O conceito de "exposoma", introduzido como complementar ao genoma no estudo da etiologia das doenças, representa todas as exposiçoes sofridas pelo indivíduo desde a concepçao, e é composto de fatores ambientais de fontes endógenas e exógenas¹. É um conceito recente, utilizado para compreender melhor o aumento sem precedentes das doenças crônicas inflamatórias nao transmissíveis, aonde se incluem as doenças alérgicas. O conceito de exposoma alerta sobre a importância das exposiçoes, entre as quais o uso de esteroides, cujos efeitos devem ser analisados nao apenas em funçao de desfechos primários, mas também com uma perspectiva evolutiva.

Os glicocorticoides permanecem como estratégia terapêutica fundamental no manejo de pacientes com asma persistente e outras doenças alérgicas, incluindo rinite alérgica e dermatite atópica. O uso crônico e possivelmente mesmo o uso intermitente de glicocorticoide oral apresenta o potencial de causar reduçao da densidade mineral óssea, aumentando o risco de osteoporose e fraturas por fragilidade tanto em adultos como em crianças. Portanto, é fundamental que todo médico avalie cuidadosamente o benefício potencial (por exemplo, prevençao da perda do controle da asma) sobre os riscos antes de optar por prescrever terapia de longo prazo, ou mesmo de curto prazo com glicocorticoide oral.

Em recente artigo de revisao no Journal of Allergy and Clinical Immunology, Buehring e cols. resumem os aspectos epidemiológicos e fisiopatológicos da osteoporose induzida por glicocorticoides, e avaliam os efeitos de glicocorticoides orais e inalados em adultos e crianças asmáticas, com ênfase no efeito destas terapias sobre a saúde óssea². Segundo os autores, a osteoporose induzida por glicocorticoides é a causa iatrogênica mais comum de osteoporose secundária. Fraturas por fragilidade, uma consequência importante da osteoporose, ocorrem em 30 a 50% dos pacientes em uso a longo prazo de glicocorticoides sistêmicos. Há evidência consistente de que glicocorticoides orais, especialmente quando usados por mais de três meses em doses maiores que 5 a 7,5 mg/dia de Prednisona (ou equivalente), aumentam o risco deste tipo de fratura. O risco de fraturas de quadril aumenta em sete vezes, e o de fraturas em vértebras aumenta em até 17 vezes com tratamento com Prednisona ou equivalente em doses de 10 a 12 mg/dia por mais de três meses. Em crianças, o risco de fraturas aumenta em 30%, e pode ser ainda maior para fraturas de úmero, naqueles que recebem mais de quatro cursos de glicocorticoide oral por ano, quando comparados à populaçao pediátrica saudável. Portanto, há evidências consistentes de que a terapia com glicocorticoides orais aumenta o risco de fraturas por fragilidade, e na ausência destas, a osteoporose é uma doença silenciosa, em que os pacientes carecem da percepçao da pobre qualidade do seu osso, sendo entao fundamental a atençao a esta condiçao na prática clínica².

Efeitos adversos sistêmicos também podem ocorrer como resultado do uso de glucocorticoides tópicos, quer seja uso inalatório nasal ou pulmonar, ou aplicaçao percutânea.

Os esteroides inalados podem acarretar efeitos indesejáveis, tanto em adultos como em crianças, incluindo efeitos no metabolismo ósseo que podem levar a supressao do crescimento e reduçao da densidade mineral óssea. Em crianças pré-puberais, um dos estudos mais consistentes em avaliar o efeito do tratamento da asma persistente com glicocorticoides inalados no crescimento e metabolismo ósseo é o estudo CAMP - The Childhood Asthma Management Program. Resultados iniciais deste estudo revelaram reduçao da altura em torno de 1 cm, um a quatro anos após ter sido iniciada a terapia com doses baixas a moderadas de glicocorticoide (200 µg de Budesonida duas vezes ao dia), e os investigadores avaliaram que esta desaceleraçao da velocidade de crescimento nao alteraria a altura atingida na vida adulta³. Entretanto, o mesmo grupo relatou recentemente os resultados de follow-up do estudo CAMP (dados obtidos para 91% dos participantes incluídos inicialmente no estudo), e concluíram que houve uma perda significativa de 1,2 cm na altura idade adulta final (mulheres > 18 anos, homens > 20 anos), nos pacientes tratados com Budesonida versus placebo. Em análise de subgrupos, essa diminuiçao na altura foi mais pronunciada em pacientes do sexo feminino, com reduçao de 1,8 cm, especialmente nas mais jovens (5 a 8 anos) quando da inclusao no estudo. O efeito foi também mais pronunciado em pacientes que usaram doses mais elevadas de Budesonida nos primeiros dois anos da pesquisa. De forma interessante, a reduçao da altura na idade adulta no grupo tratado com Budesonida foi semelhante à observada após 2 anos de tratamento (-1.3 cm; 95% CI, -1.7 a -0.9), indicando que a diminuiçao nao foi progressiva ou cumulativa³.

Os resultados do estudo CAMP nao sao universais, e estudos retrospectivos com o objetivo de avaliar o eventual efeito de glicocorticoides inalados em crianças nao mostraram diminuiçao da altura na idade adulta². Embora o crescimento seja um parâmetro de extrema importância para o pediatra, a densidade óssea e a qualidade do osso, além das fraturas por fragilidade, devem ser também preocupaçoes importantes para médicos envolvidos no cuidado de adultos e crianças. De uma forma geral, estudos do efeito do uso de glicocorticoides inalados na densidade mineral óssea em adultos, incluindo revisoes sistemáticas da literatura, mostram resultados conflitantes, com tendência a um risco aumentado de fraturas por fragilidade em pacientes recebendo doses moderadas a altas de glicocorticoides inalados a longo prazo². Entretanto, o limite da dose ou do período de uso de glicocorticoides inalados associados a este risco nao estao bem determinados, bem como para o uso de glicocorticoides orais, pois isso vai depender da resposta ao exposoma de cada indivíduo. Em crianças, os efeitos dos glicocorticoides inalados na densidade mineral óssea sao ainda mais complexos, e as medidas de desfecho sao também variáveis. De forma interessante, no estudo CAMP nao foram detectadas diferenças significantes na densidade mineral óssea entre terapia com Budesonida ou placebo³.

O efeito do uso prolongado de glicocorticoide inalado foi avaliado em outro estudo prospectivo envolvendo crianças de 2 e 3 anos de idade com chiado recorrente e Asthma Predictive Index score positivo que foram randomizadas para um tratamento de dois anos com Fluticasona 176 µg/dia ou placebo. Guilbert e cols. relataram os resultados da avaliaçao da altura dessas crianças, obtida com uso de estadiômetro, após 2 anos do término da medicaçao do estudo, e compararam com os resultados obtidos em crianças que receberam placebo⁴. Na coorte como um todo, o grupo tratado com Fluticasona nao teve menor crescimento linear que o grupo placebo, dois anos após descontinuaçao da medicaçao. Entretanto, análise post hoc revelou que crianças de mais baixa idade (2 anos), que pesavam menos de 15 kg à inclusao no estudo tratadas com Fluticasona apresentaram menor crescimento linear que aquelas que usaram placebo, possivelmente devido à maior exposiçao relativa à Fluticasona⁴.

A conclusao desses estudos em conjunto é que o pequeno efeito dos glicocorticoides inalados em diminuir a altura na idade adulta deve ser cuidadosamente balanceado contra seus benefícios bem estabelecidos em controlar a asma persistente, e que a dosagem e o tipo de glicocorticoide inalado tornam-se importantes consideraçoes ao se iniciar a terapia em crianças³. Esses achados devem também ser pesados cuidadosamente contra o potencial de maior retardo do crescimento que pode resultar de frequentes exacerbaçoes de asma que podem ocorrer pelo nao uso do glicocorticoide inalado, necessitando de cursos frequentes de glicocorticoide oral². Os dados atuais da relaçao entre uso de glicocorticoides inalados e densidade mineral óssea em crianças sao inconclusivos, com resultados conflitantes que requerem maior avaliaçao.

O que podemos dizer sobre os glicocorticoides tópicos para uso percutâneo? Desde a introduçao dos glicocorticoides tópicos na prática clínica, há cerca de 60 anos, esta classe de medicamentos tem sido considerada a base para o tratamento de muitas condiçoes inflamatórias da pele. Recente atualizaçao de consensos para o tratamento de dermatite atópica (DA) continua reafirmando o papel fundamental anti-inflamatório e antiprurido dos esteroides tópicos em pacientes com DA, com a recomendaçao do uso dos esteroides de mais alta potência para exacerbaçoes agudas da doença^5,6.

Estudos recentes demonstraram que mais de 80% dos pacientes que recebem prescriçao de glicocorticoides tópicos têm medo de efeitos adversos e nao usam essas medicaçoes de forma apropriada, reduzindo os benefícios terapêuticos (a chamada "fobia de esteroides")⁷. Apesar disso, múltipos estudos demonstram que o uso adequado em crianças é bem tolerado e eficaz⁷. Entretanto, efeitos adversos locais e sistêmicos têm sido relatados com o uso de glicocorticoides tópicos, sendo os efeitos adversos locais muito mais frequentes que os sistêmicos. Efeitos locais incluem exacerbaçao de acne pré-existente, hipertricose, hirsurtimo, rosácea, dermatite perioral, atrofia da pele, telangiectasia, risco aumentado de infecçoes por fungos e vírus, dentre outros. Efeitos sistêmicos relatados incluem aspecto cushingoide, supressao do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, insuficiência adrenal, retençao de sal, hipocalemia, hipertensao, osteocondrite, osteoporose, distúrbio reversível do crescimento, diabetes, catarata, glaucoma, entre outros⁷.

Xilogravura de Francis Barlow, 1687: "O Lobo em pele de cordeiro".

A potência dos glicocorticoides tópicos utilizados é fator de extrema importância para o aparecimento de efeitos adversos, particularmente em crianças. Múltiplos ensaios existem para estimar a potência de novos glicocorticoides tópicos, entretanto o ensaio de vasoconstriçao desenvolvido por Stoughton em 1972 continua a ser o mais amplamente utilizado. Embora existam exceçoes na correlaçao entre atividade vasoconstrictora e capacidade anti-inflamatória, o sistema de sete classes continua a ser uma ferramenta clínica útil para a seleçao de glicocorticoides tópicos⁷. Além da estrutura química, a absorçao dos glicocorticoides tópicos é aumentada por fatores como a permeabilidade da barreira epidérmica, vascularizaçao cutânea e espessura da pele. Doenças inflamatórias cutâneas como a DA predispoem a quebra da barreira cutânea, permitindo maior absorçao. O veículo pode também ter impacto. Oclusao com plastic wraps pode aumentar a absorçao em 10 a 100 vezes. Além disso, grandes áreas de superfície cutânea, aplicaçoes frequentes, e duraçao prolongada do tratamento aumentam a absorçao. Pacientes pediátricos têm características peculiares que podem causar níveis séricos e teciduais mais elevados de glicocorticoides tópicos e favorecer efeitos adversos sistêmicos, como a maior relaçao área de superfície corporal-peso, e menor capacidade de metabolizaçao dos esteroides, particularmente em lactentes e pré-escolares⁷.

A segurança do uso de glicocorticoides tópicos na gravidez foi estudada por Chi e cols.⁸ em um estudo de coorte populacional amplo realizado no Reino Unido. Os autores compararam 35.503 mulheres grávidas que receberam prescriçao de glicocorticoides tópicos durante a gravidez, com 48.630 mulheres grávidas nao expostas. De forma interessante, os resultados mostraram associaçao significante de restriçao de crescimento fetal com exposiçao materna a glicocorticoides tópicos de potência alta ou muito alta, com risco relativo ajustado de 2.08 [95% CI 1.40-3.10]. O mecanismo postulado para a restriçao do crescimento fetal parece ser devido à down-regulation pelo glicocorticoide da cascata de sinalizaçao do insulin-like growth factor⁸.

No presente número do BJAI, Yang e cols. investigaram elementos do metabolismo ósseo em crianças com DA moderada ou grave (SCORAD médio de 50,69 por ocasiao da inclusao no estudo), que relataram uso prolongado de glicocorticoides tópicos, sem uso de glicocorticoides orais, e compararam os parâmetros encontrados com aqueles de crianças saudáveis⁹. O grupo de crianças com DA estudado mostrou um z-escore de altura para idade dentro da faixa considerada normal na populaçao, entretanto significantemente menor do que o escore de crianças saudáveis participantes do estudo. Além disso, foi demonstrada baixa massa óssea envolvendo osso trabecular e cortical, associada a diminuiçao do remodelamento ósseo em crianças com DA. Os resultados do estudo de Yang e cols. sugerem a possibilidade de efeito adverso causado pelo glicocorticoide tópico sobre o mecanismo de remodelamento ósseo⁹. Embora o estudo tenha limitaçoes, reconhecidas pelos autores, que incluem falta de avaliaçao sistemática da quantidade e frequência de aplicaçao, e ausência de informaçao sobre o tipo, método de aplicaçao e potência dos glicocorticoides tópicos utilizados, foi constatado que os pacientes com DA que usavam glicocorticoide tópico continuamente há mais tempo apresentaram maior reduçao na massa óssea⁹. O estudo nao permite inferir que a causa da baixa massa óssea seja exclusivamente o uso do glicocorticoide tópico, havendo outros fatores que também poderiam contribuir para os achados, como baixa exposiçao solar, comprometimento na qualidade do sono, alteraçoes na dieta e inflamaçao crônica. Entretanto, traz a necessidade de atençao para esta possibilidade de efeito adverso sistêmico em crianças com DA em tratamento com glicocorticoide tópico, particularmente aquelas com doença moderada ou grave, mesmo sem uso de glicocorticoide oral.

Ainda neste número do BJAI, Mauro Monteiro de Aguiar, Emanuel Sarinho e cols. revisitam o manejo da asma durante a gravidez, reforçando os conceitos de segurança e eficácia do glicocorticoide inalado como primeira linha de tratamento, em particular sua importância na prevençao de exacerbaçoes de asma que potencialmente poderiam causar hipóxia e outras complicaçoes fetais¹⁰. A Budesonida, identificada como classe B pelo FDA, é o glicocorticoide inalado considerado de primeira escolha na gravidez, pelo maior número de estudos disponíveis. Os autores enfatizam que a reduçao de medicaçoes, particularmente dos glicocorticoides inalados, durante a gravidez deve ser evitada ou considerada com muita cautela, pois nao se justifica o risco de perder o controle da doença na gestaçao¹⁰. Andréia Fernandes e cols., em revisao sobre fatores de risco para mortes por asma, enfatizam a importância do tratamento adequado para prevençao de óbitos pela doença. Em particular, relatam que o uso regular de glicocorticoides inalados no tratamento da asma persistente reduz as hospitalizaçoes e morte pela doença¹¹. Nelson Rosário discute artigo muito interessante, sobre a eficácia do uso de Prednisolona oral em um grupo de 111 crianças hospitalizadas por sibilância com idade média de 12 meses, que foi acompanhado por sete anos¹². Os resultados deste estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, revelaram que os fatores de risco independentes mais fortemente associados a sibilância recorrente foram a detecçao de rinovírus, seguida por sensibilizaçao alérgica, idade menor que 1 ano e eczema. A sibilância induzida por rinovírus tem sido associada à diminuiçao da funçao pulmonar precocemente, doença mais grave e alto risco para desenvolvimento de asma. De forma interessante, no estudo discutido por Nelson Rosário o tratamento do episódio inicial de sibilância com Prednisolona reduziu o risco de sibilância recorrente em crianças com infecçao por rinovírus e/ou eczema, e esse efeito persistiu por todo o período de acompanhamento (sete anos)¹². Estes artigos em conjunto ressaltam a inquestionável importância dos glicocorticoides sistêmicos, inalatórios e tópicos no tratamento e prevençao de asma e alergia.

Para os glicocorticoides tópicos inalados é importante reconhecer que nem todos sao equivalentes em termos de potência e eficácia. Comparados ao cortisol endógeno, as várias apresentaçoes de glicocorticoides inalados podem apresentar potência até 1.000 vezes maior em termos de efeito anti-inflamatório². Portanto, para começar é importante entender as doses comparativas entre as várias formulaçoes comercialmente disponíveis de glicocorticoides inalados, além de suas propriedades como biodisponibilidade tópica e sistêmica, potência química, e dispensaçao por diferentes tipos de dispositivos inalatórios, aspectos recentemente revistos por Stoloff & Kelly¹³. Uma das preocupaçoes atuais é com o efeito dos glicocorticoides inalados no metabolismo ósseo, com implicaçoes para risco de osteoporose e fraturas por fragilidade. Com base em evidências recentes, um risco aumentado de fraturas pode existir por uso de doses moderadas a altas de glicocorticoides inalados. É importante identificar os grupos de risco para este efeito, e categorizar os pacientes conforme revisto por Buehring e cols.². Segundo esses autores, maior atençao deve ser dirigida às fraturas por fragilidade. Ter tido uma fratura por fragilidade, independente da idade, sexo, tipo, dose ou tempo de uso de terapia com glicocorticoide deve prontamente direcionar o médico a determinar o risco de futuras fraturas e a recomendar o manejo apropriado da situaçao².

Orientaçoes para uso de glicocorticoides tópicos percutâneos devem incluir: reservar as classes superpotentes de glicocorticoides tópicos para controle por tempo curto de exacerbaçoes e para uso em pele espessa de palmas das maos e plantas dos pés; usar glicocorticoides tópicos de potência moderada preferencialmente em tronco e extremidades, e glicocorticoides tópicos de baixa potência em face, pescoço, axila e regiao de fraldas e genitais. A dosagem nao deve exceder duas vezes ao dia; com frequência é possível utilizar uma vez ao dia, quando deve-se usar preferencialmente a dose pela manha, mimetizando o ritmo circadiano. Sempre que possível limitar a terapia a 1 a 2 semanas, com a dose mais baixa pelo período de tempo mais curto para controlar os sintomas. Entretanto, o uso crônico pode ser muito bem tolerado, desde que efeitos adversos sejam monitorizados. Efeitos adversos sao em sua maioria reversíveis se identificados em seu início⁷.

É importante ressaltar que o manejo de pacientes com asma, DA e outras doenças alérgicas nao inclui apenas tratamento medicamentoso. É importante conhecemos a epidemiologia dessas doenças e perfis de sensibilizaçao alérgica nas várias regioes geográficas, como mostram Heli Brandao e cols.¹⁴, e Bruno Paes Barreto e Kamila Ferreira¹⁵ neste número do BJAI, para termos elementos para recomendar medidas de controle ambiental e imunoterapia alérgeno-específica quando indicada, que podem ser estratégias adjuvantes eficazes para estabelecer o controle em nossos pacientes com doenças alérgicas.

Mas, retornando ao escopo deste Editorial, apesar das evidências incontestáveis de benefício para pacientes com asma e doenças alérgicas, o uso dos glicocorticoides deve ser feito com atençao e cautela, e com monitoraçao frequente dos pacientes, sejam eles adultos ou crianças, mesmo para glicocorticoides inalados ou tópicos. Assim, como princípio básico, é sempre apropriado o uso da dose efetiva mais baixa possível para o controle dos sintomas, para minimizar preocupaçoes com o uso de glicocorticoides em quaisquer das suas vias de administraçao, com especial cuidado nos extremos da vida. É importante ter um olhar atento e em perspectiva, pois este grupo de medicamentos apresenta um grande potencial de interferência no exposoma, tanto para o bem como para o mal. Enfim, glicocorticoide tópico: lobo em pele de cordeiro? Difícil de definir, cabe ao pastor ficar atento.

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A expressao "lobo em pele de cordeiro" tem origem numa frase de uma parábola de Jesus, proferida no Novo Testamento: "Cuidado com os falsos profetas, que vêm até vós vestidos como ovelhas, mas, interiormente, sao lobos devoradores" (Mateus 7:15-20). Fonte: Wikipedia.

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