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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI
Revista oficial da Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología SLaai

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Abril-Junho 2021 - Volume 5  - Número 2


Comunicação Clínica e Experimental

Dupilumabe na urticária crônica espontânea refratária ao omalizumabe

Dupilumab in chronic spontaneous urticaria refractory to omalizumab

Giane Hayasaki Vieira1; Laura Siqueira Faria-de-Sá1; Arthur de Souza Siqueira1; Marwan Elias Youssef-Junior1; Herberto Jose Chong-Neto2; Daniel Strozzi1


DOI: 10.5935/2526-5393.20210031

1. Pontifícia Universidade Católica de Goiás, Escola de Ciências Médicas, Farmacêuticas e Biomédicas - Goiânia, GO, Brasil
2. Universidade Federal do Paraná, Serviço de Alergia e Imunologia, Complexo Hospital de Clínicas - Curitiba, PR, Brasil


Endereço para correspondência:

Daniel Strozzi
E-mail: strozzi@pucgoias.edu.br


Submetido em: 04/12/2020
Aceito em: 10/02/2021

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

A urticária é uma lesão cutânea eritematosa, edematosa e pruriginosa, mais prevalente em mulheres entre 30 a 50 anos de idade, sendo classificada em aguda ou crônica. O quadro clínico da urticária crônica espontânea é desencadeado independentemente de estímulos exógenos, podendo ser acompanhado de angioedema em 40% dos casos. O diagnóstico é clínico e a doença pode ser monitorada com escores. O tratamento da urticária crônica espontânea é baseado em anti-histamínicos H1 de segunda geração como primeira linha. A segunda linha se baseia no aumento da dose de anti-histamínicos H1 em até quatro vezes a dose habitual, a terceira linha consiste na associação de imunobiológicos como o omalizumabe, e a quarta linha no uso de ciclosporina. Este relato de caso teve como objetivo analisar a eficácia e segurança do tratamento com dupilumabe na urticária crônica espontânea refratária ao omalizumabe, utilizando os escores de atividade da urticária e o questionário de qualidade de vida em dermatologia. A partir dos resultados obtidos, verificou-se sucesso terapêutico com dupilumabe, que se manteve mesmo após suspensão do medicamento. O uso off label do dupilumabe justificou-se pelo seu mecanismo de ação na fisiopatologia da doença. Este é o primeiro relato de caso brasileiro do uso de dupilumabe para urticária crônica espontânea refratária ao omalizumabe.

Descritores: Urticária, imunobiológicos, índice de gravidade de doença, dupilumabe.




INTRODUÇÃO

A urticária é definida como uma lesão cutânea eritematosa e edematosa bem definida associada a prurido, ocorrendo mais frequentemente em mulheres com idade entre 30 e 50 anos1. Os sintomas podem se manifestar de forma aguda, com episódios de duração menor que 6 semanas, e crônica para episódios acima desse período, sendo ainda classificada em espontânea e induzida2-4. O quadro clínico da urticáriacrônica espontânea (UCE) é desencadeado independentemente de estímulos exógenos, mas, no entanto, os sintomas podem ser exacerbados por fatores como infecções, medicamentos, predisposição genética, autoimunidade e reações de hipersensibilidade2.

A formação das placas eritematosas decorrentes da UCE ocorre pelo aumento da permeabilidade local de capilares e vênulas cutâneas que desencadeia o edema, e pela vasodilatação causada pela histamina que desencadeia o eritema. O angioedema é desencadeado pelo aumento abrupto da permeabilidade de vasos subcutâneos e submucosos. No entanto, apesar da exata fisiopatologia da UCE e do angioedema ainda não estar totalmente esclarecida, o mastócito desempenha um papel central no processo de patogênese1. Além disso, cerca de 40-50% dos pacientes possuem elementos autoimunes responsáveis pelo aparecimento das lesões5.

O diagnóstico da UCE é eminentemente clínico e feito a partir de anamnese e exame físico detalhado3. Algumas ferramentas podem ser utilizadas na avaliação da UCE, como o escore de atividade da urticária (UAS7) e o questionário de qualidade de vida em dermatologia (DLQI-BRA)6 Uma das principais complicações associada ao próprio quadro clínico da UCE se refere ao prurido intenso, que afeta negativamente a qualidade de vida dos pacientes7. O impacto na qualidade de vida também se relaciona com o sentimento de vergonha pelas lesões, o que está diretamente relacionado com ansiedade e nervosismo2.

O tratamento da UCE tem como objetivos principais o controle dos sintomas e a melhora da qualidade de vida do paciente2,8,9. O tratamento farmacológico é baseado em anti-histamínicos H1 de segunda geração como primeira linha, e os corticosteroides de uso oral são utilizados apenas por períodos curtos nas exacerbações. Os anti-histamínicos H1 de segunda geração são os medicamentos mais utilizados na UCE e correspondem à primeira escolha no seu tratamento. Seus efeitos estão relacionados à redução da duração das crises, do tamanho das lesões e do prurido9.

Os imunomoduladores podem ser utilizados no tratamento da UCE, sendo o principal o omalizumabe. Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado anti-IgE que atua bloqueando a ativação dos mastócitos, diminuindo a liberação de histamina e, consequentemente, o desenvolvimento da urticária e do angioedema. Como última linha de tratamento, a ciclosporina pode ser utilizada no manejo da UCE, cujo mecanismo de ação baseia-se na inibição da calcineurina4. Outro imunomodulador vem apresentando resultados positivos para alguns pacientes com UCE. O dupilumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano anti-receptor alfa de interleucina 4 e 13 (ILRalfa-4 e IL-13) que contribui para diminuição de IgE. Atualmente, esse medicamento é liberado para uso no tratamento de dermatite atópica moderada a grave, asma moderada a grave e rinossinusite crônica associada a pólipos nasais. Nos pacientes com UCE, os níveis séricos de IL-4 e IL-13 estão elevados, o que pode representar uma nova alternativa de tratamento dessa doença com o dupilumabe9-11. Portanto, o objetivo deste estudo foi analisar os efeitos terapêuticos do tratamento com dupilumabe para UCE refratária ao omalizumabe. Para avaliar a eficácia do tratamento, foram quantificadas a melhora clínica e a qualidade de vida através do uso do escore de atividade da urticária (UAS7) e do índice de qualidade de vida em dermatologia (DLQI-BRA), respectivamente.

 

RELATO DE CASO

Trata-se de um relato de caso sobre o sucesso do tratamento utilizando dupilumabe para UCE refratária ao omalizumabe. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CAAE 32211020.3.0000.0037) da Pontifícia Universidade Católica de Goiás (PUC-GO). Os dados foram obtidos por meio da análise do prontuário de uma paciente atendida em um Centro de Alergia, Imunologia e Imunobiológicos de Goiânia, Goiás.

Paciente do sexo feminino, com 20 anos, branca, solteira, estudante, iniciou com crises ocasionais de urticária aguda em 2016, evoluindo para UCE em dezembro de 2018. Foi diagnosticada com UCE refratária à primeira, segunda e terceira linha de tratamento. Nesse período, utilizou bilastina com dose quatro vezes a padrão, sem melhora dos sintomas e apresentando controle apenas com associação de prednisona 40 mg/dia, porém, os sintomas retornavam depois de cinco a dez dias da suspensão do medicamento.

Após quatro ciclos de tratamento com anti-histamínicos H1, iniciou-se o uso de omalizumabe 300 mg a cada quatro semanas. A paciente manteve as crises de UCE, necessitando de prednisona 40 mg/ dia até a terceira dose de omalizumabe 300 mg a cada 4 semanas. Nesse período, apresentou reação anafilática idiopática e optou-se por dobrar a dose para 300 mg a cada duas semanas. Após quatro semanas sem melhora, foi feita uma última tentativa com 600 mg a cada duas semanas. No total, foram seis aplicações de omalizumabe: três doses de 300 mg a cada quatro semanas, duas doses de 300 mg a cada duas semanas, e uma dose de 600 mg, entre os meses de abril a agosto de 2019.

Como a paciente não obteve controle da UCE com omalizumabe, foi iniciado dupilumabe em agosto de 2019, como tentativa terapêutica antes da quarta linha de tratamento com imunossupressores, sendo sua última aplicação em abril de 2020 (Figura 1). A primeira dose administrada foi de 600 mg, seguido de 300 mg a cada duas semanas (cinco doses) e a cada seis semanas (três ultimas doses). No total, foram dez doses de dupilumabe entre agosto de 2019 e abril de 2020. Após duas aplicações de omalizumabe, o UAS7 = 26 e DLQI-BRA = 16. Após as duas primeiras aplicações do dupilumabe, o UAS7 = 6 e o DLQI = 0; após as dez doses, ambos foram iguais a zero. Gradativamente, a paciente apresentou melhora do quadro clínico e da sua qualidade de vida, sendo que as lesões desapareceram e não recidivaram até o presente.

 


Figure 1
Variação do escore de atividade da urticária (UAS7) e do questionário de qualidade de vida em dermatologia (DLQI) durante o tratamento

 

DISCUSSÃO

Para UCE refratária a anti-histamínicos H1 de segunda geração é indicada a utilização de imunobiológicos. O único imunobiológico recomendado é omalizumabe, devido ao seu mecanismo de ação anti-IgE que atua na sua patogenia. Como qualquer medicamento, o omalizumabe pode não atingir os efeitos terapêuticos almejados em alguns pacientes12. Devido à falha terapêutica do omalizumabe na paciente em questão, a próxima linha de tratamento a ser instituída seria a ciclosporina. O principal representante dessa classe para UCE é a ciclosporina, mas essa opção não foi sugerida devido aos seus efeitos colaterais importantes e ao fato de que a paciente é estudante da área da saúde exposta a ambiente hospitalar.

Como tentativa terapêutica foi então prescrito o dupilumabe. Por ser um anticorpo monoclonal humano antirreceptor alfa de IL-4 e IL-13, ele pode representar uma nova alternativa de tratamento de UCE, justificando seu uso off label, já que os pacientes com essa doença apresentam níveis séricos elevados dessas interleucinas. O dupilumabe apresentou sucesso terapêutico a partir da segunda aplicação, conforme evidenciado no UAS7 e no DLQI-BRA. A paciente obteve uma resposta clínica excelente e rápida, que se manteve mesmo após suspensão do medicamento. Apenas um estudo foi encontrado apresentando resultados semelhantes utilizando dupilumabe. No caso, uma paciente de 40 anos, história de atopia e diagnóstico de UCE realizou a tentativa terapêutica com o dupilumabe após falha no controle dos sintomas com o uso de omalizumabe 600 mg mensalmente e medicação adjuvante. Apenas em três meses de tratamento utilizando o dupilumabe a paciente obteve êxito. Outros cinco pacientes citados no estudo também foram manejados com base nessa tentativa terapêutica e obtiveram sucesso10.

Relatamos o primeiro caso nacional de uso do dupilumabe em uma paciente com quadro grave, sem controle com a primeira, segunda e terceira linha de tratamento para UCE. Concluímos que o tratamento off label com dupilumabe apresentou sucesso terapêutico para a paciente em questão com UCE refratária ao omalizumabe, a partir dos resultados dos escores UAS7 e DLQI-BRA. Apesar de ser o imunobiológico de escolha, o omalizumabe não apresentou a melhora clínica esperada e optamos pelo uso off label de dupilumabe devido ao seu mecanismo de ação na patogenia da UCE. Estudos clínicos randomizados ainda são necessários para confirmar a eficácia terapêutica do dupilumabe na UCE.

 

REFERÊNCIAS

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3. Valle SOR, Motta AA, Amaral CSF, Ensina LFC, Mallozi MC, Spengler MGMT, et al. O que há de novo na urticária crônica espontânea? Braz J Allergy Immunol. 2016;4:9-25.

4. Saini SS, Kaplan AP. Chronic spontaneous urticaria: the devil's itch. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:1097-106.

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7. Balp MM, Silva NL, Vietri J, Tian H, Ensina LF. The Burden of Chronic Urticaria from Brazilian patients' perspective. Dermatol Ther (Heidelb). 2017;7:535-45. 8. Kaplan AP. Diagnosis, pathogenesis and treatment of chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Proc. 2018;39:184-90.

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12. Cubiró X, Spertino J, Rozas-Muñoz E, Serra-Baldrich E, Puig L. La efectividad del tratamiento con omalizumab en la vida real es menor en pacientes con urticaria crónica de más de 18 meses de evolución y tratamiento inmunosupresor previo. Actas Dermosifiliogr. 2019;110:289-96.

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