como a disfunçao simultânea em dois ou mais órgaos com as características descritas na Tabela 1, dependendo do órgao afetado.

 

 

RESULTADOS

A metanálise de Turgeon1, abrangendo 20 estudos com 2.621 pacientes que atenderam aos critérios de qualificaçao - adultos criticamente enfermos com sepse, sepse grave e choque séptico em unidades de terapia intensiva - concluiu que "IGIV policlonal tem mais açao na reduçao do risco de óbito versus placebo ou nao intervençao (razao de risco [RR], 0,74; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,62 a 0,89). A terapia com imunoglobulina humana foi proposta como tratamento coadjuvante em casos de sepse; seus benefícios continuam incertos e atualmente seu uso nao está recomendado. Sao observados benefícios na sobrevida dos pacientes com sepse tratados com imunoglobulina policlonal intravenosa, em comparaçao com placebo ou nao intervençao". Em termos de sobrevida, os benefícios sao mais promissores com doses altas e com a administraçao prolongada de IGIV em pacientes gravemente enfermos. A dose utilizada nos estudos analisados foi 1 g/kg durante mais de dois dias de tratamento.

A revisao de Alejandría2 considerou pacientes de qualquer idade com sepse grave ou choque séptico e avaliou se os anticorpos antiendotoxinas de algumas bactérias reduzem a mortalidade e a estadia hospitalar. Vinte e sete (27) de 55 estudos atenderam aos critérios de inclusao. A análise agrupada de todos os tipos de preparaçoes de IGIV revelou uma tendência significativa em favor da reduçao da mortalidade (n = 8.856; RR = 0,91; IC de 95%: 0,86 a 0,96). Ocorreu reduçao na mortalidade global para os pacientes tratados com IGIV policlonal (n = 492; RR = 0,64; IC de 95%: 0,51 a 0,80). Em dois estudos de alta qualidade envolvendo IGIV policlonal, o RR para mortalidade global foi 0,30, mas o intervalo de confiança foi amplo (IC de 95%: 0,09 a 0,99; n = 91). A análise de sensibilidade dos dois estudos de alta qualidade em recém-nascidos revelou uma reduçao significativa discreta da mortalidade (n = 91, RR = 0,30, IC de 95%: 0,09 a 0,99), com um intervalo de confiança amplo. Nessa revisao, a quantidade de IGIV aplicada foi de 0,1 mg/kg a 500 mg/kg por dose. O número de doses variou desde um bolo único ou infusao contínua até 9 doses a intervalos de 8 horas. Foram analisados cinco estudos sobre sepse neonatal, um estudo em crianças com choque séptico meningocócico, três estudos envolvendo principalmente adultos com sepse pós-operatória e um estudo em pacientes obstétricas e ginecológicas com choque séptico. O restante dos estudos envolveu adultos com sepse e/ou com choque séptico, tanto por bactérias gram-positivas como gram-negativas2-4. Como resultado principal, esses estudos demonstraram que as IGIV policlonais diminuem notavelmente a mortalidade entre pacientes com sepse.

Na avaliaçao da mortalidade por sepse em populaçao pediátrica e em adultos, fica demonstrado que, em pediatria, a apresentaçao de SDMO associada a SRIS infecciosa ou sepse ocorre muito precocemente, durante ou inclusive antes do ingresso na UTIP, e a resposta inflamatória5 associada à infecçao, com aumento das taxas de mortalidade6, pode ocorrer mais prematuramente. A mortalidade por sepse grave registrada nos Estados Unidos é de 10,3%; no Canadá (Montreal), a mortalidade global fica em 6%; na Malásia, 80% por choque séptico, 22,2% por sepse, 65% por sepse grave; em Nova York, 13,5%; e na India (Nova Delhi), uma média de 7,9-25,8% por SDMO. Na América Latina, a mortalidade pediátrica foi informada no Ceará (Brasil), 56,1%7; Panamá, 36,9% para infecçoes adquiridas na comunidade e 42,5% para infecçoes nosocomiais5; Lima (Peru), 25,7%6; Porto Alegre (Brasil), 15%8. O restante da América Latina nao apresenta dados de mortalidade por sepse em UTIPs9.

As publicaçoes de mortalidade infantil por sepse registram que aproximadamente 23% das crianças que ingressam nas UTIPs apresentam-se com sepse; entre elas, 4% têm diagnóstico de sepse grave e 2% apresentam choque séptico. Na Colômbia, a mortalidade geral em menores de 5 anos por 1.000 nascidos vivos durante 1990 a 2009 diminuiu de 24 para 1710; durante o mesmo período, a mortalidade geral em menores de 1 ano por 1.000 nascidos vivos diminuiu de 28 para 16; respectivamente, 13 meninas e 19 meninos por 1.000 nascidos vivos11. Dados de 2002 mostraram que a mortalidade nas Américas chegou a 135 mil óbitos em menores de 5 anos, tendo sido registrados 12 mil óbitos por sepse em crianças, equivalendo a 6%12. Em 2009 o total de óbitos foi de 13,69 por cada 1.000 nascidos vivos13. Ainda nesse ano, foi informada uma taxa anual média de 4,3% para a reduçao da mortalidade nas Américas em menores de 5 anos14.

Crianças que vivem em cidades em países do primeiro mundo morrem por SRIS infecciosa e/ou SDMO em menor proporçao do que adultos nas UTIs. No entanto, os percentuais de óbito entre crianças de cidades de países em desenvolvimento sao similares ou mesmo maiores que os dos adultos; e a resposta inflamatória é a característica primordial da cascata de eventos que envolvem a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SRIS) de origem infecciosa e a síndrome de disfunçao de múltiplos órgaos (SDMO). A mortalidade de adultos por sepse é a 13ª causa de mortalidade nos Estados Unidos, representa 33% da mortalidade geral, 20% da mortalidade por sepse e 50% por choque séptico15.

 

DISCUSSAO

Na última década tem havido grande interesse no uso de agentes imunoterápicos novos para combater excessos importantes de endotoxinas e de mediadores na sepse (por exemplo, antiendotoxinas e anticitocinas). Com base nos achados da literatura e nos critérios de avaliaçao e tratamento de pacientes pediátricos criticamente enfermos hospitalizados em UTIPs com:

- diagnóstico clínico de SRIS e/ou SDMO,
- diagnóstico laboratorial,
- intervençao segundo os protocolos da UTI-P,

e nas informaçoes obtidas nos artigos de revisao e em metanálises, em que se observa o benefício em termos de sobrevida e uma reduçao significativa de 26% no desenlace de letalidade dos pacientes (principalmente adultos) com diagnóstico de sepse e que foram tratados com imunoglobulina humana endovenosa como alternativa coadjuvante, imunomoduladora e anti-inflamatória1-4,16-20, se propoe a adoçao da aplicaçao de imunoglobulina humana endovenosa como complemento terapêutico nas primeiras 12 e 24 horas de ingresso nas UTIPs em crianças com diagnóstico de sepse, SRIS infecciosa e/ou SDMO (2 doses de 1g/kg/dose, respectivamente)21, com base nas evidências e nos resultados publicados sobre eficácia e segurança em adultos - estratégia a ser considerada como parte dos protocolos de atençao e intervençao em crianças hospitalizadas nas UTIPs.

 

RECOMENDAÇAO

Visto nao existirem evidências suficientes de eficácia e segurança para o uso da imunoglobulina humana endovenosa em pacientes pediátricos hospitalizados em UTIPs por sepse e/ou SDMO22, essa revisao pretendeu utilizar os resultados favoráveis obtidos com a intervençao com imunoglobulina humana endovenosa principalmente em pacientes adultos com sepse hospitalizados em UTIs, para pacientes pediátricos criticamente enfermos com sepse ou SRIS infecciosa e/ou SDMO hospitalizados em UTIPs, como base para que tal estratégia passe a fazer parte dos protocolos existentes de atençao e intervençao.

A recomendaçao é de utilizar imunoglobulina humana endovenosa como complemento terapêutico nas primeiras 12 e 24 horas de ingresso nas UTIPs na dose de 1 g/kg/dose com um mínimo de 2 doses de intervençao, em decorrência da eficácia e segurança demonstradas, para aplicaçao em crianças hospitalizadas, criticamente enfermas por sepse ou SRIS infecciosa e/ou SDMO (Recomendaçao B)23.

 

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