INTRODUÇÃO

A urticária se caracteriza pela presença de urticas, angioedema ou ambos e é classificada em aguda ou crônica conforme seu tempo de duração. A urticária crônica (UC) se caracteriza pela presença de sintomas, diariamente ou na maioria dos dias da semana, por mais de seis semanas. A UC pode ser classificada em espontânea ou induzida conforme a identificação de um estímulo específico¹.

A urticária crônica induzida (UCInd) é caracterizada pela presença de um estímulo específico associado ao desencadeamento dos sinais e sintomas. As urticárias induzidas estão presentes em 20 a 30% dos adultos com urticária crônica, e também ocorrem em crianças^2,3. As UCInds incluem a urticária dermográfica (UD), urticária por pressão tardia (UPT), urticária ao frio, urticária solar, urticária ao calor e angioedema vibratório, urticária colinérgica, urticária de contato e urticária aguagênica⁴.

A UCInd é autolimitada, com duração em média de 10 anos. Entretanto, pode comprometer muito a qualidade de vida dos pacientes. Normalmente, as urticas ou placas estão limitadas à área de pele exposta ao estímulo. Contudo, em algumas situações, esta apresentação pode ser sistêmica. Dois ou mais subtipos de UCInd podem coexistir em um mesmo indivíduo^4,5.

Dentre as UCInds, a UD é a mais comum, com uma prevalência de até 5% da população geral^5,6. O mastócito é a célula central na fisiopatologia da UCInd. A histamina e outros mediadores liberados pelo mastócito ativado na pele levam à ativação da via nervosa sensitiva, vasodilatação e extravasamento de plasma e recrutamento celular para as lesões de urticária. Os sinais responsáveis pela ativação dos mastócitos não estão completamente esclarecidos¹.

Clinicamente, a UD ou dermografismo sintomático caracteriza-se por apresentar urticas lineares pruriginosas nos locais de fricção da pele, cerca de 10 minutos após o estímulo, e desaparecem em torno de 1 a 2 horas após o estímulo, sem deixar lesões residuais. A média de duração da doença é de 6,5 anos^5,6. Alguns estudos demonstraram que esta urticária afetava marcantemente a atividade diária e o bem-estar dos pacientes e que fatores psicológicos com frequência estavam associados à UD, agravando o quadro destes pacientes⁶. O diagnóstico é baseado em uma história clínica compatível e no aparecimento de urticas, eritema e prurido após 5 a 10 minutos da realização do teste de fricção com um material de ponta romba ou um dermografômetro com pressão de 36 g/mm^{2 5-7}.

Os anti-histamínicos (AH1) de segunda geração são a primeira opção de tratamento para controle da doença. Seu uso pode se estender por meses, e o paciente deve ser acompanhado de forma periódica para avaliação do controle da UD¹.

Do mesmo modo que um paciente pode apresentar duas ou mais UCInd, a associação de UCInd com a urticária crônica espontânea (UCE) é comum em um mesmo paciente, sendo esta associação descrita em cerca de 25% dos pacientes com UC^4,8.

Estudos apontam a associação de UCE e autoimunidade, principalmente nos pacientes refratários ao tratamento. A doença autoimune (DAI) é definida como uma doença que ocorre devido a uma resposta imune dirigida contra um antígeno próprio (self) específico que contribuirá para o subsequente dano tecidual que ocorre na doença autoimune^8,9.

O achado de títulos elevados de autoanticorpos ocorre em pelo menos 20% dos pacientes com UCE, com destaque para os anticorpos antitireoidianos (anti-tireoperoxidase e anti-tireoglobulina), uma proporção alta quando comparada à da população geral, que é de 3 a 5%^1,10. Outros distúrbios como doença celíaca, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide (AR) e diabetes mellitus tipo 1, também foram relatados. A positividade desses autoanticorpos e o desenvolvimento de DAI associadas à UCE geralmente ocorrem em até 10 anos após o diagnóstico da UCE¹⁰. Não são frequentes relatos de associação de UCInd e DAI na literatura.

Este trabalho teve como objetivo avaliar as características clínicas dos pacientes com UD em acompanhamento em um centro terciário em relação aos dados demográficos, associação da UCInd com UCE, tipo de tratamento e frequência de doença autoimune/autoanticorpos.

METODOLOGIA

Estudo retrospectivo de prontuário eletrônico de pacientes com UD em acompanhamento em um hospital terciário, no Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do HC-FMUSP. Foram incluídos os pacientes adultos de ambos os sexos, com história de UD ou dermografismo sintomático e teste de dermografismo positivo. Todos os pacientes preenchiam os critérios de inclusão para UCInd conforme os consensos mundiais^4,5. A UD foi definida como a presença de urticas lineares pruriginosas que apareciam cerca de 10 minutos após estímulo específico, a fricção, desaparecendo até algumas horas após, sem lesões residuais. A confirmação diagnóstica foi realizada através da aplicação de uma espátula de ponta romba ou de um dispositivo plástico denominado “Fricktest”, quando quatro pontas rombas de comprimentos diferentes são aplicadas à pele⁴.

O diagnóstico de UCE foi considerado quando o paciente, além dos sintomas desencadeados pela fricção da pele, referia urticas e/ou angioedema de aparecimento espontâneo, sem nenhum fator específico associado, na maioria dos dias da semana e por mais de seis semanas, conforme consensos internacionais¹. Os pacientes encontravam-se em seguimento ambulatorial há mais de 6 meses. Os pacientes foram avaliados quanto aos dados demográficos, associação da UCInd com UCE, tipo de tratamento e frequência de DAI (doença autoimune da tireoide, LES e AR) e/ou de autoanticorpos (apenas fator anti-núcleo (FAN), anti-tireoperoxidade (anti-TPO), anti-tireoglobulina (anti-TG) e fator reumatoide (FR) foram avaliados).

Os autoanticorpos foram considerados positivos quando se encontravam com títulos superiores aos limites de normalidade referidos no nosso serviço, sendo FAN ≥ 1/80, anti-TPO > 35 UI/mL, anti-TG > 35 UI/mL e FR > 14 UI/mL.

Posteriormente, os pacientes foram classificados em dois grupos; pacientes com UD isolada e pacientes com UCE associada à UD. Os resultados dos dados demográficos, tipo de tratamento e frequência de DAI e/ou de autoanticorpos foram comparados entre os grupos. Nossos pacientes utilizavam apenas os medicamentos disponíveis no nosso serviço, que incluíam: loratadina, hidroxizine, ranitidina, montelucaste, hidroxicloroquina, dapsona e ciclosporina.

Análise estatística

Para a análise estatística, o teste de Fisher foi utilizado para comparar as frequências de autoanticorpos e de DAI entre os grupos. O teste de quiquadrado foi avaliado para comparar o tratamento utilizado entre os grupos. O teste de Kruskal-Wallis foi utilizado para comparar dados demográficos dos pacientes, como idade atual, idade de início da doença e tempo de doença.

RESULTADOS

Cento e sessenta e um pacientes com UD, em seguimento há mais de 6 meses, foram selecionados consecutivamente e de acordo com os critérios de inclusão. Cento e trinta e nove pacientes (85,7%) eram do sexo feminino, com média de idade de 48,6 anos (DP 15,2 anos), idade de início da urticária de 38,5 anos (DP 14,4 anos) e média de tempo de doença de 10,1 anos (DP 8,9 anos), resultados mostrados na Tabela 1. Do total, 72 pacientes (44,1%) apresentavam UCE associada à UD.

A DAI associada à UD foi observada em 11 pacientes (11 dos 120 pacientes que foram investigados, 9,2%), sendo o hipotireoidismo a DAI mais frequente.

Em relação ao tratamento, todos os pacientes utilizavam AH1 para o controle dos sintomas, exceto por 7 pacientes que haviam entrado em remissão da doença no momento da revisão dos prontuários. Entretanto, cerca de 50% dos pacientes utilizavam AH1 de primeira geração associado ao de segunda geração, ou mesmo, como único AH1. Esta situação ocorria porque nosso ambulatório estava inserido em um serviço público em que apenas dois AH1 estavam disponíveis, loratadina (2ª geração) e hidroxizine (1ª geração) e, esporadicamente, os pacientes referiam preferência ao AH1 de 1ª geração e intolerância à loratadina (Figura 1).

Figura 1 Medicamentos utilizados pelos pacientes com urticária dermográfica (%)
AH 1ªG = anti-histamínico de primeira geração, AH 2ªG = anti-histamínico de segunda geração, LTRA = montelucaste, anti-H2 = ranitidina, CsA = ciclosporina, HCQ = hidroxicloroquina, CE = uso frequente de corticoide sistêmico.

Outros medicamentos disponíveis no nosso centro e utilizados pelos pacientes foram montelucaste, ranitidina, ciclosporina e hidroxicloroquina. As frequências do uso destes medicamentos estão demonstradas na Figura 1. Vale ressaltar que o omalizumabe não estava disponível para tratamento de pacientes com urticária crônica em nosso serviço.

Quinze pacientes (9,3%) haviam feito uso frequente ou por período prolongado de corticoide oral para o controle dos sintomas previamente ao início do acompanhamento em nosso serviço, mostrando a gravidade da doença.

Quando os pacientes foram classificados conforme a presença de UD isolada ou associada à UCE, observamos que 90 pacientes (55,9%) pertenciam ao grupo de UD isolada, e 71 pacientes (44,1%) ao grupo de UD associada à UCE. Não foram observadas diferenças estatísticas entre os dois grupos em relação aos dados demográficos. Do mesmo modo, não houve diferenças entre a frequência de DAI e de autoanticorpos entre os grupos (Tabela 2 e Figura 2).

Figura 2 Comparação entre os grupos de pacientes: dermográfica (UD) versus urticária crônica espontânea associada à UD (UD+UCE). A - tratamento utilizado (Teste do Chi-quadrado), e B - frequência de autoanticorpos e de doença autoimune (Teste de Fisher)
AH1 = anti-histamínico, CO = corticoide oral, FAN = fator antinuclear, TPO = peroxidase de tireoide, TG = tireoglobulina, DAI = doenças autoimunes.

Entretanto, em relação ao tratamento, o grupo de pacientes com UD isolada apresentou uma maior frequência do uso de AH1 em doses licenciadas e uma menor frequência de uso de outros medicamentos associados ao AH1 do que o grupo com UD associada à UCE (Tabela 2 e Figura 2).

DISCUSSÃO

No presente estudo foram avaliados os dados de 161 pacientes com UD. Nosso estudo encontrou uma frequência elevada de UCE associada ao quadro de UD (44,1%) e, do mesmo modo, uma alta frequência de autoanticorpos e doenças autoimunes associadas à UD, 33,9% e 9,3%, respectivamente. A doença da tireoide está presente em cerca de 5% da população geral, do mesmo modo é a doença autoimune mais frequentemente associada à UCE¹¹, sendo que, no nosso estudo, a frequência de doença da tireoide foi quase o dobro da observada nesta metanálise.

Neste estudo, os pacientes apresentavam um tempo de doença prolongado com média de 10 anos, entretanto, apenas 24 pacientes (14,9%) necessitavam de outro medicamento associado ao AH1 para o controle dos sintomas. As diretrizes nacionais e internacionais recomendam o uso AH1 de segunda geração, inicialmente em doses habituais e, não havendo resposta, aumentar este medicamento em até quatro vezes a dose habitual¹. Neste nosso estudo, a maioria dos pacientes respondeu ao AH1 de segunda geração, entretanto, a frequência do uso de AH1 de primeira geração ainda foi elevado no nosso grupo. Isto se deve, provavelmente, às poucas opções terapêuticas oferecidas aos pacientes em um serviço público, e também a preferência, por parte de muitos pacientes, ao AH1 de primeira geração. Nosso serviço não dispõe de omalizumabe para tratamento dos pacientes com urticária crônica refratária aos AH1s. Portanto, outras opções foram utilizadas, sendo o mais frequente o montelucaste, utilizado por 9,3% dos pacientes.

Quinze pacientes (9,3%) haviam feito uso frequente ou por períodos prolongados de corticoide oral para o controle dos sintomas, previamente ao início do acompanhamento em nosso serviço. Isto demonstra a gravidade da doença e o provável comprometimento da qualidade de vida destes pacientes, como também a necessidade de acompanhamento destes pacientes em centros especializados, já que o corticoide sistêmico não é recomendado para tratamento da urticária crônica.

Os relatos na literatura apontam que a UD ou o dermografismo sintomático é mais frequente em pacientes a partir da segunda década de vida, e predomínio no sexo feminino^6,7,12. Nosso trabalho encontrou um grande predomínio do gênero feminino (85,7%), como também, a idade de início dos sintomas mais tardia, o que poderia favorecer aos achados de autoimunidade e presença de autoanticorpos, considerando-se o fato de que a prevalência de tireoideopatias aumenta com a idade¹³.

Nos estudos recentes foi possível observar que 30 a 50% dos pacientes com UCE apresentavam autoanticorpos para a cadeia de receptor de alta afinidade de IgE (FcεRI), sendo assim considerada uma condição autoimune. Acredita-se que esses autoanticorpos se liguem aos FcεRI nos mastócitos e basófilos, levando à liberação de histamina e outros mediadores^1,10,14. Por outro lado, a frequência de DAI, como doença da tireoide, associadas à urticária crônica é alta, reforçando o papel da autoimunidade na UCE¹⁰. A associação de doença tireoidiana com a UCE pode conferir maior gravidade à urticária crônica. Muitos estudos foram realizados para avaliar se o uso de terapias de reposição tireoidiana influenciaria no tratamento da UCE, visto que esses pacientes geralmente apresentam refratariedade aos tratamentos convencionais, com AH1 habituais. Estes estudos apresentaram resultados controversos^14-17. Entretanto, estes estudos mostraram a associação da autoimunidade com UCE. Nosso estudo observou que pacientes com UD podem apresentar associação com autoimunidade, independente de sua associação com a UCE. Os autoanticorpos foram observados em 32,7% dos pacientes com UD isolada, e em 34,4% dos pacientes com UD associada à UCE. Além destes dados, a doença autoimune, sendo o hipotireoidismo a mais prevalente, estava presente em 6,3% dos pacientes com UCE associada à UD, e em 14,5% naqueles com UD isolada. Taskapan e Harmanyeri¹⁸, em 2006, avaliaram a presença de outras doenças associadas à UD, como atopia e doença da tireoide, dentre outras. Os autores observaram que 5% dos pacientes apresentaram hipertireoidismo.

Em resumo, este estudo demonstrou uma alta frequência de autoimunidade e/ou presença de autoanticorpos nos pacientes com UD, independente da associação à UCE. Além destes dados, observou-se que os pacientes com associação de UD e UCE apresentavam maior gravidade da doença, refletida pela maior necessidade de outros medicamentos adicionados aos AH1 para o controle da doença.

REFERÊNCIAS

1. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, Ballmer-Weber B, et al. The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guidelines for the definition, classification, diagnosis, and management of urticarial. Allergy. 2018;73:1393-414.

2. Khakoo G, Sofianou-Katsoulis A, Perkin MR, Lack G. Clinical features and natural history of physical urticaria in children. Pediatr Allergy Immunol. 2008;19:363-6.

3. Thomsen SF, Pritzier EC, Anderson CD, Vaugelade-Baust N, Dodge R, Dahlborn AK, Vestergaard C. Chronic urticaria in the real-life clinical practice setting in Sweden, Norway and Denmark: baseline results from the non-interventional multicentre AWARE study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31:1048-55.

4. Magerl M, Altrichter S, Borzova E, Giménez-Arnau A, Grattan CE, Lawlor F, et al. The definition, diagnostic testing, and management of chronic inducible urticarias - The EAACI/GA(2) LEN/EDF/UNEV consensus recommendations 2016 update and revision. Allergy. 2016;71:780-802.

5. Abajian M. Physical urticarias and cholinergic urticaria. Immunol Allergy Clin N Am. 2014;34:73-88.

6. Breathnach SM, Allen R, Ward AM, Greaves MW. Symptomatic dermographism: natural history, clinical features laboratory investigations and response to therapy. Clin Exp Dermatol. 1983;8:463-76.

7. Abajian M, Mlynek A, Maurer M. Physical urticaria. Curr Allergy Asthma Rep. 2012;12:281-7.

8. Ray S, Sonthalia N, Kundu S, Ganguly S. Autoimmune disorders: an overview of molecular and cellular basis in today´s perspective. J Clin Cell Immunol. 2012;S10:1-12.

9. Quintero-Ronderos P, Montoya-Ortiz G. Epigenetics and Autoimmune Diseases. Autoimmune Diseases. 2012;2012:593720

10. Confino-Cohen R, Chodick G, Shalev V, Leshno M, Kimhi O, Gldberg A. Chronic urticaria and autoimmunity: associations found in a large population study. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:1307-13.

11. Pan X-F, Gu J-Q, Shan Z-Y. The prevalence of thyroid autoimmunity in patients with urticaria: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2015;48:804-10.

12. Schoepke N, Mlynek A, Weller K, Church MK, Maurer M. Symptomatic dermographism: an inadequately described disease. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:708-12.

13. Chaker L, Cappola AR, Mooijaart SP, Peeters RP. Clinical aspects thyroid function during ageing. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:733-42.

14. Konstantinou GN, Asero R, Ferrer M, Knol EF, Maurer M, Raaop U, et al. EAACI taskforce position paper: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria. Allergy. 2013;68:27.

15. Henderson CA, Highet AS. Urticaria associated with thyrotoxicosis. Clin Exp Dermatol. 1995;20:73-4.

16. Bansal AS, Hayman GR. Graves disease associated with chronic idiopathic urticaria: 2 case reports. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19:54-6.

17. Gaig P, Garcia- Ortega P, Enrique E, Richart C. Successful treatment of chronic idiopathic urticaria associated with thyroid autoimmunity. J Investig Allergol Clin Immunol. 2000;10:342-5.

18. Taskapan O, Harmanyeri Y. Evaluation of patients with symptomatic dermographism. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20:58-62.

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