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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI
Revista oficial da Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología SLaai

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Abril-Junho 2021 - Volume 5  - Número 2


ARTIGO ESPECIAL

Urticária e a COVID-19

Urticaria and COVID-19

Larissa Silva Brandão1; Régis Albuquerque Campos2; Alfeu Tavares França3; Rozana F. Gonçalves4; Eli Mansour5; Janaina Michele Lima Melo6; Dirlene Brandão de Almeida Salvador7; Solange Oliveira Rodrigues Valle4; Carolina Tavares de Alcântara8; Daniela Farah Teixeira Raeder9; Fernanda Lugão Campinhos10; Gabriela Andrade Coelho Dias11; Leila Vieira Borges Trancoso Neves12; Rosana Câmara Agondi13; Luis Felipe Ensina1


DOI: 10.5935/2526-5393.20210021

1. Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia, Departamento de Pediatria, UNIFESP - São Paulo, SP, Brasil
2. Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia e Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde da UFBA - Salvador, BA, Brasil
3. Departamento de Clínica Médica, Serviço de Imunologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, UFRJ - Rio de Janeiro, RJ, Brasil
4. Clínica de Alergia e Imunologia Alergodiagnóstico - Belo Horizonte, MG, Brasil
5. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP - Campinas, SP, Brasil
6. Serviço de Alergia e Imunologia Clínica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP - Ribeirão Preto, SP, Brasil
7. Instituto de Alergia e Imunologia - Maceió, AL, Brasil
8. DermAlergo Clinic, Bélem, PA, Brasil
9. Unidade de Alergia e Imunologia do Hospital Regional da Asa Norte, da Secretaria de Saúde do Distrito Federal - Brasília, DF, Brasil
10. Centro de Referência em Asma, Alergia e Imunologia do Hospital Santa Casa de Misericórdia de Vitória - Vitória, ES, Brasil
11. Setor de Alergia e Imunologia - Policlínica Piquet Carneiro - UERJ - Rio de Janeiro, RJ, Brasil
12. Complexo Hospitalar Universitário Prof. Edgar Santos, UFBA - Salvador, BA, Brasil
13. Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital as Clínicas da FMUSP - São Paulo, SP, Brasil


Endereço para correspondência:

Luis Felipe Ensina
E-mail: 100alergia@gmail.com


Submetido em: 24/03/2021
Aceito em: 31/03/2021

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

A pandemia de COVID-19 afetou drasticamente a vida de todos ao redor do planeta, interferindo também na forma de atuarmos como médicos e especialistas. Neste artigo revisamos aspectos importantes da infecção pelo novo coronavírus e sua relação com a urticária.

Descritores: Urticária aguda, urticária crônica, COVID-19.




INTRODUÇÃO

A doença causada pelo novo coronavírus, o SARSCoV-2, a COVID-19, é uma doença multissistêmica, inflamatória, que se manifesta predominantemente de forma leve ou moderada, mas que pode levar ao óbito por síndrome respiratória aguda grave1. A pandemia de COVID-19 afetou de forma drástica o comportamento ao redor do mundo, interferindo também na forma de atuarmos na prática clínica. A urticária, por sua vez, é uma doença inflamatória decorrente da liberação de mediadores mastocitários na pele e mucosas, principalmente a histamina, e que impacta significativamente a qualidade de vida de milhares de pessoas. Este artigo tem como objetivo revisar a relação entre a COVID-19, as urticárias agudas e crônicas, e respectivos tratamentos2,3.

Urticária aguda e COVID-19

Manifestações cutâneas durante o curso da infecção por SARS-CoV-2 foram relatadas pela primeira vez na China, porém com uma prevalência baixa, de apenas 0,2% de casos em 1.099 doentes4. Com o avanço da pandemia pela Europa, em março de 2020, um estudo italiano mostrou que 20,4% de 88 pacientes com diagnóstico confirmado de COVID-19, e que não utilizaram nenhuma medicação nova nos últimos 15 dias, desenvolveram sintomas cutâneos5.

As manifestações cutâneas da COVID-19 foram classificadas em seis padrões principais: rash maculopapular, urticária, padrão acral similar ao eritema pérnio, lesões vesiculares, livedo reticular ou livedo racemosa-like, e padrão purpúricovasculítico6. A urticária aguda, até o momento, é a apresentação cutânea mais relatada em pacientes com COVID-197.

Uma revisão sistemática recente mostrou que a maioria dos pacientes com COVID-19 e manifestação de urticária tinha mais de 50 anos de idade8. Entretanto, a presença de urticária em pacientes mais novos não é incomum, com casos reportados em lactentes de poucos meses de idade8,9.

Apesar da patogênese da urticária aguda ter sido previamente atribuída aos medicamentos usados para o tratamento da COVID-19, as evidências atuais mostram que as manifestações cutâneas podem ser mediadas pela própria resposta inflamatória do sistema imunológico frente à infecção aguda. Isso inclui a ativação do sistema complemento, progredindo para uma ativação aberrante dos mastócitos, com a sua consequente desgranulação, liberação de histamina e, tardiamente, citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-1 (IL-1), IL-6 e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), implicados na conhecida "tempestade de citocinas"10,11.

A maioria dos relatos sugere que a presença de urticária aguda não está associada com a gravidade da infecção por SARS-CoV-2. Porém, pacientes com COVID-19 que desenvolveram urticária podem ter um melhor prognóstico12. É possível supor que a urticária, quando associada com eosinofilia sistêmica, pode configurar um melhor prognóstico da COVID-19, uma vez que o aumento dos eosinófilos no sangue periférico foi relacionado com a melhora do estado geral dos pacientes13, e eosinopenia persistente com maior mortalidade14. Em contrapartida, um estudo de coorte espanhol demonstrou que a presença de urticária e lesões cutâneas maculopapulares foram associadas com maior morbidade (COVID-19 grave) e maior taxa de mortalidade15. Portanto, ainda são necessários mais estudos para avaliar o papel da urticária aguda como um marcador prognóstico na infecção por SARS-CoV-2.

Em mais de 50% dos casos de urticária aguda associada à COVID-19 analisados em revisão sistemática, a manifestação cutânea precedeu o surgimento de outros sintomas clássicos da infecção (tosse, dispneia, febre, anosmia, ageusia) ou ocorreu de forma concomitante. A distribuição relatada do rash urticariforme foi principalmente em tronco ou generalizado. Outras distribuições incluíram regiões facial, acral, inguinal, palmar e ombros7. Por sua vez, pacientes pediátricos com urticária associada à COVID-19 não apresentaram sintomas clássicos durante o curso da doença. Esse dado reforça a indicação de considerar o diagnóstico de COVID-19 em pacientes com urticária aguda assintomática, especialmente em crianças. Além disso, se houver febre, é altamente recomendável considerar teste para SARS-CoV-2, uma vez que esse pode ser o único sintoma aparente em alguns pacientes7.

Classicamente, o algoritmo de tratamento recomendado para urticária inclui o uso de anti-histamínicos (anti-H1) de segunda geração, que podem ter sua dose aumentada até quatro vezes no caso de controle inadequado dos sintomas1. Apesar da maioria dos pacientes relatados terem respondido satisfatoriamente aos anti-histamínicos16,17, e considerando a fisiopatologia da urticária aguda relacionada a COVID-19, os anti-H1 isoladamente não irão interromper a desgranulação de mastócitos e a liberação da histamina, mas podem controlar os sintomas e reduzir a gravidade da urticária10,18.

Por outro lado, os corticoides sistêmicos em baixa dose têm como alvo a tempestade de citocinas, evitando a ativação dos mastócitos e a consequente liberação de histamina. Portanto, o uso de corticoide sistêmico em baixa dose pode ser efetivo no manejo da urticária aguda na COVID-19 e, combinado com os anti-histamínicos de segunda geração, pode melhorar a resposta clínica do paciente19. Vale lembrar que os corticoides podem aumentar o risco de replicação viral prolongada, sendo importante utilizá-los pelo menor tempo possível até os sintomas estarem controlados11.

Por fim, o tempo reportado em estudos para a resolução da urticária variou desde menos de 24 horas até duas semanas, seguindo o tratamento com anti-histamínicos e/ou corticoides. Nenhum caso de urticaria recorrente ou não-responsiva ao corticoide foi relatado até o momento8.

A urticária crônica espontânea e a COVID-19

Desde o início da pandemia pelo coronavírus SARS-CoV-2, decretada pela OMS no início de 2020, mudanças na forma de atendimento aos pacientes vêm ocorrendo no mundo todo, e nos pacientes com UCE não é diferente. Neste período, o número de consultas presenciais nos centros de referência e excelência em urticária crônica, os centros UCARE, diminuíram cerca de 50%. Um terço dos centros UCARE relataram uma diminuição de 75%. Somente 5% não relataram diminuição do número de atendimentos presenciais. O acesso ao atendimento especializado é crucial para o acompanhamento dos pacientes portadores de doenças crônicas, como a UCE, e as consequências de perda de seguimento médico, em curto e longo prazo, podem incluir a perda do controle da doença, a piora na qualidade de vida e dos distúrbios do humor, como depressão e ansiedade20. Em paralelo à queda dos atendimentos presenciais de rotina, houve aumento nas consultas realizadas por meios digitais, com o intuito de tanto minimizar a desassistência aos pacientes, como aumentar o distanciamento social21,22. As consequências a longo prazo dos atendimentos remotos dos pacientes com UCE precisam, ainda, ser melhor caracterizadas20.

De forma similar, houve dificuldade na aplicação dos questionários para acompanhamento dos pacientes com UCE. Estes questionários são importantes e recomendados para a avaliação da atividade da doença, do controle e do impacto na qualidade de vida. Um exemplo destes contratempos é a queda de 65% na taxa de aplicação do escore de atividade da urticária em 7 dias (UAS7)20.

O tratamento da UCE durante a pandemia praticamente não sofreu modificações. O uso de medicamentos de primeira, segunda e terceira linhas permaneceram inalterados na maioria dos centros especializados. Um consenso foi formado a respeito da necessidade e segurança de manter o tratamento, seguindo as diretrizes, mesmo naqueles que contraíram a COVID-1920. Na mesma linha, estudos recentes mostraram a segurança do omalizumabe em pacientes com urticária, asma e urticária vasculite23. No entanto, a maioria dos centros especializados (76%) concordaram que o tratamento imunossupressor, como com a ciclosporina, deve ser descontinuado em pacientes com COVID-1920.

Em relação à associação entre a UCE e a infecção pelo SARS-CoV-2, médicos e pacientes denotam algumas inseguranças. Uma destas é se a UCE alteraria o curso da infecção pelo SARS-CoV-2 e se esta condição seria um risco maior para evolução desfavorável, evoluindo para COVID-19 grave. Apesar do número de pacientes estudados ser pequeno, os estudos sugerem descartar a UCE como uma comorbidade que influenciaria negativamente20.

Outra interrogação a este respeito é se a infecção por este coronavírus afetaria o controle da UCE. Alguns pacientes (36%) com COVID-19 apresentaram exacerbação dos sintomas, e essa exacerbação foi comum em pacientes hospitalizados, principalmente com COVID-19 grave. Infecções virais, incluindo a infecção pelo coronavírus, são conhecidos gatilhos para agravamento da UCE; entretanto, mais dados são necessários para comprovar a relevância desta relação. Adicionalmente, a infecção não afetou o tratamento da UCE na maioria dos pacientes20.

O estresse causado pela pandemia pode ser, também, um fator de exacerbação da UCE. Esta pandemia provocou um aumento dos níveis de estresse na população em geral24 e principalmente nos pacientes infectados pelo coronavírus, agravado pelo isolamento social, pelo medo de uma doença desconhecida e potencialmente fatal, e pelo receio de transmissão para familiares. O estresse é um indutor do aumento dos níveis de neuropeptídeos que ativam os mastócitos, e é um conhecido gatilho para as exacerbações da UCE25,26.

Em suma, os impactos da infecção pelo novo coronavírus na UCE precisam ser melhor avaliados e necessitam de estudos adicionais. Os dados atuais mostram que a UCE não aumenta o risco de gravidade da COVID-19. Os médicos devem estar atentos ao fato de que a infecção viral pode agravar a UCE; isto é importante para a manutenção dos cuidados e controle dos pacientes durante a pandemia20.

Patogênese da exacerbação da urticária crônica espontânea na COVID-19

A patogênese da COVID-19 não está, até o momento, completamente esclarecida. Na sua forma grave, ocorre a tempestade de citocinas caracterizada por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), a interleucina-6 (IL-6), IL-1 beta, o fator estimulador de colônias de macrófagos (GM-CSF) e quimiocinas e seu receptores. Muitos destes mediadores são produzidos e liberados por mastócitos, que é a principal célula efetora na UCE27. Kritas e cols. revisaram o envolvimento de mastócitos na infecção por coronavírus e concluíram que o vírus invade os mastócitos da mucosa e os estimula a liberar citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-33 e proteases), agravando o estado inflamatório28.

Os mastócitos podem reconhecer os vírus por meio de vários receptores Toll-like, os receptores do gene I-like induzível pelo ácido retinoico, o receptor de alta afinidade do IgE (FcεRI), entre outros. O envolvimento destes receptores resulta na ativação e desgranulação dos mastócitos, com a consequente liberação de histamina, a síntese de novo de eicosanoides, como prostaglandinas e leucotrienos, que são mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico, bem como em numerosas citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento29.

Os basófilos também estão envolvidos na patogênese da COVID-19 e da UCE. O número de basófilos é reduzido em pacientes com COVID-19, e os níveis voltam ao normal após a remissão. Este fenômeno é também observado na UCE, onde a basopenia está associada a uma maior atividade da doença, e o tratamento eficaz leva à normalização dos números de basófilos no sangue periférico30.

Resumidamente, a UCE pode piorar durante a COVID-19 pela presença de um estado clínico geral pró-inflamatório e pela ativação direta dos mastócitos e basófilos pelo SARS-CoV-2. Uma atividade aumentada destas células ocasiona maior liberação de histamina, e consequente piora da UCE23.

Diagnóstico diferencial da urticária crônica espontânea no contexto da COVID-19

Uma série de lesões dermatológicas podem se manifestar no curso da COVID-19, e devem ser lembradas como diagnóstico diferencial da urticária. Em dois estudos recentemente publicados, os autores relataram a manifestação de outras lesões cutâneas, além de urticária. Dentre estas manifestações, destacam-se: vesículas variceliformes, máculas violáceas com aparência "tipo porcelana", pseudo-chilblains (também chamados de dedos de COVID), livedo, púrpura e angiomas-cereja31,32.

Um levantamento internacional, que coletou dados de 31 países, descreveu que os sintomas dermatológicos e a localização variaram de morfologia. Por exemplo, lesões morbiliformes eram frequentemente pruriginosas e acometiam o tronco, enquanto as lesões tipo pérnio frequentemente causavam dor ou queimação, e acometiam os pés e/ou as mãos. Lesões em face foram identificadas em 21% dos pacientes com rash morbiliformes. A púrpura retiforme foi relatada nas extremidades e nas nádegas. O curso completo das lesões referidas durou em média 7 dias (IQR, 3-10). As lesões tipo pérnio, no entanto, tiveram um curso mais longo, com média de 14 dias (IQR, 8-24). As lesões geralmente ocorreram após (64%) ou em concomitância (15%) a outros sintomas da COVID-19. Em particular, as lesões que ocorreram após o início dos sintomas da COVID-19 foram as lesões morbiliformes (76%), tipo pérnio (48%), urticariformes (67%), eritema macular (57%), vesículas (72%), lesões papulo-escamosas (53%) e púrpura retiforme (91%). A minoria ocorreu antes de outros sintomas do COVID-19 (12%)33.

Além disto, não podemos nos esquecer das possíveis reações cutâneas induzidas por drogas utilizadas no tratamento da COVID-19 como os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), hidroxicloroquina, entre outras34-36.

Prognóstico da urticária crônica espontânea no contexto da COVID-19

Até o momento, não existem evidências de que pacientes com UCE apresentem maior risco de COVID-19 grave devido a sua doença. De acordo com publicações recentes, o tratamento com anti-H1 e biológicos, como omalizumabe, não representa um fator de risco adicional. Estudos sugerem que o omalizumabe pode reduzir exacerbações mediadas por vírus, o que possivelmente seria benéfico no caso de uma infecção por SARS-CoV-237-40.

Entretanto, um levantamento multicêntrico recentemente publicado, relata exacerbação da UCE em 31% dos pacientes durante infecção pelo SARSCoV-2, exigindo internação (COVID-19 grave)20.

Tratamento da urticária crônica espontânea no contexto da COVID-19

Um estudo retrospectivo realizado por um grupo da Universidade de São Paulo (USP), através de registros telefônicos de 140 pacientes com diagnóstico de UCE no período da pandemia, avaliou o controle dos sintomas e no caso de piora, a necessidade de medicações adicionais. Os autores observaram neste grupo um aumento da necessidade de corticoide sistêmico para o controle das crises relacionadas ao estresse emocional. Não foi relatado o uso de outros medicamentos adicionais, como os imunobiológicos41.

Um outro estudo transversal e multicêntrico base-ado em questionário avaliou o impacto da pandemia nas consultas dos pacientes, no tratamento remoto, nas mudanças nos medicamentos e as consequências clínicas, nos centros UCARE. A redução dos atendimentos presenciais com cancelamentos de casos novos e retornos foi um dos principais motivos de prejuízo no cuidado com o paciente com UCE. Em relação ao tratamento, o estudo mostrou uma predileção dos centros UCARE na prescrição de anti-histamínicos e omalizumabe, comparativamente com a orientação de redução ou até suspensão da ciclosporina e corticoides sistêmicos20.

O position paper da Academia Europeia de Alergia e Imunologia Clínica (EAACI) recomenda que o tratamento da urticária com omalizumabe em pacientes com infecção leve ou moderada por COVID19 ou sob suspeita de infecção por SARS-CoV-2, sempre deve ser avaliado com cuidado, pesando o risco-benefício e o consentimento do paciente. Em pacientes com manifestação grave da COVID-19, deve-se considerar o prolongamento do intervalo da administração do omalizumabe para um período fora de infecção ativa, ou caso não seja possível, avaliar a interrupção do tratamento, levando em consideração o risco da possível necessidade de glicocorticoides sistêmicos e da recomendação de evitar o uso em pacientes com infecção22.

 

CONCLUSÕES

A infecção pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2) impôs grandes desafios aos profissionais da saúde e uma necessidade crescente de estudos. Após um ano de pandemia, é possível dizer que a urticária aguda, no momento, é a manifestação cutânea mais relatada na COVID-19 e pode ser atribuída à própria resposta inflamatória decorrente da infecção, sendo recomendável a investigação diagnóstica da infecção pelo SARS-CoV-2. Ainda não está bem estabelecido se a presença de urticária aguda tem algum papel prognóstico na COVID-19, porém pacientes com essa manifestação cutânea têm apresentado boa resposta ao tratamento com anti-histamínicos de segunda geração e corticoides sistêmicos em dose baixa7.

Além disso, dados atuais demonstraram que pacientes com UCE não apresentam maior risco de gravidade da COVID-19, apesar da possibilidade da piora da urticária crônica pelo estado inflamatório da infecção, ou até mesmo pelo estresse causado pela pandemia. Entretanto, a infecção pelo SARS-CoV-2 não afetou o tratamento da UCE na maioria dos pacientes, com estudos mostrando a segurança do omalizumabe em pacientes que contraíram a COVID-19. A exceção se aplica àqueles com COVID-19 grave, em que se deve considerar o adiamento da administração do anti-IgE para um período fora da infecção, ou avaliar a suspensão do tratamento20,22.

 

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