INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) estão entre os medicamentos mais utilizados no mundo, são encontrados frequentemente em prescrições e podem ser comercializados sem receita. São usados para tratamento de dor, processos inflamatórios e febre¹. Os AINE incluem um grupo variado de medicações, que podem ser classificadas de acordo com sua estrutura química².

Os AINE apresentam efeito analgésico, anti-inflamatório e antipirético através do bloqueio da enzima ciclo-oxigenase (COX) e subsequente inibição da biossíntese dos eicosanoides pela via metabólica da cascata do ácido araquidônico (AA). Promovem a inibição de prostanoides, derivados do AA, que seriam transformados em prostaglandina (PG) G2 (PGG2) e H2 (PGH2) como resultado da atividade da COX. Isso impede que a PGH2 seja metabolizada pela sintase terminal em prostanoides biologicamente ativos. Essa inibição acarreta redução da vasodilatação, da permeabilidade vascular, da dor e da febre desencadeadas pelas PG³.

Existem pelo menos duas isoformas de COX. A COX-1, expressa constitutivamente por células específicas como plaquetas e células endoteliais. Já a COX-2 é induzível por mediadores pró-inflamatórios em uma ampla variedade de células. Os AINE podem atuar na inibição seletiva de apenas uma COX, ou na inibição de ambas⁴.

Segundo a Organização Mundial de Alergia (WAO, do inglês World Allergy Organization), o termo hipersensibilidade pode ser aplicado a qualquer reação que possa ser reproduzida através de um estímulo inicial⁵. Quando o indivíduo apresenta qualquer sintoma reprodutível que se assemelha a uma reação "alérgica" após estímulo de uma medicação, podemos dizer que ocorreu uma reação de hipersensibilidade a medicamentos (RHM). As RHM podem ocorrer por mecanismos imunológicos específicos (RHM alérgicas ou imunológicas) ou não (RHM não alérgicas ou não imunológicas)⁶.

Os AINE estão entre os principais causadores de RHM. Nesse grupo de fármacos, chama a atenção a grande variabilidade de quadros clínicos e de mecanismos fisiopatológicos envolvidos. Consequentemente, em tempos de medicina de precisão, conhecer esses diferentes cenários permitirá o correto manejo desses pacientes, principalmente quanto à orientação futura para evitar novas reações, mas também para liberar medicações que não precisariam ser excluídas. Nessa revisão, discutiremos aspectos conceituais, epidemiológicos, genéticos e fisiopatológicos da hipersensibilidade aos AINE.

MECANISMO DE AÇÃO FARMACOLÓGICA DOS AINE

Antes de 1971, pouco se sabia sobre o mecanismo de ação dos AINE, exceto que eles produziam um efeito anti-inflamatório que era diferente da ação anti-inflamatória dos corticosteroides. Muitos dos efeitos bioquímicos dos AINE foram documentados⁷, mas as teorias baseadas sobre esses efeitos foram abandonadas. A hipótese mais razoável na época baseava-se na observação de que os salicilatos podiam inibir várias proteases. Aumento da atividade proteolítica extracelular foi observado em vários modelos de inflamação, e pensava-se que isso era responsável pela destruição de tecido característica de doenças crônicas, como a artrite reumatoide⁸. Os AINE são uma classe de medicamentos utilizada como agentes antipiréticos, anti-inflamatórios e analgésicos⁹.

A resposta inflamatória consiste em uma reação vascular e uma reação celular. Na inflamação estão envolvidas muitas células como os neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas, células do tecido conjuntivo incluindo os mastócitos, que estão ligados aos vasos sanguíneos, fibroblastos do tecido conjuntivo, macrófagos locais e linfócitos. Esta resposta inflamatória pode ser aguda ou crônica. A primeira, caracterizada por uma vasodilatação local e uma permeabilidade capilar aumentada, é um processo inflamatório mais rápido, pois é mais curta e pode durar minutos, horas ou dias. Já a segunda é caracterizada por apresentar uma duração mais longa e está associada à presença de linfócitos e macrófagos e a proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular¹⁰.

O principal mecanismo de ação dos AINE é a inibição da enzima COX ou, de forma mais completa, do chamado complexo prostaglandina-endoperóxido sintase (PGHS). A COX é necessária para converter o AA em tromboxanos (TX), PG e prostaciclinas¹¹. Os efeitos terapêuticos dos AINE são atribuídos à falta desses eicosanoides. Especificamente, os TX desempenham um papel na adesão plaquetária, as PG causam vasodilatação, aumentam o ponto de ajuste da temperatura no hipotálamo e desempenham um papel na nocicepção.

Existem duas isoenzimas da COX: COX-1 e COX-2 (PGHS -1 e PGHS-2, respectivamente). A COX-1 é expressa constitutivamente no corpo e desempenha um papel na manutenção do revestimento da mucosa gastrointestinal, função renal e agregação plaquetária. A COX-2 não é expressa constitutivamente no corpo. Por outro lado, expressa-se de forma induzida durante uma resposta inflamatória. A maioria dos AINE não é seletiva para uma das isoenzimas e inibe tanto a COX-1 como a COX-2. No entanto, os AINE seletivos para COX-2 (chamados "coxibes") visam inibir apenas a COX-2 e, portanto, têm um perfil de efeitos adversos diferente. É importante ressaltar que, como a COX-1 é o mediador principal para garantir a integridade da mucosa gástrica e a COX-2 está envolvida principalmente na inflamação, os AINE seletivos para COX-2 devem fornecer alívio anti-inflamatório sem comprometer a mucosa gástrica^11,12.

Contudo, evidências emergentes desafiaram a teoria de haver uma maior segurança dos inibidores seletivos da COX-2. No início dos anos 2000, surgiram os primeiros relatos de efeitos adversos cardiovasculares associados aos inibidores da COX-2 e estudos subsequentes controlados por placebo também mostraram que esses inibidores estavam ligados a um risco aumentado de eventos vasculares aterotrombóticos¹³. Além disso, metanálises e ensaios clínicos randomizados confirmaram ainda mais esses achados, o que levou à retirada de vários inibidores de COX-2 pela US Food and Drug Administration (FDA)¹⁴ e, subsequentemente, de outras agências regulatórias, como a ANVISA. Além de complicações gastrointestinais e cardiovasculares, o uso habitual de AINE também está associado à nefrotoxicidade e eventual insuficiência renal¹⁵ junto com outros efeitos transitórios no equilíbrio hidroeletrolítico.

Recentemente foi proposta a existência de uma terceira isoforma da COX, denominada COX-3, a qual, ao contrário da COX-1 e COX-2, não produziria prostanoides pró-inflamatórios, mas sim substâncias anti-inflamatórias, o que poderia explicar a remissão de algumas doenças inflamatórias crônicas como a artrite reumatoide. A COX-3 apresenta expressão cerebral, na medula espinal e no coração¹⁶.

CLASSIFICAÇÃO ENTRE OS GRUPOS QUÍMICOS

Tradicionalmente, os AINE eram classificados com base em suas características químicas, e a maioria dos AINE mais consumidos no mercado eram classificados como derivados do ácido salicílico, ácido acético, ácido enólico, ácido antranílico ou ácido propiônico. No entanto, com o avanço do conhecimento científico, a classificação também foi alterada com base em sua seletividade para inibir as enzimas COX-1 e COX-2. Além disso, um sistema de classificação também foi formulado para categorizar os AINE com base em sua meia-vida. No entanto, apesar da diversidade entre as classes, suas funções são relativamente semelhantes¹⁷.

Com base em sua estrutura química, os AINE podem ser amplamente classificados em salicilatos, derivados do ácido aril e heteroarilacético, derivados do ácido indol/indeno acético, antranilatos e oxicams (ácidos enólicos) (Figura 1)^14,18. A estrutura geral de um AINE típico consiste em uma porção ácida (ácido carboxílico, enóis) ligada a um grupo funcional aromático plano. Os salicilatos foram os primeiros AINE identificados após a extração do ácido salicílico da casca do salgueiro⁷. Na verdade, eles são derivados do ácido 2-hidroxibenzoico (ácido salicílico). Inicialmente, o ácido salicílico foi usado medicinalmente na forma de sal de sódio; posteriormente, esse composto foi substituído terapeuticamente pelo derivado acetilado, ácido acetilsalicílico (AAS) ou aspirina.

Figura 1
Classificação dos anti-inflamatórios não esteroidais de acordo com o grupo farmacológico e estrutura química
(modificado de Blanca-Lopez N, et al.¹⁸)

Depois dos salicilatos, os derivados do ácido aril ou heteroarilacético constituem uma classe importante de AINE. Ibuprofeno, cetoprofeno e naproxeno são alguns derivados estruturais do ácido aril ou heteroarilacético que compreendem alguns dos AINE mais populares. A próxima categoria de AINE é o ácido indol ou indo acético, que inclui analgésicos populares, incluindo indometacina e sulindaco. Além destes, os antranilatos são outra classe de AINE que são derivados N-aril substituídos do ácido antranílico. O diclofenaco, derivado do ácido 2-arilacético, é o AINE antranilato mais amplamente utilizado, encontrado em diversas formulações, incluindo comprimidos analgésicos, injeções, apresentações tópicas e sprays de ação rápida. O ácido mefenâmico e o ácido meclofenâmico também são derivados do ácido antranílico. Finalmente, há os derivados do ácido enólico, como os oxicans (tenoxicam, piroxicam, meloxicam) e as pirazolonas (dipirona)^14,18. A classificação dos AINE por grupo farmacológico está sintetizada na Figura 1.

CLASSIFICAÇÃO DOS AINE COM BASE NA SELETIVIDADE DA ISOENZIMA COX

A bioconversão do AA nos prostanoides inflamatórios é mediada pelas enzimas COX-1 e COX-2 que, por sua vez, são inibidas pelos AINE. Quase todos os AINE inibem de forma variável ambas as isoformas de COX em suas doses terapêuticas. Assim, com base na seletividade da COX, é determinada uma razão inibitória que permite uma classificação dos AINE. A razão inibitória é baseada no COX-1 IC 50 / COX-2 IC 50. Se a proporção for 1, então ambas as enzimas PGHS são igualmente inibidas pelo AINE em questão; se a proporção for inferior a 1, significa que o AINE em questão é menos seletivo para COX-2 em comparação à COX-1, e em caso de proporção maior que 1, o AINE é preferencialmente seletivo para COX-2¹⁹.

Presume-se que os efeitos colaterais dos AINE, como manifestações gastrointestinais, estão associados à inibição da COX-1, enquanto o efeito terapêutico (anti-inflamatório) está correlacionado com o da COX-2, e muitas vezes um alto nível de supressão de PG é necessário para relevância terapêutica. No entanto, essa visão simplista foi questionada recentemente. Em geral, os AINE são terapeuticamente empregados em doses que geram mais de 50% de redução na produção de PG. Nesse contexto, seria importante verificar até que ponto a COX-1 é inibida na mesma concentração de AINE necessária para inibir 80% da atividade da COX-2. No entanto, no caso do diclofenaco, a concentração que inibe 80% da atividade da COX-2 também pode inibir quase 70% da atividade da COX-1 ao mesmo tempo. Assim, a dose terapêutica (80% de inibição da COX-2) pode até levar à toxicidade. Nesse cenário, quando a seletividade relativa varia dentro de uma faixa estreita, outras variáveis, incluindo a dose consumida e a meia-vida plasmática, devem ser consideradas. Por exemplo, piroxicam, que tem meia-vida plasmática longa e se correlaciona com a toxicidade digestiva in vivo, não mostrou seletividade notável para COX-1 no ensaio in vitro. Desse modo, está claro que a potência relativa dos AINE varia com sua dose, concentração e meia-vida plasmática. Portanto, o valor de IC 80 parece ser clinicamente mais relevante na comparação das potências inibitórias dos AINE contra COX-1 e COX-2¹⁹.

Agora, com base nas potências para inibir as isoformas de COX, os AINE podem ser divididos em quatro categorias principais (Tabela 1): (i) inibidores completos não seletivos de COX-1 e COX-2; (ii) inibidores completos de COX-1 e COX-2, embora com preferência específica para COX-2; (iii) inibidores fortes de COX-2, embora com ação inibidora fraca contra COX-1; e (iv) inibidores fracos de COX-1 e COX-2¹⁹. No entanto, em termos de cinética, as interações de AINE com ambas as isoformas de COX também podem ser usadas para sua classificação, que é a seguinte: interação livremente reversível (ibuprofeno), interação lentamente reversível (indometacina, diclofenaco, celecoxibe) e interação irreversível (aspirina).

Dois agentes que mostram algum grau de inibição "preferencial" COX-2 são o meloxicam e a nimesulida. Para estes compostos tem sido difícil atribuir relação de "segurança" gastrointestinal quando comparados com os demais AINE convencionais, já que apesar de preferencial inibição COX-2, as doses terapêuticas destas drogas também resultarão em redução na atividade COX-1¹⁹.

EPIDEMIOLOGIA DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE AOS AINE

Os AINE são os medicamentos mais utilizados em todo o mundo para alívio de dor e inflamação e também responsáveis por 25% das reações adversas a drogas, incluindo as RH²⁰. Os AINE compartilham com os antibióticos betalactâmicos a liderança no ranking mundial como causa de RHM²¹. Segundo pesquisa americana, até 30% dos adultos consomem analgésicos para dor crônica, podendo chegar a 40% em maiores de 65 anos, por prescrição ou automedicação²², de modo que o consumo de AINE sem receita médica é muito comum.

Na população geral, a prevalência de RH aos AINE varia de 0,5 a 5,7%^2,23. A estratificação por idade mostra variação significativa de gênero, fenótipo e classe de AINE envolvida. As mulheres são mais acometidas entre os adultos, embora essa relação se inverta na infância, quando os meninos são mais afetados. Em todas as idades, o fenótipo mais prevalente é urticária/angioedema induzidos por AINE (UAIMA) em pacientes sem doença de base. Este fenótipo representa 40% das reações de hipersensibilidade e 60% das reações de mecanismo não imunológico²². Dentro deste grupo, o angioedema palpebral e/ou labial isolado é uma apresentação mais comum em crianças, com aumento da prevalência até adultos jovens, e está frequentemente relacionado à atopia e à sensibilização a aeroalérgenos²⁴. A associação de manifestações cutâneas e respiratórias caracteriza fenótipo blended ou misto (30%), considerado o segundo mais comum tanto em crianças (especialmente em adolescentes) quanto em adultos, com manifestações concomitantes ou de forma sequencial²⁵. Os fenótipos caracterizados pela exacerbação de doença respiratória, também conhecido como doença respiratória exacerbada por AAS/AINE (DREA), ou de urticária crônica espontânea (UCE), chamado de doença cutânea exacerbada por AINE (DCEA), são mais prevalentes entre adultos, e cada um representa 8% do total das reações. A DREA ocorre em até 20% dos indivíduos portadores de asma com polipose nasal²². Por outro lado, a ocorrência de DREA (asma e/ou rinossinusite crônica e/ou polipose) é rara em pacientes pediátricos²⁴. A UCE é rara em crianças e a exacerbação dela por AINE (DCEA), que flutua com períodos de atividade da doença, é menos frequente (24%) se comparada a adultos (até 40% dos portadores de UCE)^2,25,26.

Entre pacientes que apresentam hipersensibilidade não imunológica (UAIMA, DCEA e DREA), os inibidores não seletivos ou preferenciais da COX-1 têm papel de destaque na indução das reações. Entretanto, mesmo inibidores fracos da COX-1, preferenciais ou seletivos da COX-2, a depender da dose, são potenciais desencadeantes, já que até 1/3 dos pacientes pode apresentar reação com paracetamol em doses superiores a 1.000 mg².

A classe de AINE envolvida também varia em frequência conforme o espaço geográfico e a faixa etária. Nas Américas, os AINE são a causa mais prevalente de RHM imediata²⁷. No Brasil e na América Latina, são a principal causa de anafilaxia induzida por drogas. As anafilaxias por AINE de causa não imunológica são mais prevalentes, embora as IgE-mediadas sejam as mais graves. Além disso, destaca-se a dipirona como agente muito imputado nessas reações em nosso continente^28-30. Nos EUA, o ibuprofeno e naproxeno lideram a lista, enquanto no Reino Unido o diclofenaco é o mais prescrito²². Considerando a faixa pediátrica, o paracetamol e ibuprofeno são predominantes, enquanto outros AINE (diclofenaco, dipirona, "oxicans" e AAS) crescem em paralelo ao consumo de novas drogas com o aumento da idade²⁵.

As doenças atópicas em adultos e crianças são consideradas um importante fator de risco para hipersensibilidade aos AINE, fato que pode estar ligado a fatores ambientais, étnicos ou genéticos. A UAIMA é muito mais frequente em atópicos sensibilizados aos ácaros. Quanto à DREA, a associação à atopia ainda é controversa. Estudos mais antigos falavam ser menos frequente em atópicos adultos²⁴, mas dados mais recentes sugerem que até 75% dos portadores de DREA são atópicos³⁰. A participação de cofatores como infecção, alergia alimentar e exercício são comuns na faixa pediátrica²⁶. As infecções podem atuar como um cofator, tanto em reações imediatas quanto não imediatas, especialmente em crianças, levando a quadros de urticária, angioedema e exantema maculopapular não reprodutíveis após testes de provocação oral (TPO)²⁵.

As reações seletivas a um AINE ou grupo quimicamente relacionado, com tolerância a outros grupos não relacionados e AAS, podem ser imediatas e se manifestar como urticária, angioedema, anafilaxia (UAAIUA), uma forma de hipersensibilidade imunológica imediata, menos de 1 hora após a ingesta do AINE (20-30%)²². O medicamento mais frequentemente relacionado é a dipirona (metimazol), mas reações seletivas com paracetamol, diclofenaco e ibuprofeno já foram citadas. Ainda dentro deste grupo, a inclusão de fenótipo de pacientes seletivos imediatos a múltiplos grupos com tolerância a AAS foi recentemente sugerida^24,26.

As reações seletivas não imediatas, que ocorrem 24 horas ou mais após consumo do AINE, representam um grupo heterogêneo de reações com gravidade variável e frequência inferior a 5% do número total de reações²². Tais reações, também conhecidas como reações tardias induzidas por um único AINE (RTIUA), variam desde reações leves (como exantema maculopapular, urticária tardia, dermatite ou fotodermatite de contato, erupção fixa à droga) até mais graves, como hepatite, pneumonite, nefrite e as chamadas reações cutâneas graves a medicamentos, como pustulose exantemática generalizada aguda, reação cutânea a droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e erupção fixa à droga bolhosa generalizada. O exantema maculopapular, raro em adultos, é mais frequente em crianças, no contexto de infecções, muitas vezes não confirmado pelo TPO²⁵.

FISIOPATOLOGIA DAS RH AOS AINE

As RH associadas aos AINE se dividem em reações imunológicas (ou alérgicas) e não imunológicas (ou não alérgicas). As chamadas reações imunológicas aos AINE envolvem os mecanismos de hipersensibilidade de Gell e Coombs do tipo I (reações IgE-mediadas) e do tipo IV (dependentes de células T). Não há até hoje evidência robusta documentada da ocorrência de reações dos tipos II (citotóxica) e III (por imunocomplexos). Já as reações não imunológicas parecem estar associadas ao potencial de inibição da COX-1 por esses fármacos^2,23.

Reações imunológicas

As reações imunológicas ou alérgicas induzidas por AINE podem ser imediatas ou não imediatas (tardias). Os pacientes que apresentam tais reações são considerados reatores seletivos, ou seja, suas reações são restritas ao fármaco causador ou a outros da mesma classe farmacológica^2,18.

Nas reações imediatas (UAAIUA), sintomas como urticária, dispneia e anafilaxia são geralmente oriundos da degranulação de mastócitos ocasionados pela ligação de IgE específica aos receptores de alta afinidade de IgE presente nos mastócitos. No primeiro contato com o antígeno ocorre um aumento policlonal das células T e B específicas com produção de IgE específica sem causar sintomas. Após 5-6 dias, a IgE secretada sensibiliza os mastócitos. Em um próximo contato, minutos após a administração do fármaco, ocorre a desgranulação dos mesmos com liberação de diversos mediadores, principalmente a histamina, podendo causar sintomas como urticária, dispneia, tosse, anafilaxia, entre outros. O desencadeamento da reação independe da dose administrada, porém está claro que a intensidade dos sintomas tem forte associação com a concentração corporal da medicação. Dentre as diferentes classes de AINE, a ocorrência desse mecanismo está mais bem documentada com as pirazolonas (exemplo: dipirona), através principalmente dos testes cutâneos (punctura e intradérmico), uma vez que ensaios in vitro têm baixa sensibilidade³¹.

Já as reações tardias (RTIUA) ocorrem após um uso mais prolongado da medicação e parecem ter algum grau de dose-dependência. A ativação das células TCD4 e/ou TCD8 é estimulada pelo uso do medicamento, e os sintomas (por exemplo, exantema) são simplesmente uma consequência da quantidade da droga, número de células T ativadas, migração tecidual e intensidade da afinidade do TCR (Toll like receptor), receptor de células linfoides inatas, para o peptídeo/complexo hapteno/droga³².

Reações não imunológicas

A maioria dos AINE realizam uma inibição não seletiva da enzima COX-1. Eles interferem no metabolismo do AA, levando ao bloqueio da síntese das PG e à regulação positiva da via dos LT, que contribuem para várias manifestações das RH aos AINE³³. Em indivíduos susceptíveis, a inibição da COX-1 ocasiona distúrbios do metabolismo do AA, disfunção da 5-lipoxigenase LT C4 sintetase (LTC4S), redução da PGE2 e aumento da produção de leucotrienos cisteínicos (CysLT). Níveis reduzidos da via PGE2 aumentam a resposta da via LTC4S, o que acelera a produção de CysLT. O excesso de produção de CysLT leva a extravasamento vascular, broncoconstrição e secreção excessiva de muco, bem como ativação de mastócitos e eosinófilos, que liberam mediadores químicos e citocinas, aumentando ainda mais a inflamação sistêmica^2,34,35.

Esse mecanismo representa o mais comum que explica as RH associadas aos AINE e inclui os fenótipos da UAIMA, DCEA, DREA e até das chamadas reações mistas (mixed-reactions ou blended-reactions), em que os indivíduos apresentam anafilaxia após exposição a mais de um AINE de classes diferentes^2,35.

Os AINE que possuem inibição predominante das enzimas COX-1, como AAS, naproxeno, e diclofenaco, apresentam taxas mais altas de RH, enquanto inibidores de COX-1 fracos e inibidores seletivos de COX-2 geralmente são mais bem tolerados, com menor probabilidade de RH³³.

O mecanismo patofisiológico proposto para as RH não imunológicas aos AINE (UAIMA, DCEA e DREA) está sumarizado na Figura 2.

Figura 2
Mecanismo fisiopatológico das reações de hipersensibilidade (RH) não imunológicas ao AAS (ácido acetilsalicílico) e demais AINE (anti-inflamatórios não esteroidais ), que é baseado na ação farmacológica desses fármacos. O metabolismo do ácido araquidônico envolve as ações das enzimas COX (ciclo-oxigenase) e LOX (lipo-oxigenase), que acabam gerando a síntese de prostaglandinas (PG), prostaciclinas, tromboxanos (TX) e leucotrienos (LT). Como a ação principal dos AINE é inibir a COX, ocorre um desvio metabólico para a ação da LOX e, consequentemente aumento da síntese de leucotrienos cisteínicos (Cys- LT). Nos pacientes com RH não imunológicas, esse acúmulo de Cys-LT, que tem ação vasodilatadora e induzem contração de músculo liso, acaba desencadeando os sintomas
Adaptado de Walters KM, et al.³⁵

ASPECTOS GENÉTICOS

A inibição da atividade da COX-1, alvo terapêutico comum à maioria dos AINE, faz supor o mecanismo subjacente para a intolerância cruzada aos AINE de estruturas químicas diversas. Nesse caminho, os polimorfismos em genes que envolvem as vias da COX e da lipoxigenase e geram desequilíbrio entre PG e LT têm sido o foco da maioria dos estudos, especialmente na DREA, e, mais recentemente, na UAIMA.

Um estudo na população espanhola em pacientes com DREA apresentou significativa associação com Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) em PTGS1 (rs5789 e rs10306135), o primeiro relacionado à diminuição da atividade enzimática, e o segundo envolvido na regulação da expressão do gene³⁶. Outro estudo identificou, em duas diferentes coortes na Espanha, polimorfismos relacionados ao PTGS1 rs10306194 e ALOX5 rs28395868 associados ao risco de UAIMA, enquanto o último também se relacionou a manifestações respiratórias exacerbadas por AINE, trazendo a esperança de um potencial biomarcador genético para discriminação entre os fenótipos³⁷.

Um estudo, que analisou a sequência completa dos prostaglandin-endoperoxide synthase genes (PTGS), identificou um haplótipo no gene PTGS1, super-representado entre pacientes com intolerância cruzada a AINE associado à importante diminuição da atividade da enzima COX-1 em uma população espanhola. Tal haplótipo contém duas variações de nucleotídeos únicos que podem estar relacionadas também a outros efeitos adversos relativos à diminuição da função da enzima. A identificação de variantes no gene PTGS2 (COX-2), entretanto, não esteve relacionado à reatividade cruzada aos AINE, concordante com a tolerância da maioria dos pacientes aos inibidores seletivos da COX-2. Embora a proporção de pacientes que apresentam o haplótipo de risco seja pequena (5,6%), a forte associação e o efeito de diminuição da atividade enzimática reforçam a hipótese de susceptibilidade genética potencial para investigação de pacientes com história familiar de intolerância cruzada a AINE³⁸.

A identificação de polimorfismos (rs9883222 rs2298954 rs2236944) na subunidade alfa 2 da proteína G (GNAI2), localizadas no mesmo haplótipo no locus 3p21.31, refletem sua influência em mecanismos patológicos da hipersensibilidade aos AINE, como ativação de receptores de LT e recrutamento de células imunes envolvidas. Esta associação identificada no GWAS em pacientes com urticária/angioedema/anafilaxia foi replicada na população espanhola de duas regiões diferentes³⁹.

Poucos estudos de associação genética, ferramenta útil para identificar alvos farmacogenéticos, foram realizados nesta área. Tais estudos necessitam de grandes amostras, não somente para identificar achados de baixa frequência que podem ter impacto relevante no fenótipo, como também para detectar risco de doença³⁶. Um estudo de associação genética foi realizado em uma população coreana para investigação de susceptibilidade genética à intolerância a aspirina e identificou o gene CEP68 (que codifica a proteína centrossomal 68KDa) como um fator de risco em asmáticos. Posteriormente o mesmo estudo em abordagem de gene candidato identificou SNP rs7572857 relacionado à etiologia genética da intolerância a aspirina após provocação oral em asmáticos com declínio acentuado no volume expiratório forçado no primeiro segundo especialmente relacionado à sua variante homozigota AA rs7572857G >A⁴⁰. Em um estudo numa população com ancestralidade espanhola, foram identificadas 17 variantes do CEP68, incluindo rs7572857, em pacientes com UAIMA, 8 delas também presentes em pacientes com manifestações respiratórias DREA e blended reactions⁴¹. Outro estudo na população espanhola do gene candidato CEP68 identificou duas variantes intrônicas (rs2241160 e rs2241161) com associação significativa em pacientes com reação imediata alérgica, seletivos a único AINE, a UAAIUA. Entretanto, não se observou sobreposição entre estas e as variantes anteriormente relacionadas aos pacientes intolerantes cruzados, sugerindo a complexidade do papel do gene e seu potencial uso no desenvolvimento de biomarcadores de utilidade clínica para diagnosticar pacientes de risco⁴².

Um estudo de associação genética em uma coorte de asmáticos coreanos demonstrou SNP em 30 regiões do HLA-DPB1 significativamente associados com o risco de DREA, e o rs1042151 (Met105Val) foi a variante genética mais importante⁴³. Na população asiática, o HLA-DPB1*0301 foi considerado forte marcador de asma intolerante à aspirina⁴⁴. Em outro estudo coreano, o haplótipo HLA-DRB1*1302-HLA-DQB1*0609-DPB1*0201 se revelou potencial marcador para fenótipos cutâneos induzidos por AINE. Ainda, em estudo italiano, HLA-B44 e HLA-Cw4 foram positivamente associados à DCEA³⁶.

Neste campo ainda pouco explorado, achados recentes em população hispânica e chinesa han sugerem outras vias além do metabolismo do AA envolvidas nos casos de intolerância cruzada com manifestações de urticária e angioedema. Também podem ter influência variantes genéticas envolvidas no metabolismo da histamina, receptores de IgE, ativação de citocinas, mastócitos e enzimas metabolizadoras de drogas. Ressalta-se que a maioria dos estudos foi realizada em pacientes asiáticos e europeus e não foram replicados em populações de minoria étnica ou miscigenadas³⁶.

Apesar dos avanços nos estudos, a descoberta de variantes genéticas de predisposição individual para hipersensibilidade aos AINE permanece ainda desconhecida. À heterogeneidade dos fenótipos, somam-se dificuldades referentes à genética de doenças complexas²⁶.

CONCLUSÕES

Os anti-inflamatórios não esteroidais são, ao mesmo tempo, os medicamentos mais usados no mundo e os mais frequentemente associados a reações de hipersensibilidade. O conhecimento das ações farmacológicas desses fármacos, da epidemiologia das reações de hipersensibilidade, tanto no Brasil como no mundo, e dos mecanismos fisiopatológicos e fatores genéticos envolvidos nesses eventos é fundamental para o alergista-imunologista poder individualizar o atendimento do seu paciente, e atuar de forma precisa.

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