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Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Outubro-Dezembro 2021 - Volume 5  - Número 4


Artigo de Revisão

Síndrome Inflamatória Multissistêmica associada à COVID-19: uma complicação pediátrica da pandemia

COVID-19-associated Multisystem Inflammatory Syndrome: a pediatric complication during the pandemic

Juliano José Jorge1; Isabella Bassetti2


DOI: 10.5935/2526-5393.20210055

1. Clínica Dr. Juliano Jorge, Departamento de Alergia e Imunologia Clínica - Maringá, PR, Brasil
2. Unicesumar, Faculdade de Medicina - Maringá, PR, Brasil


Endereço para correspondência:

Juliano José Jorge
E-mail: julianojjorge@gmail.com


Submetido em: 27/02/2021
Aceito em: 07/09/2021

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo

RESUMO

Desde o surgimento da pandemia de COVID-19, casos de febre e inflamação sistêmica tardias, similares à Doença de Kawasaki, têm surgido na população pediátrica, sendo denominados Síndrome Inflamatória Multissistêmica associada à COVID-19. Estes quadros podem ir de apenas febre prolongada, até grave envolvimento gastrointestinal e cardíaco, com choque refratário e falência de múltiplos órgãos. Aneurismas de carótida podem surgir na evolução, levando a complicações em longo prazo. O pronto reconhecimento desta entidade com tratamento precoce de suporte geral, uso de imunoglobulina humana endovenosa e outras drogas imunomoduladoras, pode evitar evolução para casos graves e até mesmo fatais, assim como proteger o paciente de complicações crônicas, principalmente cardíacas.

Descritores: Síndrome de resposta inflamatória sistêmica, infecções por Coronavirus, síndrome de linfonodos muco-cutâneos.




INTRODUÇÃO

Desde o surgimento da pandemia de Coronavírus em 2019, notamos que crianças e adolescentes têm sido menos afetados. Estatísticas nacionais da Ásia, Europa e América do Norte mostram que os casos pediátricos são cerca de 2,1% a 7,8% do total de casos de COVID-191-3. E naqueles indivíduos infectados, os sintomas se mostram mais leves em crianças do que em adultos, com uma pequena proporção de crianças necessitando internação hospitalar4. Porém, com a evolução da pandemia, começaram a ser reportados casos de quadros febris cerca de 4-6 semanas após picos de infecções agudas pelo SARS-CoV-25. Um estudo do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) documentou a presença de 570 casos e 10 mortes, com média de idade de 8,3 anos, e em 99% dos casos havia RT-PCR ou sorologia positiva para a COVID-196.

A apresentação clínica é similar a outras condições inflamatórias multissistêmicas conhecidas em Pediatria, como a Doença de Kawasaki e a Síndrome do Choque Tóxico7-8, porém esta nova entidade apresenta algumas particularidades, sendo denominada Síndrome Inflamatória Multissistêmica associada à COVID-19 (MIS-C). Os principais sintomas são: febre prolongada, diarreia, rash cutâneo, conjuntivite, edema de extremidades, alterações de mucosas, envolvimento do sistema nervoso central, lesões cardíacas e aneurismas de artérias coronárias, podendo ocorrer evolução para choque cardiogênico e falência de múltiplos órgãos9.

De modo diferente da doença de Kawasaki, que acomete preferencialmente a população asiática e menores de 5 anos, a MIS-C ocorre em indivíduos mais velhos (descritos casos até em pacientes com 21 anos de idade) e é mais prevalente em populações de origem afro-americana e hispânicos10. Outras características mais marcantes da MIS-C em relação às demais síndromes inflamatórias são que os sintomas abdominais, leucopenia, elevação de peptídeo natriurético cerebral (BNP), troponina, PCR e ferritina são muito mais proeminentes11.

 

FISIOPATOLOGIA

A população pediátrica apresenta uma menor tendência a apresentar quadros agudos graves de COVID-19, provavelmente devido a alterações moleculares existentes entre adultos e crianças. O receptor primário para a entrada do vírus nas células é a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). A ECA2 é coexpressa associada a uma serino protease transmembrana (TMPRSS2), sendo ela a responsável por clivar a proteína spike viral em dois fragmentos: S1, essencial para a fixação viral; e S2, que guia a fusão viral na célula-alvo12. Crianças expressam menor quantidade de ECA2 no seu epitélio pulmonar, e a expressão da TMPRSS2 é regulada por níveis de andrógenos e seus receptores, que são reduzidos em menores de 12 anos de idade13.

O surgimento da MIS-C pode estar associado a um mecanismo chamado aprimoramento anticorpo dependente. Ele já foi descrito em outras infecções virais como na dengue e zika vírus14. Consiste na formação de imunocomplexos contendo o antígeno viral e anticorpos não neutralizantes. As porções FC destes anticorpos não neutralizantes dos imunocomplexos se ligam a receptores específicos nas membranas de células imunitárias, levando à entrada do vírus na célula de um modo independente da tradicional ligação da proteína spike viral à ECA2. Anticorpos não neutralizantes anti-spike para SARS-CoV-1 têm sido implicados na piora da inflamação em primatas e em macrófagos humanos, o que leva à hipótese de que estes mesmos tipos de anticorpos contra SARS-CoV-2 podem estar associados à resposta inflamatória exacerbada da MIS-C15.

O sistema imune inato parece ser responsável pela cascata inflamatória que leva ao dano tecidual. Os macrófagos, estimulados pela resposta de anticorpos, aumentam a captura viral, levando à produção aumentada de citocinas pró-inflamatórias, num fenômeno chamado tempestade de citocinas16. O soro de pacientes com MIS-C revela níveis elevados de IL-1B, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, interferon gama e TNF5.

Imunofenotipagem por citometria de fluxo mostra linfopenia de células B e T, com redução de CD4, CD8, células gama/delta17.

Autoanticorpos também têm sido implicados na patogênese da MIS-C. Foram detectados anticorpos anti-endoglina, anti MAP2K2 (mitogen-activated protein kinase 2), anti-caseina quinase, anti-Jo e anti-La, assim como reatividade de anticorpos contra proteínas envolvidas na regulação imune, função endotelial e biologia gastrointestinal. A geração de autoanticorpos é muito interessante em tentar explicar parte da resposta imunológica exagerada, porém seu exato papel na patogênese da MIS-C ainda não foi determinado5.

Os neutrófilos também desempenham seu papel, com a formação de armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NET). Estas agem como uma rede de DNA livre, histonas e conteúdo dos grânulos dos neutrófilos, ampliando a resposta inflamatória e gerando um estado protrombótico18.

 

QUADRO CLÍNICO

A definição de caso de MIS-C é baseada na apresentação clínica: evidência de acometimento de dois ou mais órgãos, ausência de outras causas infecciosas evidentes e confirmação de infecção ou exposição recente ao SARS-CoV-2.

O espectro clínico vai desde um quadro febril persistente, passando por situação que simula a Doença de Kawasaki, até quadros graves com choque refratário e falência de múltiplos órgãos19.

Os critérios da Organização Mundial da Saúde para o diagnóstico de MIS-C são listados a seguir.

(1) Idade: 0-19 anos.

(2) Sinais de inflamação: febre e elevação de marcadores inflamatórios (PCR, ferritina) por três ou mais dias.

(3) Principais características (pelo menos dois dos seguintes itens):

- conjuntivite não purulenta bilateral ou exantema mucocutâneo;

- choque ou hipotensão;

- disfunção miocárdica, pericardite, valvulite ou alterações em artérias coronárias (inclui achados ecocardiográficos, elevação de troponina ou BNP);

- evidência de coagulopatia (alteração de tempo de protrombina, KPTT, elevação de D-dímero);

- alterações gastrointestinais agudas (diarreia, vômitos, dor abdominal).

(4) Exclusão de outras causas infecciosas.

(5) RT-PCR ou sorologia positivos para COVID-19, ou contato recente (4 semanas) com pacientes com COVID-1919.

Em comparação com a Doença de Kawasaki, um maior número de pacientes com MIS-C se apresenta com envolvimento cardíaco, sintomas gastrointestinais, hiponatremia, hipoalbuminemia. Cerca de 80% dos pacientes com MIS-C apresenta lesões cardíacas, com elevação dos níveis de troponina e BNP20.

 

TRATAMENTO

Ainda não há um protocolo unificado de tratamento para a MIS-C, mas a maioria dos centros de referência tem adotado protocolos específicos, baseando-se no tratamento de Doença de Kawasaki, sempre envolvendo equipe multidisciplinar com pediatra, intensivista, infectologista, cardiologista e imunologista.

O suporte geral é crucial, com atenção aos sinais vitais, hidratação e estado metabólico. Drogas vasoativas podem ser necessárias, e recomenda-se tratamento com antibióticos de amplo espectro.

A primeira opção de tratamento específico é o uso de imunoglobulina humana endovenosa, na dose de 2 g/kg, infundida lentamente, por cerca de 12 horas. Outras drogas imunomoduladoras, como Infliximabe (anti-TNF), Tocilizumabe (anti-IL-6) e Anakinra (anti-IL-1R) têm mostrado níveis de eficácia, no entanto não há consenso sobre seu uso, podendo ser aplicadas de acordo com a disponibilidade e da experiência de uso da equipe de atendimento21.

O uso de esteroides é preconizado. Dexametasona em baixas doses parece ser benéfica em suprimir a resposta imune exagerada. Outras drogas, como metilprednisolona e prednisolona, também têm sido utilizadas, porém ainda são necessários mais estudos para identificar o verdadeiro papel dos esteroides, suas doses ótimas e qual é a droga específica mais apropriada.

Avaliação de coagulopatia é imperativa, e se houver alterações nos níveis de D-dímero ou no coagulograma, deve ser discutida com hematologista pediátrico a terapia com anticoagulantes. Aspirina em baixas doses (3-5 mg/kg) é utilizada até que avaliação ecocardiográfica exclua presença de lesões ou aneurismas em artérias coronárias22.

Aneurismas de coronárias têm sido identificados não somente nos casos graves, mas também em casos onde as únicas manifestações eram febre e alterações de marcadores inflamatórios. Logo, é obrigatória a avaliação ecocardiográfica e dosagem de troponina e/ou BNP na abordagem inicial. Em casos graves pode ser necessário acompanhamento com ecocardiogramas diários, assim como realização deste exame no momento de alta e com duas e seis semanas após a alta23. A ressonância magnética cardíaca pode ser utilizada, mas é um exame restrito aos grandes centros e de difícil execução, principalmente em pacientes jovens e em estado geral grave24.

O paciente pode receber alta hospitalar quando estiver afebril, normotenso, hidratado, sem necessidade de O2 suplementar, e as provas de atividade inflamatória estiverem normais.

 

REFERÊNCIAS

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