Introdução

As doenças inflamatórias crônicas do tipo 2, como dermatite atópica (DA), asma, rinossinusite crônica com pólipos nasais (RSCcPN) e esofagite eosinofílica (EEo) são um grupo de patologias de fenótipos variados e características fisiopatológicas comuns, que acometem juntas entre 20% e 30% da população mundial^1,2. A urticária crônica espontânea (UCE), a despeito de ter uma fisiopatologia distinta, é associada à atopia e também envolve a participação das principais células e moléculas da inflamação do tipo 2, compartilhando alguns de seus alvos terapêuticos^3,4.

O mau controle destas doenças se associa à morbidade e à redução da qualidade de vida, gerando custos diretos e indiretos elevados para a sociedade⁵. Apesar de existirem manejos bem estabelecidos e individualizados, muitos pacientes não toleram as medicações ou não apresentam remissão completa dos sintomas com o uso de terapias convencionais. Neste cenário, o desenvolvimento de terapias avançadas, como imunobiológicos e pequenas moléculas, tem revolucionado o seu tratamento e prognóstico, permitindo controle mais efetivo da atividade da doença⁶.

Estima-se uma prevalência de 18 a 30% de patologias alérgicas em mulheres em idade fértil⁷. Na gestação, uma série de adaptações imunológicas resultam em dominância da resposta T helper 2 (Th2) durante o crescimento fetal, podendo predispor à ocorrência de exacerbações, piora dos sintomas ou aparecimento de novas doenças atópicas⁸. Algumas das opções de manejo de primeira linha também são contraindicadas, tendo o seu uso suspenso após a concepção. O controle inadequado das doenças é consistentemente associado com desfechos adversos maternos e fetais^9-12.

Atualmente, das 11 medicações aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para o manejo de doenças inflamatórias do tipo 2⁶, nenhuma é formalmente indicada para uso durante a gestação. Não existem ensaios clínicos randomizados que comprovem a segurança nessa população¹³; no entanto, há múltiplos registros de pacientes gestantes que fizeram uso de biológicos e pequenas moléculas, entre os anos de 2010 e 2024. O objetivo deste estudo é revisar extensamente a literatura sobre o uso de terapias avançadas para asma, rinossinusite crônica com pólipos nasais, dermatite atópica, esofagite eosinofílica e urticária crônica espontânea com enfoque em seu perfil de segurança durante a gestação.

Desenvolvimento

Fisiopatologia da inflamação do tipo 2

A resposta imunológica do tipo 2 é classicamente definida como uma resposta adaptativa do organismo, que envolve a ativação de linfócitos Th2 e a liberação de citocinas efetoras do grupo 2, culminando no recrutamento de eosinófilos e na produção de IgE^14,15. Esse padrão de resposta imune pode ser desencadeado por helmintos, mas também por outros patógenos e substâncias irritativas^16,17. Alérgenos podem ser gatilho para uma resposta inflamatória não direcionada e desregulada de padrão Th2, resultando em alergias, anafilaxia e doenças atópicas^14,17. A pele e a barreira epitelial do hospedeiro têm importante papel protetor contra estímulos ambientais nocivos e invasão de parasitas¹⁷. Em pacientes com inflamação persistente há dano à barreira epitelial, exacerbando e perpetuando as doenças atópicas¹⁸.

A exposição a insultos exógenos desencadeia a liberação de alarminas pelas células epiteliais, como linfopoetina estromal tímica (TSLP -thymic stromal lymphopoietin), Interleucina (IL) 25 e IL33. Essas atuam na ativação das células apresentadoras de antígenos (APCs)¹⁹ e das ILC2, importantes fontes de IL5 e IL13,¹⁵ antes mesmo do início da resposta imune adaptativa¹⁴. As APCs apresentam antígenos nos linfonodos¹⁹ resultando na ativação de linfócitos TCD4 naive em linfócitos Th2 e na produção de citocinas efetoras, como IL4, IL5 e IL13¹⁴. A polarização para resposta Th2 não é completamente elucidada, porém parece ser mediada pela presença das alarminas^14,20.

Linfócitos Th2 interagem com os linfócitos B (LB)²¹, resultando na produção de IgE por um mecanismo dependente de IL4 e IL13^6. A IL4, além de incentivar a diferenciação de mais linfócitos T imaturos em Th2, induz a troca de isótipos nos LB. IL13, por sua vez, atua na proliferação de LB produtores de IgE¹⁹. A IL5 estimula o desenvolvimento de eosinófilos, promovendo a ativação de seus precursores na medula óssea, maturação e diferenciação^6,22. No sangue, os eosinófilos liberam grânulos de proteína citotóxicos que induzem dano e disfunção tecidual²². Também atuam na regulação da proliferação e da degranulação de mastócitos^6,22.

Os anticorpos IgE ativam mastócitos e basófilos, com liberação de histamina, leucotrienos, triptase e prostaglandinas, que perpetuam a resposta inflamatória por meio do recrutamento de células imunes⁶ e atuam na barreira epitelial, resultando em hipersecreção de muco e contração de células musculares lisas¹⁶.

Há diversas vias de sinalização envolvidas na inflamação do tipo 2. Entre elas, destacam-se as proteínas Janus quinase (JAK - Janus kinase) e tirosina quinase de Bruton (BTK - Bruton's tyrosine kinase), que têm sido estudadas no desenvolvimento de terapias avançadas⁶. A supressão da resposta imune do tipo 2 é realizada por linfócitos regulatórios Treg e Breg, que secretam IL10 e fator de transformação de crescimento beta (TGF-β transforming growth factor beta). A atividade e concentração destes fatores reguladores parece estar alterada nas doenças inflamatórias do tipo 2^6,23.

Doenças inflamatórias do tipo 2 na gestação

A prevalência de doenças alérgicas em mulheres em idade fértil varia entre 18 e 30%, sendo asma, DA, rinite alérgica e alergia alimentar as mais frequentes⁷. Durante a gestação ocorrem diversas adaptações imunológicas, visando um equilíbrio entre a imunidade efetiva contra patógenos e a imunomodulação adequada para cada estágio do desenvolvimento fetal. Enquanto na implantação, placentação e no terceiro trimestre são necessários estados mais pró inflamatórios, durante a fase de crescimento fetal predomina um ambiente imunológico anti-inflamatório⁸.

Entre 13 e 27 semanas gestacionais, período de crescimento do feto e da placenta, há uma mudança da resposta imunológica, com uma dominância do padrão Th2 e com papel central de linfócitos reguladores. Os linfócitos Treg e Th9 controlam as respostas de linfócitos efetores contra antígenos paternos, protegendo as células do feto de rejeição e apoptose, o que ajuda na promoção de um ambiente anti-inflamatório^8,24. Acredita-se, ainda, que as citocinas do tipo 2 estejam envolvidas na tolerância materno-fetal²⁴. No entanto, a exacerbação da imunidade Th2 neste período pode se associar com o aparecimento ou piora clínica de doenças autoimunes e/ou atópicas^13,24.

A asma é a doença respiratória mais prevalente neste grupo, afetando até 13% das gestantes no mundo. Apesar de seu curso variável, cerca de 30% das pacientes apresentam piora dos sintomas durante a gestação. As exacerbações de asma têm impacto negativo nos desfechos maternos e fetais, que podem estar relacionados com a redução na prescrição e na adesão às medicações durante o período gestacional. Os guidelines, em geral, recomendam a manutenção das drogas utilizadas antes da concepção, porém faltam evidências sobre o perfil de segurança das mesmas²⁵.

Múltiplos estudos demonstraram associação significante entre a presença de asma mal controlada e desfechos negativos maternos e fetais. Uma revisão sistemática e metanálise de Wang e cols.⁹ com base em 40 coortes prospectivas e retrospectivas correlacionou a asma materna de maneira significativa com o aumento do risco de diabetes gestacional, cesárea, hemorragia anteparto, hemorragia pós-parto, descolamento de placenta e rotura prematura de membranas ovulares. Já a atualização da revisão sistemática e metanálise de Robijn e cols.¹⁰ sobre eventos adversos neonatais em gestantes com asma, demonstrou risco elevado de malformações congênitas, mortalidade perinatal e hospitalização neonatal. Em relação ao estudo original²⁶, o risco de morte neonatal perdeu significância estatística.

A DA é a dermatose mais comum na gestação, correspondendo a 30 a 50% das patologias de pele neste grupo²⁷. Em 80% dos casos não há história prévia de doença, enquanto em 20% ocorre recorrência após a concepção²⁸. Entre as portadoras de eczema, o curso da doença é variável, com piora em cerca de 50% dos casos, especialmente no segundo trimestre²⁷. Isso pode ser explicado pelas mudanças imunológicas discutidas anteriormente, mas também pelas consequências das alterações hormonais na pele. Estudos recentes indicam que o estrogênio tem impacto positivo na barreira epitelial, enquanto a progesterona parece ter efeito negativo. Estes hormônios também estimulam os linfócitos Th2 e alteram o balanço das citocinas, contribuindo para a erupção atópica gestacional²⁹.

O planejamento pré-gestacional deve incluir medidas para reduzir a atividade da doença ao mínimo²⁷, pois poucas terapias sistêmicas para DA são comprovadamente seguras durante a gestação. Emolientes e corticoides tópicos de baixa a média potência são considerados tratamentos de primeira linha. As terapias UVA1 e UVB ficam restritas a casos mais graves, assim como a ciclosporina, que se encaixa na categoria C de segurança na gestante. Outras medicações tópicas e sistêmicas podem ser consideradas, porém, a evidência é limitada²⁹.

Os desfechos maternos e fetais de gestações em paciente com eczema são pouco estudados. Em uma coorte retrospectiva dinamarquesa, de Hamann e cols.¹¹,encontrou significância estatística da DA como fator protetor para diabetes mellitus gestacional e como fator de risco para rotura prematura de membrana ovulares e sepse neonatal por estafilococos. Essas associações, no entanto, não se sustentaram na análise ajustada para IMC. Outra possível complicação, com poucos casos relatados, é o eczema herpético na gestação. Este se desenvolve secundariamente ao comprometimento da integridade epitelial³⁰ e pode se relacionar a aborto, parto prematuro e restrição do crescimento intrauterino²⁷.

Existem poucos dados na literatura sobre a RSCcPN durante a gestação. Estima-se que cerca de 18% a 30% das gestantes apresentam sintomas de rinite, que pioram significativamente a qualidade de vida, em especial no terceiro trimestre³¹. Não há estudos sobre a prevalência de RSCcPN nesta população. Os desfechos maternos e fetais também foram pouco estudados.

O seu manejo durante o período gestacional é por meio de corticoides, sendo os tópicos preferíveis em relação aos sistêmicos³². O estudo de Alhussien e cols.³³ concluiu que propionato de fluticasona, mometasona e budesonida são as opções mais seguras na gestação. Não há dados na literatura em relação à manutenção ou introdução de imunobiológicos em gestantes com essa patologia.

A UCE acomete de 3% a 5% da população em algum momento da vida e ocorre com maior frequência em mulheres³⁴. Apesar da gravidade do quadro em pacientes do sexo feminino, há poucos dados em relação ao seu seguimento durante a gestação. O estudo PREG-CU, de Kocatürk e cols.³⁵, avaliou 288 mulheres portadoras da doença em 13 países. Destas, 63% descontinuaram ou trocaram o tratamento após a concepção. Os anti-histamínicos foram as medicações mais utilizadas e não se associaram a piores desfechos maternos ou fetais. Não houve diferenças de complicações em portadoras de UCE, quando comparadas à população geral. Exacerbações da urticária que necessitam de tratamento de emergência se associaram significativamente com o parto pré-termo, sugerindo que o bom controle da doença é essencial durante a gestação³⁵.

Apesar de mais frequente no sexo masculino, a prevalência de EEo em mulheres é de 32.83 casos a cada 100.000 pessoas, com pico de incidência entre a segunda e a terceira décadas da vida^36,37. O estudo de Huang e cols.³⁷ não relatou eventos adversos gestacionais relacionados ao uso de corticoides sistêmicos durante a gestação. A coorte de Röjler e cols.³⁶ não demonstrou associação positiva entre a presença de EEo e baixo peso ao nascer, parto instrumentalizado, indução de parto, diabetes mellitus gestacional e pré-eclâmpsia. No entanto, o manejo adequado e as possíveis complicações em gestantes ainda são pouco conhecidos.

Terapias avançadas

As terapias avançadas têm revolucionado o tratamento e o prognóstico das doenças atópicas, permitindo controle mais efetivo da atividade da doença e remissão dos sintomas em muitos pacientes. Atualmente, há 7 imunobiológicos aprovados pela FDA para uso nos Estados Unidos, sendo eles: omalizumabe, dupilumabe, mepolizumabe, benralizumabe, tezepelumabe, reslizumabe e tralokinumabe. Além disso, há quatro medicações do grupo das pequenas moléculas, sendo elas: abrocitinibe, upadacitinibe, baricitinibe e ruxolitinibe. A Tabela 1 resume as principais informações sobre as terapias avançadas^6,38-56.

No Brasil, são aprovados pela Anvisa para o tratamento da asma: omalizumabe, dupilumabe, mepolizumabe, tezepelumabe e benralizumabe^49-53,57. Um consenso internacional publicado em 2024⁵⁸, incluindo 141 especialistas envolvidos no tratamento de asma em 32 países, concluiu que os imunobiológicos podem ser usados durante a pré-concepção, a gestação e a amamentação em mulheres com asma grave. Entre eles, omalizumabe, mepolizumabe, benralizumabe, reslizumabe e dupilumabe atingiram consenso ≥ 75% dos respondentes. Há concordância de que o seu uso pode ser iniciado durante a gestação, com os mesmos critérios de indicação aplicados a não gestantes e prezando por uma decisão compartilhada com a paciente.

As medicações aprovadas para manejo da DA no Brasil são o dupilumabe, o abrocitinibe, o upadacitinibe e o baricitinibe^50,54-56. Já para RSCcPN, o arsenal terapêutico inclui o omalizumabe, o dupilumabe e o mepolizumabe^49-51,59. A FDA e a Anvisa aprovam o uso de dupilumabe na EEo^39,50 e de omalizumabe na UCE^38,49.

Outras medicações estão em desenvolvimento clínico e ou diferentes fases de pesquisa clínica. Entre os alvos estudados destacam-se: citocinas (TLSP, IL33 e ST2), IL4/IL4 Rα e IL 13/IL13 Rα1, IL5 e IL-5Rα, JAK, IgE, BTK, Mastócitos e outros (IL31, IL-31Rα, NK1R, CCR4, GATA3, OX40, OX40L)⁶.

Perfil de segurança das terapias avançadas na gestação

O uso de terapias avançadas durante a gestação é pouco embasado e não há indicação formal de sua prescrição neste período^38-48. A Tabela 2 sumariza as classificações de risco gestacional atribuídas a cada medicação. A categoria de risco B se refere a medicações em que os estudos em animais não se associaram a maior risco fetal, porém não foram feitos estudos controlados em mulheres grávidas. Também se incluem nessa categoria as drogas em que os estudos em animais demonstraram riscos, que não se confirmaram em estudos controlados em seres humanos. Já a categoria C engloba as medicações em que os estudos com animais demonstraram riscos para o feto, mas não foram feitos estudos controlados em humanos⁶⁰.

Por serem drogas com alvo biológico específico, acredita-se que podem ter menor risco de desfechos maternos e fetais, quando comparadas a medicações sistêmicas. No entanto, há evidências de passagem de anticorpos monoclonais por via placentária, em especial ao final da gestação, o que poderia gerar riscos para o feto¹³. A seguir, serão revisados os artigos disponíveis sobre a aplicação destes medicamentos durante o período gestacional.

Omalizumabe

O uso do omalizumabe na gestação tem sido estudado para pacientes com asma e com UCE. Não há ensaios clínicos randomizados sobre o tema. O estudo observacional EXPECT, de Namazy e cols.⁶¹, é uma coorte prospectiva publicada em 2015, que analisou 191 pacientes expostas a uma ou mais doses de omalizumabe a qualquer momento da gestação ou em até 8 semanas antes da concepção. Entre as 169 gestações com desfecho relatado foram observados 160 nascidos vivos, incluindo 4 gestações gemelares, 1 natimorto e 11 abortos. Há 21 anomalias congênitas descritas, sendo 4,4% anomalias maiores e 8,8% defeitos constitucionais. Prematuridade, baixo peso ao nascer e tamanho pequeno para a idade gestacional foram vistos, respectivamente, em 14,5%, 3,2% e 10,9% dos casos. Estes achados não se mostraram divergentes em relação a estudos de complicações fetais em pacientes asmáticas sem uso de imunobiológicos.

O estudo QECC (Quebec External Comparator Cohort ), publicado em 2020 por Namazy e cols.⁶², comparou a coorte do EXPECT (n = 230) com uma população de pacientes asmáticas e gestantes que não faziam uso de imunobiológicos (n = 1.143). A prevalência de anomalias congênitas maiores foi semelhante entre os grupos (8,9% no QECC vs. 8,1% no EXPECT), o que corrobora para a conclusão de que a exposição ao omalizumabe não parece aumentar o risco deste desfecho. Além disso, a proporção de nascidos vivos foi similar nos dois estudos (99,3% no QECC vs. 99,1% no EXPECT), com maior número de crianças pequenas para a idade gestacional no primeiro (15,8% no QECC vs. 9,7% no EXPECT)^61-62.

Outro estudo observacional retrospectivo, de Gemicioglu e cols.⁶³, analisou 20 pacientes asmáticas que fizeram uso de, ao menos, uma dose de omalizumabe durante a gestação. Foram observados 8 episódios de exacerbação de asma (36,4%), 5 casos de prematuridade (21,5%) e 3 de baixo peso ao nascer (13%). Não foram relatadas anomalias congênitas ou outros desfechos materno-fetais.

Na análise do perfil de segurança do omalizumabe em portadoras de UCE, o estudo retrospectivo de Patruno e cols.⁶⁴ encontrou 1 aborto entre as 29 pacientes submetidas a uma ou mais doses da medicação durante a gestação ou em até 8 semanas pré-concepção. Não foi visto nenhum outro evento adverso, levando à conclusão de que o uso de omalizumabe para UCE não aparenta ter desfechos negativos. Um subgrupo do EXPECT, contendo 30 pacientes com UCE, também foi analisado por Namazi e cols.⁶⁵. Os resultados foram semelhantes aos encontrados na asma e o estudo concluiu que não foi observado aumento de risco no grupo que fez uso de omalizumabe.

Por fim, foram revisados 9 relatos de caso, cujos dados principais e desfechos estão compilados nas Tabelas 3 e 4. Cinco pacientes com asma grave, de difícil controle e com múltiplas exacerbações, engravidaram durante o uso de omalizumabe, optando por sua manutenção durante a gestação^66-69. Três mantiveram a droga até o termo, enquanto uma suspendeu o uso após o primeiro trimestre. Quatro episódios de exacerbação foram relatados. Uma paciente teve parto prematuro⁶⁸ na 26ª semana, com o da asma prévia à gestação. Não foi observada nenhunascimento de uma menina com baixo peso (544 g). ma anomalia congênita ou outro desfecho deletério materno e fetal.

As 10 pacientes portadoras de UCE acompanhadas fizeram uso de omalizumabe no primeiro trimestre ou por toda a gestação^70-74. Em um caso a medicação foi iniciada após a concepção⁷², e em outro houve aumento de dose com 12 semanas por exacerbação grave⁷⁰. Não foram relatados natimortos, abortos, prematuridade, baixo peso ao nascer, anomalias congênitas ou outros desfechos negativos.

Não há estudos sobre o perfil de segurança dessa medicação durante a gestação de portadoras de RSCcPN. Atualmente o omalizumabe é classificado como categoria B pela FDA, porém o seu uso não é aprovado na gestação^38.

Dupilumabe

O uso de dupilumabe na gestação foi estudado em portadoras de DA e penfigoide gestacional. Um estudo observacional do uso de terapias sistêmicas e tópicas nos Estados Unidos⁷⁵ estimou que das 3.563 pacientes com a doença, 2% fazia uso da medicação antes da concepção. Os dados demonstram que a droga foi descontinuada na maior parte dos casos, com somente 0,7% de uso no primeiro, e 0,3% no segundo e terceiro trimestres. Isso pode se relacionar com a ausência de evidência robusta comprovando a segurança deste imunobiológico na gestação.

Uma coorte retrospectiva italiana de Avallone e cols.⁷⁶ avaliou 29 pacientes com DA grave que fizeram uso deste imunobiológico no período gestacional. A medicação foi suspensa em todos os casos após a descoberta da gestação, sendo a mediana de tempo de exposição de 6 [2-24] semanas. Não houve significância estatística para nenhum desfecho gestacional, fetal ou neonatal, mesmo na análise multivariada ajustada para confundidores. Outro estudo observacional analisou uma base de dados mundial de farmacovigilância (VigiBase)⁷⁷. Nenhum evento adverso perinatal esteve associado de maneira consistente com o uso de dupilumabe na gestação.

Foram revisados, ainda, 8 relatos de casos^78-85 e 3 séries de casos^86-88, compilados na Tabela 5. As pacientes analisadas iniciaram o uso de dupilumabe por DA moderada a severa, com altos escores EASI (Eczema Area Severity Index), elevada superfície corpórea acometida, impacto significativo na qualidade de vida e/ou ausência de controle da doença apesar de múltiplas terapias prévias. Entre as comorbidades mais frequentes estavam asma, rinite e conjuntivite. Foram observadas melhora dos sintomas e regressão da DA em todas as mulheres.

A medicação, na maioria dos casos, foi utilizada durante todo o período gestacional. Em apenas uma série de casos⁸⁷ não ocorreu o uso apenas na preconcepção. Nas três pacientes em que houve suspensão da droga foram observadas exacerbações^78,80,84, com necessidade de reintrodução em duas. Em um caso⁸⁵ o dupilumabe foi iniciado durante a gestação (24 semanas).

Entre as complicações maternas, ocorreram dois casos de diabetes mellitus gestacional e uma cesárea de emergência por suspeita de restrição de crescimento intrauterino^80,84,85. Baixo peso ao nascer foi relatado em uma gestação única (2.480 g) e em dois gemelares prematuros de 35 semanas (1.500 g e 2.000 g, respectivamente)^80,88. Não foram observadas anomalias congênitas, abortos, natimortos ou qualquer outro evento adverso gestacional e fetal. O seguimento das crianças^78,86 não demonstrou alterações de crescimento ou desenvolvimento. O uso de dupilumabe por homens durante a concepção não foi associado a nenhum desfecho⁸⁷.

Não foram realizados ensaios clínicos randomizados sobre o tema.Também nãohá artigosdisponíveis sobre o uso de dupilumabe na gestação em pacientes asmáticas, com RSCcPN ou com EEo.

Mepolizumabe Não há nenhum ensaio clínico randomizado sobre o uso de mepolizumabe na gestação. Este também não foi estudo para RSCcPN. Encontrou-se apenas um relato de caso de Vittorakis e cols.⁸⁹ sobre o tratamento com o imunobiológico de uma paciente portadora de asma eosinofílica grave. Durante o planejamento gestacional ocorreu uma tentativa de retirada da droga, que culminou em exacerbação grave da doença e necessidade de reintrodução. A paciente engravidou e gestou enquanto fazia uso da medicação, apresentando apenas duas exacerbações tratadas com ciclos curtos de corticoide sistêmico. A criança nasceu com 40 semanas gestacionais, 2.750 g e sem anomalias congênitas. A contagem de eosinófilos maternos e fetais após o parto foi inferior a 1,5%. Não foram relatados eventos ad-versos gestacionais ou neonatais. Outro artigo, de Ozden⁹⁰, observou a ocorrência de gestação em duas pacientes previamente inférteis após o início do mepolizumabe. Uma optou pela interrupção da gestação, enquanto a outra suspendeu a medicação, dando à luz a um recém-nascido saudável e sem anomalias congênitas.

Benralizumabe

Na literatura foi encontrada uma série de casos de Naftel e cols.⁹¹ sobre o uso de benralizumabe para asma durante a gestação. Nas quatro pacientes analisadas não observou-se nenhum evento adverso neonatal, recém-nascido com baixo peso ou anomalia congênita. Todos os partos ocorreram a termo, com exceção de uma cesárea agendada com 36 semanas. Uma paciente apresentava histórico de múltiplas complicações relacionadas à asma em gestações prévias, incluindo dois partos prematuros (32 e 36 semanas). Após o início da medicação manteve bom controle dos sintomas, sem complicações durante a gestação. Exacerbações foram reportadas em duas mulheres, uma relacionada à tentativa de suspensão da droga. A paciente que manteve pior controle de doença era tabagista e não cessou o hábito, evoluindo com quatro exacerbações.

Há ainda um relato de caso de Saco e Tabatabaian⁹², que observaram piora importante da asma e eosinofilia após a suspensão do benralizumabe em uma paciente grávida. Com 20 semanas gestacionais optou-se por reintroduzir o imunobiológico, com melhora expressiva do quadro. O estudo não discorre sobre possíveis complicações maternas ou fetais. Não foi publicado nenhum ensaio clínico randomizado sobre o tema.

Tezepelumabe

Não existe nenhum artigo publicado na literatura atual sobre o uso de tezepelumabe durante a gestação em humanos. A FDA adverte que os potenciais eventos adversos seriam piores durante o terceiro trimestre, pois neste período mais substâncias atravessam a barreira placentária. Um estudo com primatas expostos, por toda a gestação, a mais de 168 vezes a dose de tezepelumabe administrada em humanos demonstrou passagem placentária da medicação, porém sem evidência de eventos adversos fetais⁴².

Reslizumabe

Não há publicações sobre uso de reslizumabe em humanos durante a gestação. Estudos em roedores expostos a 6 a 17 vezes a dose máxima recomendada para humanos não evidenciaram eventos adversos para o feto. Sabe-se, no entanto, que essa medicação possui maior meia-vida e atravessa a barreira placentária, podendo gerar desfechos negativos especialmente no segundo e terceiro trimestres⁴³.

Tralokinumabe

Na literatura, não há estudos publicados a respeito do uso de tralokinumabe durante a gestação em humanos. Existe um estudo em andamento, atualmente em fase de obtenção de dados através de uma plataforma online⁹³. Em macacos que receberam doses até dez vezes maiores do que o máximo recomendado para humanos não foram relatadas complicações gestacionais ou de desenvolvimento fetal⁴⁴.

Inibidores da JAK (abrocitinibe, baricitinibe, upadacitinibe e ruxolitinibe)

O consenso de especialistas sobre o tratamento sistêmico de DA em populações especiais⁹⁴ contraindica o uso de todos os inibidores da JAK durante a gestação e lactação. Este se baseia nos efeitos teratogênicos relatados em estudos com animais, orientando o uso de contraceptivos para todas as usuárias das medicações em idade fértil.

Não existe nenhum artigo publicado na literatura sobre o uso de abrocitinibe durante a gestação em humanos. Uma plataforma para registro de desfechos está disponível, porém ainda em fase de captação de dados. A análise de segurança em ratos demonstrou aumento de incidência de variações no esqueleto e de distócia quando submetidos a 11 vezes a dose máxima recomendada para humanos. Também foi observado aumento de letalidade fetal e redução da sobrevivência pós-natal em doses até 17 vezes maiores que a recomendada⁴⁵.

Foi revisado um estudo de Kammerer⁹⁵ sobre a exposição acidental a baricitinibe durante a gestação. Os dados extraídos de um sistema de farmacovigilância encontraram 77 exposições maternas e 14 paternas a medicação. Observaram-se incidências de complicações semelhantes às registradas na população geral. Entre os desfechos estudados estavam número de nascidos vivos, abortos espontâneos e abortos eletivos. Identificaram-se duas malformações fetais, respectivamente: anencefalia e displasia de quadril. Nos estudos de desenvolvimento com animais⁴⁷, roedores expostos a 11 a 46 vezes a dose máxima recomendada da medicação tiveram maior incidência de baixo peso e malformações do esqueleto. Também se relatou o aumento da letalidade fetal em coelhos. Para doses 2 a 7 vezes maiores, nenhuma alteração de desenvolvimento foi observada.

O estudo com animais em uso de 1,6 a 15 vezes a dose máxima recomendada de upadacitinibe resultou em aumento de malformações de esqueleto e baixo peso em ratos. Em coelhos observou-se aumento de incidência de malformações cardíacas, perdas fetais após implantação e baixo peso⁴⁶.

Por fim, não foram encontrados na literatura estudos sobre o uso gestacional de ruxolitinibe tópico para DA. Durante o desenvolvimento da droga, a administração oral de doses 22 vezes maiores que o recomendado, não resultou em malformações em roedores⁴⁸.

Comentários finais

As doenças inflamatórias do tipo II são altamente prevalentes em mulheres em idade fértil e o seu manejo durante a gestação ainda é controverso. Apesar de não formalmente recomendados após a concepção, alguns medicamentos imunobiológicos são uma opção de segunda linha de tratamento, especialmente naquelas que não toleram ou não atingem controle das patologias por meio das terapias convencionais. As medicações do grupo das pequenas moléculas, por sua vez, são atualmente contraindicadas na gestação e lactação.

Nesse artigo foram revisados estudos observacionais sobre o uso de imunobiológicos em humanos durante a gestação. O omalizumabe e o dupilumabe são as medicações com maior número de estudos, cujos resultados não demonstram aumento de risco de desfechos adversos diretamente relacionados ao uso das drogas. A gravidade prévia dos casos apresentados é importante confundidor, considerando que o mau controle dessas patologias se associa com complicações gestacionais. Além disso, a amostra de mulheres expostas é pequena e todos os estudos são observacionais, o que limita a validade das conclusões obtidas.

A literatura é escassa em relação ao mepolizumabe e ao benralizumabe, não permitindo conclusões sobre a sua segurança. Não existem publicações sobre o uso de tezepelumabe, reslizumabe ou tralokinumabe em humanos na gestação. Os testes em animais não observaram malformações ou outras complicações. A quantidade de dados limita a elaboração de qualquer conclusão sobre o risco gestacional associado a essas medicações.

Os estudos em animais com inibidores de Janus quinase evidenciaram complicações e malformações fetais, o que é condizente com a atual contraindicação absoluta ao seu uso na gestação.

Por conta dos riscos maternos e fetais, não há ensaios clínicos randomizados sobre o tema, o que é uma importante limitação à generalização dos resultados encontrados. A decisão de manutenção dos imunobiológicos deve ser individualizada e considerar os riscos e benefícios para cada paciente. São necessários mais estudos sobre o tema, visando decisões clínicas mais embasadas no futuro.

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