A dermatite atópica é uma doença inflamatória crônica da pele, caracterizada por eczema de localização típica segundo a idade, e prurido intenso^1,2. A prevalência de DA, que é de aproximadamente 15% em crianças e 5% em adultos, está aumentando^3,4. É a principal queixa dermatológica da infância, e a segunda na adolescência, que leva o paciente a procurar o especialista, conforme mostra estudo brasileiro recente⁵. Devido à sua natureza crônica e recidivas frequentes, viver com DA pode ser um fardo, principalmente para aqueles que necessitam de tratamento sistêmico em longo prazo, uma vez que os imunossupressores utilizados podem levar a reações adversas graves. Prurido e lesões cutâneas causam distúrbios do sono, ansiedade, depressão, baixa autoestima e incapacidade para atividades física, escolar e laboral, comprometendo a qualidade de vida dos pacientes e familiares⁶. Casos graves são um desafio para médicos, pacientes e suas famílias. Há associação entre a gravidade da doença e a diminuição da qualidade de vida, tanto para o paciente, como para sua família⁷.

Atualmente, a DA é estudada como uma doença com diversos fenótipos e endótipos⁸. Sua patogênese é complexa, e geralmente envolve a reação de hipersensibilidade tipo I, com a participação de linfócitos T auxiliares que secretam citocinas de perfil predominantemente Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13). São características a sensibilização a aeroalérgenos, com produção de IgEs específicas que é associada às ações da IL-4 e IL-13, e a inflamação eosinofílica que é associada à ação da IL-5. Além da resposta alérgica, na DA há alterações na função de barreira da pele, em alguns casos associadas a mutações no gene da filagrina, e aumento da colonização cutânea por Staphylococcus aureus¹.

Pacientes com dermatite atópica (DA) frequentemente apresentam outras doenças atópicas associadas, como a conjuntivite alérgica, inclusive um fenótipo mais crônico e grave denominado ceratoconjuntivite atópica. Estudo realizado nos EUA em pacientes adultos para avaliar a associação entre DA e conjuntivite, entre 2001-2015, comparou a frequência de conjuntivite em pacientes com DA e sem DA. O risco de conjuntivite foi 4 vezes maior em indivíduos com DA (OR = 4,38; IC 95% 1,39-13,79; p = 0,012) e, especificamente, foi 8 vezes maior para conjuntivite alérgica (OR = 8,03; IC 95% 1,76-36,58; p = 0,007). Praticamente 2/3 das visitas por conjuntivite em pacientes com DA foi por conjuntivite alérgica, enquanto que no grupo de pacientes sem DA, foi de apenas 35%. A conclusão é que adultos com DA têm um risco significativamente maior de conjuntivite alérgica, quando comparados aos indivíduos sem DA⁹. É fundamental que os médicos que assistem esses pacientes tenham conhecimento dessa questão, e que aprendam a reconhecer e manejar a conjuntivite alérgica. Outros estudos em adultos no Irã¹⁰ e na Holanda¹¹ também evidenciaram resultados semelhantes, assim como outras pesquisas em crianças^12-14.

A associação DA e conjuntivite alérgica pode ser explicada por estas doenças apresentarem mecanismos fisiopatológicos semelhantes. Ambas envolvem background genético atópico e a resposta imune Tipo II, na maioria das vezes desencadeada por alérgenos, mas também apresentam alterações de barreira física. Além da disfunção na barreira cutânea, estudos sugerem a existência de problemas no epitélio da superfície ocular em indivíduos com DA, o que os tornaria mais susceptíveis à conjuntivite^15,16.

Conjuntivite é uma inflamação da conjuntiva, membrana fina e transparente que reveste a parte anterior da esclera e a parte interna das pálpebras. A conjuntivite alérgica foi primeiramente reconhecida como entidade clínica por Bostock em 1819¹⁷ e, hoje, tem prevalência estimada em 20% da população mundial¹⁸. Os sintomas são prurido, lacrimejamento, hiperemia e edema da conjuntiva (quemose), além de turvação visual nos casos mais graves¹⁹. O tratamento inclui agentes tópicos como anti-histamínicos, estabilizadores de mastócitos, anti-inflamatórios não esteroidais e corticoides. Evitar os alérgenos também é fundamental e o uso de lentes de contato deve ser evitado durante as crises para prevenir a contaminação por agentes infecciosos e complicação do quadro⁹.

O dupilumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano da classe IgG4 que tem como alvo direto a cadeia alfa compartilhada dos receptores da IL-4 e IL-13²⁰. Essas duas citocinas estão envolvidas na resposta imune Th2, induzindo sensibilização a alérgenos, promovendo inflamação atópica e diminuindo a função e a estrutura da barreira cutânea. O anticorpo inibe a ação dessas citocinas e tem sido associado a alterações na expressão gênica nas lesões de DA, melhorando sua assinatura molecular²¹. Diversos estudos mostraram a eficácia impactante e a segurança do dupilumabe no tratamento da DA, em diversas situações e faixas etárias^22-24. Estudos de vida real, inclusive no Brasil, têm mostrado resultados semelhantes aos observados nos estudos pivotais^25-27. Essa nova abordagem terapêutica baseia-se na patogênese da doença, e é um marco no tratamento da DA. Com a comprovação de sua eficácia e segurança, a tônica da discussão sobre o uso deste imunobiológico deve ser: custo, acesso, população-alvo, critérios de resposta terapêutica, critérios para retirada da medicação e criação de centros de referência para acompanhamento dos pacientes com fenótipos mais graves da doença.

Em paralelo aos benefícios observados nos pacientes com dermatite atópica com o uso do dupilumabe, a utilização do anticorpo monoclonal que inibe as ações da IL-4 e IL-13 está permitindo grande aprendizado sobre os mecanismos fisiopatológicos da doença. O medicamento tem se mostrado extremamente eficaz e também seguro. Entretanto, três reações adversas não esperadas e, de certa forma, inusitadas, foram observadas:

1. conjuntivite;

2. novas dermatoses regionais. Aparecimento de dermatites novas ou exacerbação de lesões antigas, em locais específicos, principalmente na face. Geralmente quadros leves e que requerem apenas tratamento local, sem a necessidade da suspensão do imunobiológico;

3. eosinofilia "laboratorial", sem acompanhamento de lesões orgânicas e manifestações clínicas.

Durante os estudos sobre a segurança e eficácia do dupilumabe, a conjuntivite foi uma das reações adversas mais comumente notadas. Nos estudos pivotais, a incidência de conjuntivite foi estatisticamente maior no grupo tratado com dupilumabe (8,6-22,1%) do que no grupo placebo (2,1-11,1%)^22-24. Estudo recente de vida real, que incluiu 29 centros franceses e 241 pacientes, mostrou taxa de conjuntivite maior, de 38%. Neste estudo, o desenvolvimento da conjuntivite esteve significativamente associado à história pessoal de conjuntivite alérgica, e em 4% dos casos foi motivo para a descontinuação da medicação²⁵. Portanto, médicos que utilizam o dupilumabe devem estar cientes dos sinais, sintomas e opções de tratamento nos casos de conjuntivite que podem vir a ocorrer.

Os achados mais significativos da conjuntivite associada ao uso do dupilumabe foram a hiperemia conjuntival, com acentuação na região limboesclerocorneana^28-30, prurido, lacrimejamento, irritação ocular, sensação de corpo estranho e diminuição de acuidade visual^28,31-33. O tempo médio para o desenvolvimento da conjuntivite variou de 2 a 8 semanas durante os ensaios clínicos, e o número de casos novos foi crescente ao longo do tempo, estabilizando ao redor de 20-24 semanas³⁴. Independente do uso do dupilumabe, alguns fatores associados ao aparecimento de conjuntivite em pacientes com DA foram observados nos estudos; quanto mais grave a DA, maior a probabilidade da conjuntivite, estando o paciente em uso do placebo ou do dupilumabe^34-36. Portanto, os pacientes com DA de intensidade moderada a grave, que são os que têm indicação de uso do anticorpo monoclonal, também são os mais propensos a desenvolverem conjuntivite alérgica. O nível basal de biomarcadores sorológicos, como TSLP, IgE ou eosinófilos, também se associou com a incidência de conjuntivite, independente do uso do dupilumabe³⁴.

Interessantemente, essa reação adversa não é notada em pacientes com asma^37,38, rinossinusite crônica com pólipos nasais³⁹ e esofagite eosinofílica⁴⁰ tratados com dupilumabe. Não se conhece a patogêneses da conjuntivite associada ao tratamento com dupilumabe, mas algumas teorias incluem a redução de citocinas que poderiam favorecer a proliferação de ácaros do gênero Demodex levando à inflamação⁴¹ e a diminuição da produção de muco pelas células caliciformes da conjuntiva, esse último efeito devido a inibição da IL-13⁴².

A maioria dos casos de conjuntivite induzida por dupilumabe descritos na literatura é leve, que requer apenas tratamento conservador, com compressas de água quente, colírio de lágrimas artificiais ou seus substitutos à base de hialuronato sódico, ou colírio de anti-histamínicos. Já nos casos moderados/graves de conjuntivite ou casos leves que não responderam ao tratamento conservador, colírios ou pomadas de ação anti-inflamatória, contendo corticosteroides, ciclosporina ou inibidores da calcineurina devem ser utilizados^{28,32,33,35,43-45}. Dentre os colírios de corticosteroides, o de fuorometalona 0,1-1% seria um dos mais indicados, devido à sua baixa penetração no olho, comparado aos demais, levando a menor risco de catarata e glaucoma^28,45. Colírios ou pomadas de tacrolimus 0,03-0,1% são outras opções de tratamento, com boa resposta e baixo risco a longo prazo^{28,32,33,35,44-47}. Colírios à base de ciclosporina também têm o mesmo efeito e perfil de segurança, mas podem causar ardor na aplicação^32,43,48,49. Nestes quadros mais graves é imprescindível a avaliação oftalmológica, a qual também pode ser solicitada preventivamente nos pacientes que já apresentam conjuntivite antes do início do anticorpo monoclonal. No entanto, é importante salientar que a história prévia de conjuntivite não contraindica o tratamento com o dupilumabe³⁵. Espaçar as injeções de dupilumabe pode ser medida adicional, pois diminui a prevalência da conjuntivite^30-32,43,50. A Figura 1 traz uma sugestão de algoritmo de abordagem de conjuntivite em paciente com DA em uso de dupilumabe.

Figura 1 Algoritmo sugerido para o manejo da conjuntivite associada ao uso de dupilumabe

Em conclusão, a conjuntivite é uma das reações adversas mais frequentes do tratamento da dermatite atópica com dupilumabe, acometendo 10-20% dos pacientes, e tem mecanismos fisiopatológicos ainda não esclarecidos. Caso o paciente apresente olhos hiperemiados e prurido, a hipótese de conjuntivite deve ser considerada, sendo fundamental que o médico tenha ciência e aprenda a manejar essa reação. A avaliação e acompanhamento do oftalmologista são essenciais, especialmente se o paciente necessitar de tratamento com colírios/pomadas de corticoides, tacrolimus ou ciclosporina. A dermatite atópica moderada a grave tem um efeito muito nocivo sobre o paciente, comprometendo sua qualidade de vida e de seus familiares. Suspender o tratamento de um paciente que está evoluindo bem com o uso do dupilumabe devido à conjuntivite é indesejável e inadequado. Felizmente, é raro que isso aconteça, pois o diagnóstico e tratamento precoces da conjuntivite possibilitam o controle da grande maioria dos casos e permitem que os pacientes prossigam com o tratamento da dermatite atópica e consigam o tão desejado controle da doença⁵¹. Há evidências científicas abundantes mostrando a eficácia e segurança do dupilumabe que está mudando a maneira como tratamos pacientes com DA moderada a grave.

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