INTRODUÇÃO

A doença causada pelo novo coronavírus, o SARSCoV-2, a COVID-19, é uma doença multissistêmica, inflamatória, que se manifesta predominantemente de forma leve ou moderada, mas que pode levar ao óbito por síndrome respiratória aguda grave¹. A pandemia de COVID-19 afetou de forma drástica o comportamento ao redor do mundo, interferindo também na forma de atuarmos na prática clínica. A urticária, por sua vez, é uma doença inflamatória decorrente da liberação de mediadores mastocitários na pele e mucosas, principalmente a histamina, e que impacta significativamente a qualidade de vida de milhares de pessoas. Este artigo tem como objetivo revisar a relação entre a COVID-19, as urticárias agudas e crônicas, e respectivos tratamentos^2,3.

Urticária aguda e COVID-19

Manifestações cutâneas durante o curso da infecção por SARS-CoV-2 foram relatadas pela primeira vez na China, porém com uma prevalência baixa, de apenas 0,2% de casos em 1.099 doentes⁴. Com o avanço da pandemia pela Europa, em março de 2020, um estudo italiano mostrou que 20,4% de 88 pacientes com diagnóstico confirmado de COVID-19, e que não utilizaram nenhuma medicação nova nos últimos 15 dias, desenvolveram sintomas cutâneos⁵.

As manifestações cutâneas da COVID-19 foram classificadas em seis padrões principais: rash maculopapular, urticária, padrão acral similar ao eritema pérnio, lesões vesiculares, livedo reticular ou livedo racemosa-like, e padrão purpúricovasculítico⁶. A urticária aguda, até o momento, é a apresentação cutânea mais relatada em pacientes com COVID-19⁷.

Uma revisão sistemática recente mostrou que a maioria dos pacientes com COVID-19 e manifestação de urticária tinha mais de 50 anos de idade⁸. Entretanto, a presença de urticária em pacientes mais novos não é incomum, com casos reportados em lactentes de poucos meses de idade^8,9.

Apesar da patogênese da urticária aguda ter sido previamente atribuída aos medicamentos usados para o tratamento da COVID-19, as evidências atuais mostram que as manifestações cutâneas podem ser mediadas pela própria resposta inflamatória do sistema imunológico frente à infecção aguda. Isso inclui a ativação do sistema complemento, progredindo para uma ativação aberrante dos mastócitos, com a sua consequente desgranulação, liberação de histamina e, tardiamente, citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-1 (IL-1), IL-6 e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), implicados na conhecida "tempestade de citocinas"^10,11.

A maioria dos relatos sugere que a presença de urticária aguda não está associada com a gravidade da infecção por SARS-CoV-2. Porém, pacientes com COVID-19 que desenvolveram urticária podem ter um melhor prognóstico¹². É possível supor que a urticária, quando associada com eosinofilia sistêmica, pode configurar um melhor prognóstico da COVID-19, uma vez que o aumento dos eosinófilos no sangue periférico foi relacionado com a melhora do estado geral dos pacientes¹³, e eosinopenia persistente com maior mortalidade¹⁴. Em contrapartida, um estudo de coorte espanhol demonstrou que a presença de urticária e lesões cutâneas maculopapulares foram associadas com maior morbidade (COVID-19 grave) e maior taxa de mortalidade¹⁵. Portanto, ainda são necessários mais estudos para avaliar o papel da urticária aguda como um marcador prognóstico na infecção por SARS-CoV-2.

Em mais de 50% dos casos de urticária aguda associada à COVID-19 analisados em revisão sistemática, a manifestação cutânea precedeu o surgimento de outros sintomas clássicos da infecção (tosse, dispneia, febre, anosmia, ageusia) ou ocorreu de forma concomitante. A distribuição relatada do rash urticariforme foi principalmente em tronco ou generalizado. Outras distribuições incluíram regiões facial, acral, inguinal, palmar e ombros⁷. Por sua vez, pacientes pediátricos com urticária associada à COVID-19 não apresentaram sintomas clássicos durante o curso da doença. Esse dado reforça a indicação de considerar o diagnóstico de COVID-19 em pacientes com urticária aguda assintomática, especialmente em crianças. Além disso, se houver febre, é altamente recomendável considerar teste para SARS-CoV-2, uma vez que esse pode ser o único sintoma aparente em alguns pacientes⁷.

Classicamente, o algoritmo de tratamento recomendado para urticária inclui o uso de anti-histamínicos (anti-H1) de segunda geração, que podem ter sua dose aumentada até quatro vezes no caso de controle inadequado dos sintomas¹. Apesar da maioria dos pacientes relatados terem respondido satisfatoriamente aos anti-histamínicos^16,17, e considerando a fisiopatologia da urticária aguda relacionada a COVID-19, os anti-H1 isoladamente não irão interromper a desgranulação de mastócitos e a liberação da histamina, mas podem controlar os sintomas e reduzir a gravidade da urticária^10,18.

Por outro lado, os corticoides sistêmicos em baixa dose têm como alvo a tempestade de citocinas, evitando a ativação dos mastócitos e a consequente liberação de histamina. Portanto, o uso de corticoide sistêmico em baixa dose pode ser efetivo no manejo da urticária aguda na COVID-19 e, combinado com os anti-histamínicos de segunda geração, pode melhorar a resposta clínica do paciente¹⁹. Vale lembrar que os corticoides podem aumentar o risco de replicação viral prolongada, sendo importante utilizá-los pelo menor tempo possível até os sintomas estarem controlados¹¹.

Por fim, o tempo reportado em estudos para a resolução da urticária variou desde menos de 24 horas até duas semanas, seguindo o tratamento com anti-histamínicos e/ou corticoides. Nenhum caso de urticaria recorrente ou não-responsiva ao corticoide foi relatado até o momento⁸.

A urticária crônica espontânea e a COVID-19

Desde o início da pandemia pelo coronavírus SARS-CoV-2, decretada pela OMS no início de 2020, mudanças na forma de atendimento aos pacientes vêm ocorrendo no mundo todo, e nos pacientes com UCE não é diferente. Neste período, o número de consultas presenciais nos centros de referência e excelência em urticária crônica, os centros UCARE, diminuíram cerca de 50%. Um terço dos centros UCARE relataram uma diminuição de 75%. Somente 5% não relataram diminuição do número de atendimentos presenciais. O acesso ao atendimento especializado é crucial para o acompanhamento dos pacientes portadores de doenças crônicas, como a UCE, e as consequências de perda de seguimento médico, em curto e longo prazo, podem incluir a perda do controle da doença, a piora na qualidade de vida e dos distúrbios do humor, como depressão e ansiedade²⁰. Em paralelo à queda dos atendimentos presenciais de rotina, houve aumento nas consultas realizadas por meios digitais, com o intuito de tanto minimizar a desassistência aos pacientes, como aumentar o distanciamento social^21,22. As consequências a longo prazo dos atendimentos remotos dos pacientes com UCE precisam, ainda, ser melhor caracterizadas²⁰.

De forma similar, houve dificuldade na aplicação dos questionários para acompanhamento dos pacientes com UCE. Estes questionários são importantes e recomendados para a avaliação da atividade da doença, do controle e do impacto na qualidade de vida. Um exemplo destes contratempos é a queda de 65% na taxa de aplicação do escore de atividade da urticária em 7 dias (UAS7)²⁰.

O tratamento da UCE durante a pandemia praticamente não sofreu modificações. O uso de medicamentos de primeira, segunda e terceira linhas permaneceram inalterados na maioria dos centros especializados. Um consenso foi formado a respeito da necessidade e segurança de manter o tratamento, seguindo as diretrizes, mesmo naqueles que contraíram a COVID-19²⁰. Na mesma linha, estudos recentes mostraram a segurança do omalizumabe em pacientes com urticária, asma e urticária vasculite²³. No entanto, a maioria dos centros especializados (76%) concordaram que o tratamento imunossupressor, como com a ciclosporina, deve ser descontinuado em pacientes com COVID-19²⁰.

Em relação à associação entre a UCE e a infecção pelo SARS-CoV-2, médicos e pacientes denotam algumas inseguranças. Uma destas é se a UCE alteraria o curso da infecção pelo SARS-CoV-2 e se esta condição seria um risco maior para evolução desfavorável, evoluindo para COVID-19 grave. Apesar do número de pacientes estudados ser pequeno, os estudos sugerem descartar a UCE como uma comorbidade que influenciaria negativamente²⁰.

Outra interrogação a este respeito é se a infecção por este coronavírus afetaria o controle da UCE. Alguns pacientes (36%) com COVID-19 apresentaram exacerbação dos sintomas, e essa exacerbação foi comum em pacientes hospitalizados, principalmente com COVID-19 grave. Infecções virais, incluindo a infecção pelo coronavírus, são conhecidos gatilhos para agravamento da UCE; entretanto, mais dados são necessários para comprovar a relevância desta relação. Adicionalmente, a infecção não afetou o tratamento da UCE na maioria dos pacientes²⁰.

O estresse causado pela pandemia pode ser, também, um fator de exacerbação da UCE. Esta pandemia provocou um aumento dos níveis de estresse na população em geral²⁴ e principalmente nos pacientes infectados pelo coronavírus, agravado pelo isolamento social, pelo medo de uma doença desconhecida e potencialmente fatal, e pelo receio de transmissão para familiares. O estresse é um indutor do aumento dos níveis de neuropeptídeos que ativam os mastócitos, e é um conhecido gatilho para as exacerbações da UCE^25,26.

Em suma, os impactos da infecção pelo novo coronavírus na UCE precisam ser melhor avaliados e necessitam de estudos adicionais. Os dados atuais mostram que a UCE não aumenta o risco de gravidade da COVID-19. Os médicos devem estar atentos ao fato de que a infecção viral pode agravar a UCE; isto é importante para a manutenção dos cuidados e controle dos pacientes durante a pandemia²⁰.

Patogênese da exacerbação da urticária crônica espontânea na COVID-19

A patogênese da COVID-19 não está, até o momento, completamente esclarecida. Na sua forma grave, ocorre a tempestade de citocinas caracterizada por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), a interleucina-6 (IL-6), IL-1 beta, o fator estimulador de colônias de macrófagos (GM-CSF) e quimiocinas e seu receptores. Muitos destes mediadores são produzidos e liberados por mastócitos, que é a principal célula efetora na UCE²⁷. Kritas e cols. revisaram o envolvimento de mastócitos na infecção por coronavírus e concluíram que o vírus invade os mastócitos da mucosa e os estimula a liberar citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-33 e proteases), agravando o estado inflamatório²⁸.

Os mastócitos podem reconhecer os vírus por meio de vários receptores Toll-like, os receptores do gene I-like induzível pelo ácido retinoico, o receptor de alta afinidade do IgE (FcεRI), entre outros. O envolvimento destes receptores resulta na ativação e desgranulação dos mastócitos, com a consequente liberação de histamina, a síntese de novo de eicosanoides, como prostaglandinas e leucotrienos, que são mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico, bem como em numerosas citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento²⁹.

Os basófilos também estão envolvidos na patogênese da COVID-19 e da UCE. O número de basófilos é reduzido em pacientes com COVID-19, e os níveis voltam ao normal após a remissão. Este fenômeno é também observado na UCE, onde a basopenia está associada a uma maior atividade da doença, e o tratamento eficaz leva à normalização dos números de basófilos no sangue periférico³⁰.

Resumidamente, a UCE pode piorar durante a COVID-19 pela presença de um estado clínico geral pró-inflamatório e pela ativação direta dos mastócitos e basófilos pelo SARS-CoV-2. Uma atividade aumentada destas células ocasiona maior liberação de histamina, e consequente piora da UCE²³.

Diagnóstico diferencial da urticária crônica espontânea no contexto da COVID-19

Uma série de lesões dermatológicas podem se manifestar no curso da COVID-19, e devem ser lembradas como diagnóstico diferencial da urticária. Em dois estudos recentemente publicados, os autores relataram a manifestação de outras lesões cutâneas, além de urticária. Dentre estas manifestações, destacam-se: vesículas variceliformes, máculas violáceas com aparência "tipo porcelana", pseudo-chilblains (também chamados de dedos de COVID), livedo, púrpura e angiomas-cereja^31,32.

Um levantamento internacional, que coletou dados de 31 países, descreveu que os sintomas dermatológicos e a localização variaram de morfologia. Por exemplo, lesões morbiliformes eram frequentemente pruriginosas e acometiam o tronco, enquanto as lesões tipo pérnio frequentemente causavam dor ou queimação, e acometiam os pés e/ou as mãos. Lesões em face foram identificadas em 21% dos pacientes com rash morbiliformes. A púrpura retiforme foi relatada nas extremidades e nas nádegas. O curso completo das lesões referidas durou em média 7 dias (IQR, 3-10). As lesões tipo pérnio, no entanto, tiveram um curso mais longo, com média de 14 dias (IQR, 8-24). As lesões geralmente ocorreram após (64%) ou em concomitância (15%) a outros sintomas da COVID-19. Em particular, as lesões que ocorreram após o início dos sintomas da COVID-19 foram as lesões morbiliformes (76%), tipo pérnio (48%), urticariformes (67%), eritema macular (57%), vesículas (72%), lesões papulo-escamosas (53%) e púrpura retiforme (91%). A minoria ocorreu antes de outros sintomas do COVID-19 (12%)³³.

Além disto, não podemos nos esquecer das possíveis reações cutâneas induzidas por drogas utilizadas no tratamento da COVID-19 como os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), hidroxicloroquina, entre outras^34-36.

Prognóstico da urticária crônica espontânea no contexto da COVID-19

Até o momento, não existem evidências de que pacientes com UCE apresentem maior risco de COVID-19 grave devido a sua doença. De acordo com publicações recentes, o tratamento com anti-H1 e biológicos, como omalizumabe, não representa um fator de risco adicional. Estudos sugerem que o omalizumabe pode reduzir exacerbações mediadas por vírus, o que possivelmente seria benéfico no caso de uma infecção por SARS-CoV-2^37-40.

Entretanto, um levantamento multicêntrico recentemente publicado, relata exacerbação da UCE em 31% dos pacientes durante infecção pelo SARSCoV-2, exigindo internação (COVID-19 grave)²⁰.

Tratamento da urticária crônica espontânea no contexto da COVID-19

Um estudo retrospectivo realizado por um grupo da Universidade de São Paulo (USP), através de registros telefônicos de 140 pacientes com diagnóstico de UCE no período da pandemia, avaliou o controle dos sintomas e no caso de piora, a necessidade de medicações adicionais. Os autores observaram neste grupo um aumento da necessidade de corticoide sistêmico para o controle das crises relacionadas ao estresse emocional. Não foi relatado o uso de outros medicamentos adicionais, como os imunobiológicos⁴¹.

Um outro estudo transversal e multicêntrico base-ado em questionário avaliou o impacto da pandemia nas consultas dos pacientes, no tratamento remoto, nas mudanças nos medicamentos e as consequências clínicas, nos centros UCARE. A redução dos atendimentos presenciais com cancelamentos de casos novos e retornos foi um dos principais motivos de prejuízo no cuidado com o paciente com UCE. Em relação ao tratamento, o estudo mostrou uma predileção dos centros UCARE na prescrição de anti-histamínicos e omalizumabe, comparativamente com a orientação de redução ou até suspensão da ciclosporina e corticoides sistêmicos²⁰.

O position paper da Academia Europeia de Alergia e Imunologia Clínica (EAACI) recomenda que o tratamento da urticária com omalizumabe em pacientes com infecção leve ou moderada por COVID19 ou sob suspeita de infecção por SARS-CoV-2, sempre deve ser avaliado com cuidado, pesando o risco-benefício e o consentimento do paciente. Em pacientes com manifestação grave da COVID-19, deve-se considerar o prolongamento do intervalo da administração do omalizumabe para um período fora de infecção ativa, ou caso não seja possível, avaliar a interrupção do tratamento, levando em consideração o risco da possível necessidade de glicocorticoides sistêmicos e da recomendação de evitar o uso em pacientes com infecção²².

CONCLUSÕES

A infecção pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2) impôs grandes desafios aos profissionais da saúde e uma necessidade crescente de estudos. Após um ano de pandemia, é possível dizer que a urticária aguda, no momento, é a manifestação cutânea mais relatada na COVID-19 e pode ser atribuída à própria resposta inflamatória decorrente da infecção, sendo recomendável a investigação diagnóstica da infecção pelo SARS-CoV-2. Ainda não está bem estabelecido se a presença de urticária aguda tem algum papel prognóstico na COVID-19, porém pacientes com essa manifestação cutânea têm apresentado boa resposta ao tratamento com anti-histamínicos de segunda geração e corticoides sistêmicos em dose baixa⁷.

Além disso, dados atuais demonstraram que pacientes com UCE não apresentam maior risco de gravidade da COVID-19, apesar da possibilidade da piora da urticária crônica pelo estado inflamatório da infecção, ou até mesmo pelo estresse causado pela pandemia. Entretanto, a infecção pelo SARS-CoV-2 não afetou o tratamento da UCE na maioria dos pacientes, com estudos mostrando a segurança do omalizumabe em pacientes que contraíram a COVID-19. A exceção se aplica àqueles com COVID-19 grave, em que se deve considerar o adiamento da administração do anti-IgE para um período fora da infecção, ou avaliar a suspensão do tratamento^20,22.

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