Introdução

Quando se observou que os anticorpos IgE específicos para o oligossacarídeo galactose-α-1,3galactose (alfa-gal) poderiam provocar duas formas distintas de anafilaxia - imediata após o uso de cetuximabe, e tardia (3 a 6 horas) após o consumo de carne de mamíferos não primatas (carne bovina, suína e caprina, denominadas neste artigo como carne vermelha) - em pacientes previamente sensibilizados por picadas de carrapatos, uma doença emergente foi diagnosticada e denominada síndrome alfa-gal (SAG). A partir de então, tornou-se evidente a necessidade de que, como alergistas e imunologistas, precisamos "pensar fora da caixa"¹.

A SAG parece desafiar diversos paradigmas imunológicos. Por exemplo, a anafilaxia causada pela sensibilização a carboidratos é rara em comparação com desencadeantes proteicos, e essas reações sistêmicas se desenvolvem horas após a exposição, em vez de minutos. Além disso, as reações parecem carecer de especificidade, não são dirigidas à alfa-gal na saliva do carrapato, mas sim à alfa-gal na carne de mamíferos e, ocasionalmente, em alimentos não cárneos e produtos farmacêuticos. As reações também tendem a diminuir com a restrição dietética, um fato incomum entre as alergias alimentares, especialmente aquelas adquiridas na idade adulta^2,3.

Por muitos anos, o reconhecimento e o diagnóstico da SAG foram retardados, pois nem os pacientes nem os médicos correlacionavam os sintomas tardios à ingestão de carne vermelha. As razões para o atraso no início dos sintomas na SAG ainda não são completamente compreendidas⁴.

Esta nova forma de anafilaxia tardia tem sido cada vez mais diagnosticada, como evidenciando na série de 2.500 casos clínicos publicados por Commins SP². No Brasil, o último caso foi publicado em 2021 por Lima e cols. em um adolescente da cidade de Belém, no estado da Paraíba⁵. Uma revisão recente publicada em janeiro de 2024 por Wilson e cols. relata que há menos de 5 casos relatados no Brasil⁶.

Esse relato descreve o primeiro caso clínico de SAG em um idoso da cidade de Brejinho, no estado do Rio Grande do Norte, Brasil.

Relato de caso

Idoso de 78 anos, natural e residente da cidade de Brejinho, no Rio Grande do Norte, foi admitido em clínica privada para investigação de quadro de anafilaxia idiopática. O paciente relatou que cerca de 3 horas após a ingestão de uma porção de buchada de bode, apresentou lesões urticariformes, angioedema palpebral bilateral, hipotensão, dispneia e desmaio. Foi prontamente encaminhado pelos familiares para o hospital da cidade, onde evoluiu com parada cardiorrespiratória e foi submetido com sucesso a manobras de ressuscitação cardiopulmonar. Após estabilização, foi transferido para Natal, onde ficou internado em unidade de terapia intensiva por três dias.

O paciente negou episódios prévios de anafilaxia, atopia, uso de AINEs, consumo de bebidas alcoólicas, atividade física intensa, estresse emocional ou quadros infecciosos agudos que poderiam atuar como cofatores da anafilaxia. Ele é hipertenso e faz uso regular de losartana 50 mg duas vezes ao dia. Ele e seus familiares relataram que a presença de carrapatos e suas picadas são comuns na região onde vivem. Considerando a possibilidade de SAG, foi solicitado um teste de IgE sérico específico para galactose-α-1,3-galactose (α-gal) por ELISA, com resultado de 68,40 kU/L. Não há um extrato comercial de IgE específico para carne de bode ou para componentes de suas vísceras, o que destaca a necessidade e importância da regionalização dos extratos comerciais para a realização dos testes alérgicos.

A conduta médica incluiu orientar o paciente a não ingerir carnes vermelhas nem vísceras, fornecer um laudo médico descritivo sobre a doença com um plano de ação emergencial, prescrever epinefrina autoinjetável e dar orientações sobre o controle ambiental para evitar novas picadas de carrapato.

Discussão

Estima-se que 7,6% das crianças e 10,8% dos adultos nos EUA tenham alergias a proteínas alimentares mediadas por IgE, as quais podem causar anafilaxia e morte. A taxa de mortalidade por anafilaxia alimentar nos EUA é estimada em 0,04 por milhão por ano. A SAG afeta cerca de 96.000 a 450.000 indivíduos nos EUA e é atualmente uma das principais causas de anafilaxia em adultos. A soroprevalência de sensibilização ao alfa-gal varia de 20% a 31% no sudeste dos EUA⁷.

A suscetibilidade genética, as alterações do microbioma, a exposição da pele a detergentes e a exposição a poluentes são fatores que podem contribuir para o risco de sensibilização alimentar e alergia mediada por IgE⁸. Na SAG o fator de risco mais bem estudado está relacionado ao status do grupo sanguíneo ABO. O paciente do caso descrito tem o grupo sanguíneo O+. Vários estudos demonstraram que indivíduos com antígeno B no grupo sanguíneo têm alguma proteção contra a sensibilização e/ou desenvolvimento da síndrome clínica, embora ainda possam desenvolvê-la. Pesquisas revelaram que o alfa-gal difere do antígeno sanguíneo do grupo B por uma única fucose no penúltimo resíduo de galactose, e essa similaridade pode estar relacionada ao menor risco de sensibilização ao alfa-gal. Sexo masculino, residência rural e estilo de vida ao ar livre têm sido associados à SAG, embora estes fatores sejam presumivelmente modificadores de risco para exposição a carrapatos⁶.

Um estudo que avaliou 122.068 amostras de soro de 105.674 pacientes nos EUA com suspeita de alergia à carne de mamíferos relatou uma taxa de sensibilização ao alfa-gal de 32,4%. Indivíduos com 70 anos ou mais tiveram maior probabilidade de testar positivo, enquanto aqueles entre 0 e 9 anos tiveram menor probabilidade. Os homens apresentaram maior probabilidade de testar positivo do que as mulheres (43,3% versus 26,0%). De 2011 a 2018, houve um aumento de 6 vezes nos testes de anticorpos IgE específicos para alfa-gal, sugerindo que as taxas de sensibilização para alfa-gal nos EUA podem estar aumentando e/ou que a testagem está se tornando mais frequente⁹.

Um relatório do CDC estima que entre 96.000 e 450.000 indivíduos nos EUA podem ter desenvolvido a SAG desde 2010¹⁰. As reações ao alfa-gal nos EUA foram observadas pela primeira vez em 2008 em pacientes que receberam o anticorpo monoclonal cetuximabe¹¹. Este anticorpo era um anticorpo IgG1 quimérico de camundongo-humano que continha um local de glicosilação na porção murina que incluía alfa-gal¹². Em 2009, foi sugerido pela primeira vez na Austrália que a alergia à carne poderia estar relacionada com picadas de carrapatos¹², e no mesmo ano, o primeiro caso clínico foi descrito nos EUA¹⁴. Em 2011, observou-se que as reações ao cetuximabe e alergias à carne vermelha estavam ocorrendo no sudeste dos Estados Unidos, em áreas que coincidiam com a distribuição do carrapato estrela, Amblyomma americanum¹⁵. Outras espécies de carrapatos também foram associadas à SAG, incluindo Ixodes holocyclus, Amblyomma sculptum, Ixodes ricinus e Haemaphysalis longicornis¹⁶. Desde então, evidências circunstanciais acumuladas sugerem que picadas de carrapato levam ao desenvolvimento da SAG ao induzir a produção de IgE específico para alfa-gal¹⁷.

Na última década, um número crescente de estudos ampliou a lista de possíveis agentes sensibilizantes que levam à SAG. Sendo uma doença emergente, há uma grande dependência de novas informações. Entre as áreas de incerteza está a questão de saber se as picadas do Amblyomma americanum e as outras espécies de carrapatos são, de fato, os únicos sensibilizadores condutores da SAG. Sensibilizadores adicionais foram propostos, incluindo picadas de larvas de ácaro¹⁸, picadas de pulgas¹⁹, e mais recentemente, evidências convincentes de que a infecção por Ascaris também desempenha um papel causal²⁰. Estudos realizados para explicar as taxas mais altas de alergia ao veneno de Hymenoptera entre pacientes com SAG revelaram que os alérgenos do veneno apresentam reação cruzada com componentes salivares do carrapato, embora o alfa-gal não seja um dos antígenos de reação cruzada. Atualmente, não está claro se a alergia ao veneno está associada à SAG devido a exposições ambientais compartilhadas ou se o aumento da prevalência de alergia ao veneno em pacientes com SAG está diretamente ligado imunologicamente. No entanto, evitar picadas parece ser importante para a resolução da SAG²¹. Esses novos sensibilizantes corroboram a ideia de que a SAG possa ser considerada uma síndrome imunoparasitária³.

A SAG é amplamente reconhecida como uma alergia mediada por IgE ao oligossacarídeo galactose-α1,3-galactose (alfa-gal)¹⁴. Humanos, grandes símios e macacos do Velho Mundo não expressam alfa-gal, mas ele é encontrado em todos os outros mamíferos, como bovinos, suínos e caprinos²². Assim, humanos são expostos ao alfa-gal ao consumirem carne de mamíferos ou outros produtos derivados, incluindo produtos farmacêuticos que contenham componentes de mamíferos, como heparina, imunobiológicos (cetuximabe, vacinas para influenza, tríplice viral, raiva, varicela, zoster) e medicamentos contendo gelatina²⁴.

Em indivíduos predispostos, após prévia sensibilização e a posterior ingestão de carne vermelha, surgem reações alérgicas tardias, incluindo urticária, angioedema, sintomas gastrointestinais ou anafilaxia. Existem várias teorias para explicar essas respostas retardadas, sendo a teoria das partículas lipídicas a mais convincente. No entanto, essa teoria é difícil de investigar em humanos e ainda não foi comprovada.

A "hipótese glicolipídica" postula que o atraso de 3 a 6 horas no início dos sintomas após a ingestão de carne de mamíferos - o que é incomum para uma alergia alimentar mediada por IgE, mas é característico da SAG - é explicado pelas formas glicolipídicas de alfa-gal. Essa premissa baseia-se na cinética conhecida da digestão, absorção, empacotamento e circulação de lipídios. Os lipídios são empacotados em quilomícrons no intestino, transitam pelo ducto torácico e emergem pela primeira vez na circulação sistêmica cerca de 2 a 3 horas após uma refeição gordurosa. Posteriormente, ao longo das próximas horas, os lipídios transitam progressivamente para partículas lipoproteicas menores, como as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), que são suficientemente pequenas para passar através das paredes endoteliais e entrar nos tecidos intersticiais onde residem os mastócitos. É digno de nota que a evidência experimental para esta hipótese é incompleta e explicações alternativas envolvendo formas glicoproteicas de alfa-gal não podem ser excluídas. Por exemplo, é possível que a expressão de alfa-gal em proteínas altamente estáveis, como o colágeno e a laminina, contribua para o atraso na digestão e na cinética de absorção in vivo⁶.

Conforme observado no caso clínico descrito, o paciente evoluiu com anafilaxia grave após a ingestão de um alimento típico contendo carnes e vísceras de um caprino - a buchada de bode. Essa iguaria é uma receita culturalmente representativa do Nordeste do Brasil e integra a dieta do homem sertanejo. Consiste na carne e vísceras do bode, lavadas, fervidas, cortadas, temperadas e cozidas em bolsas geralmente feitas com o próprio estômago do animal. O prato recebe esse nome porque supostamente é feito com os componentes do bode, mas é possível encontrar buchadas preparadas com vísceras de carneiro, boi ou até mesmo com carnes de diferentes animais misturadas.

A presença de IgE sérica específica para alfa-gal, maior ou igual a 0,1 kU/L, apoia o diagnóstico de SAG em pacientes com sintomas alérgicos tardios após ingestão de carne de mamíferos. Em populações com altas taxas de sensibilização a alfa-gal, níveis de IgE para alfa-gal de pelo menos 2 kU/L ou mais de 2% da concentração total de IgE aumentam a probabilidade de um teste de provocação oral (TPO) positivo para carne de mamíferos para mais de 50%⁷.

Para o diagnóstico de alergia alimentar, é necessária uma história clínica detalhada e testes alérgicos que auxiliem no diagnóstico, tendo muito cuidado na solicitação e interpretação dos testes, para evitar restrições alimentares equivocadas que exponham o paciente a riscos nutricionais e piora significativa em sua qualidade de vida. Na SAG, os testes cutâneos de puntura com extratos comerciais são muitas vezes negativos ou fracamente positivos. Nestes casos, pode-se considerar o uso de testes intradérmicos e prick-to-prick, que apresentam maior positividade⁶. O TPO pode ser utilizado, entretanto, tem utilização limitada devido ao aspecto tardio do desenvolvimento das reações. Sempre que for indicada a exclusão de alimentos, a posterior reintrodução deve ser realizada por TPO, por especialista treinado, em ambiente equipado e/ou hospitalar. A reintrodução em domicílio, sem supervisão médica, apresenta riscos e deve ser desencorajada²⁵.

O manejo dos casos de SAG consiste na orientação para evitar tanto a ingestão de carne vermelha quanto picadas de carrapatos, fornecer aos pacientes um plano de atendimento de emergência que detalhe os medicamentos a serem utilizados para reações alérgicas leves e graves, prescrição de epinefrina autoinjetável e manter um seguimento clínico⁷.

Verificou-se que a restrição de carne vermelha e vísceras pode conduzir à remissão completa dos sintomas em mais de 80% dos casos. Cerca de 5% a 20% dos pacientes também precisam evitar laticínios e gelatina. No entanto, alguns pacientes adultos têm sido capazes de tolerar a carne de mamíferos novamente após evitar picadas adicionais de carrapatos durante 1 a 2 anos^26,27. É importante considerar que, na evolução natural da SAG, a resposta de anticorpos IgE tende a diminuir ao longo do tempo, resultando em uma menor frequência de reações ou em reações inconsistentes. É essencial informar aos pacientes que a alergenicidade das proteínas da carne vermelha permanece mesmo após o cozimento em diferentes temperaturas²⁸.

O controle do vetor deve ser realizado aplicando acaricidas na residência e em animais domésticos. Quando a exposição a carrapatos é inevitável, recomenda-se o uso de mangas longas, botas e calças compridas de cor clara para facilitar a visualização dos carrapatos. Após o uso, todas as peças de roupa devem ser lavadas em água fervente para removê-los completamente²⁷.

A epinefrina injetável é o tratamento de primeira linha para reações alérgicas graves e/ou anafilaxia. Dispositivos autoinjetáveis de epinefrina podem ser usados para administrar doses em rápida sucessão (por exemplo, com intervalo de 5 minutos), o que pode ser necessário para retardar a progressão e reduzir a gravidade dos sintomas. Uma metanálise de 2021, que incluiu 86 estudos com dados de 36.557 eventos de anafilaxia, revelou que enquanto 1 em cada 10 eventos anafiláticos exigiu mais de uma dose de epinefrina, apenas 2,2% (IC de 95%, 1,1%-4,1%) das reações resultaram em falha na resposta após duas doses de epinefrina²⁹.

Entre os pacientes com SAG, os níveis séricos de IgE específica para alfa-gal devem ser monitorados regularmente, geralmente a cada 6 a 18 meses³⁰.

O TPO com carne de mamíferos pode ser considerado quando os níveis séricos de IgE específica para alfa-gal forem inferiores a 2 kU/L ou menos de 2% dos níveis totais de IgE2, embora esses limites possam variar conforme a população³¹. As estratégias para reintroduzir a carne de mamíferos na dieta após resolução da SAG dependem do conforto do paciente e do médico, e incluem um acompanhamento supervisionado.

A imunoterapia oral com leite de vaca ou carne bovina para tratar a SAG permanece em investigação^32,33.

A criação de um porco geneticamente modificado, aprovado pela FDA, que não produza enzimas alfa-galactosil transferase, pode abrir caminhos futuros para o desenvolvimento de preparações hipoalergênicas de carne de mamíferos e possibilitar o uso de produtos de mamíferos na terapêutica para pacientes com SAG³⁴.

Por fim, em 2015, Ferreira e cols.²⁷, numa revisão sistemática sobre SAG, relatava que no Brasil havia apenas a suspeita clínica deste diagnóstico. No entanto, como podemos confirmar agora, ele já está presente entre nós e não deve ser ignorado.

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