INTRODUÇAO

A doença respiratória exacerbada por antiinflamatórios (DREA) é uma síndrome bem caracterizada, complexa, na qual há inflamaçao eosinofílica crônica do trato respiratório que se perpetua mesmo na ausência de exposiçao a anti-inflamatórios nao esteroidais (AINEs)^1,2. Inicialmente descrita por Widal et al. em 1922³, ficou mais conhecida como tríade de Samter, composta por asma, polipose nasal e intolerância a aspirina e AINEs^4,5.

Geralmente, os pacientes com DREA apresentam rinossinusite crônica, comumente mais grave e complicada com polipose nasal recorrente. O aparecimento da asma costuma suceder o quadro de rinossinusite e, em cerca de 50% dos pacientes, a asma é mais grave, muitas vezes, corticodependente e com uma menor funçao pulmonar⁶. Os indivíduos acometidos apresentam maior morbidade, com mais busca a unidades de emergência, hospitalizaçoes e uso de corticosteroides do que os pacientes que toleram AINEs⁷.

O uso de qualquer medicaçao que iniba a cicloxigenase-1 (COX-1) desencadeia sintomas respiratórios, como obstruçao brônquica, dispneia, congestao nasal e rinorreia⁶. Os sintomas, caracteristicamente, aparecem entre 30 minutos e 1 hora após a administraçao do medicamento, embora possa ocorrer em até 3 horas após a ingestao¹.

A prevalência de DREA é de 7% nos adultos com asma, e chega a 15% naqueles com asma grave⁵. DREA é incomum na infância, e habitualmente surge entre 20 e 40 anos de idade. Muitos pacientes frequentemente descrevem o início do quadro como um resfriado que nunca melhora, inicialmente com sintomas obstrutivos nasais e que evoluem para o surgimento de sintomas de trato respiratório inferior⁸.

Os pacientes com DREA podem também apresentar atopia, como já demonstrado em diferentes trabalhos e bastante estudado por vários grupos, como o de Sánchez-Borges et al.^8-12. Bochenek G et al. analisaram um grupo de 201 pacientes com hipersensibilidade a AINEs e encontraram prick test positivo para alérgenos ambientais em 52,2% dos pacientes¹³.

Apesar de já bem definida, há uma heterogeneidade entre a populaçao de pacientes com diagnóstico de DREA porque a apresentaçao clínica e a gravidade dos sintomas podem variar bastante⁶. Este fato pode interferir na qualidade de vida dos acometidos e influenciar na resposta ao tratamento. Alguns trabalhos já foram realizados na tentativa de subclassificar os pacientes com DREA, de acordo com diferentes critérios¹³. Conhecer a fundo as diferenças dessa populaçao é importante para uma medicina mais precisa.

O objetivo desse trabalho foi avaliar o fenótipo atópico nos pacientes com DREA.

MÉTODOS

Foi realizado um estudo retrospectivo com pacientes com diagnóstico de DREA acompanhados no Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Todos os pacientes selecionados para compor o grupo estudado eram adultos (idade maior que 18 anos), e apresentavam asma, conforme os critérios internacionais da Global Initiative for Asthma (GINA 2016); pólipos nasais, confirmados ou por tomografia de seios da face ou por nasofibrolaringoscopia; e relato de exacerbaçao dos sintomas respiratórios após uso de AINEs.

Esses pacientes foram classificados em dois grupos: atópicos e nao atópicos. O critério para inclusao em cada grupo foi a positividade para imunoglobulina (Ig) E específica sérica (ImmunoCAP^®) e/ou prick test para aeroalérgenos. Pacientes com resultado positivo foram incluídos no grupo atópicos, e os com resultados negativos foram incluídos no grupo nao atópicos. Foram avaliados também dados como gravidade da asma, AINEs envolvidos na reaçao, e IgE sérica total.

RESULTADOS

Foram analisados 70 pacientes, destes 55 (78,6%) eram mulheres. A média de idade era de 54 anos. Do total de pacientes, 32 (45,7%) eram atópicos. Todos os pacientes apresentavam história de hipersensibilidade aos AINEs, sendo que 40% destes pacientes referiam sintomas respiratórios com um único AINE, porém, em mais de uma ocasiao, e os demais pacientes (60%) apresentavam hipersensibilidade com 2 a 5 AINEs diferentes.

Os principais medicamentos relacionados às exacerbaçoes respiratórias nos pacientes com DREA foram AAS em 72,1% dos casos, seguido de dipirona em 61,8%, diclofenaco em 45,6%, e Cetoprofeno e Ibuprofeno em 27,9% cada um. Entretanto, quando a avaliaçao foi relacionada ao número de AINEs envolvidos com os sintomas respiratórios, no grupo que associava a um único AINE (em mais de uma ocasiao), o AAS foi o mais prevalente, sendo relatado como único desencadeante por 64,3% dos pacientes, sendo que a dipirona foi referida por 17,9% deles.

No grupo de pacientes com DREA que referiam crises de broncoespasmo desencadeadas por mais de um AINE, o medicamento mais frequentemente relacionado era a dipirona (90,5% das vezes), seguido por AAS (81% das vezes). A frequência de AINEs envolvidos nas exacerbaçoes respiratórias está demonstrada na Figura 1.

Figura 1 Frequência de AINEs associados às exacerbaçoes respiratórias nos pacientes com DREA, conforme o número de AINEs (um único ou vários AINEs)

Os pacientes atópicos apresentavam média de início de asma mais precoce (22 anos) e maior tempo de doença (31 anos) do que os nao atópicos, que tinham idade média de início de 36 anos e média de tempo de doença de 22 anos. Os dados demográficos dos grupos atópicos e nao atópicos estao na Tabela 1.

A maioria dos pacientes com DREA apresentavam asma grave (ou step 4 de tratamento para asma pela GINA), sendo que 71,1% dos pacientes nao atópicos e 78,1% dos pacientes atópicos estavam em uso de corticoide inalado (budesonida inalada ou correspondente acima de 800 µg/dia associado a um broncodilatador de longa duraçao).

A média de IgE sérica total era maior nos atópicos (742,1 UI/mL) do que nos sem atopia (222,9 UI/mL), p < 0,05. No grupo dos pacientes com DREA e atopia, a pesquisa de IgE sérica específica mostrou-se positiva para os ácaros em 90,6% dos pacientes, seguido de 25% para os alérgenos de epitélio de animais, 18,8% para fungos, e 12,5% para baratas.

Em relaçao aos AINEs associados às exacerbaçoes respiratórias nos pacientes com DREA conforme a presença ou nao de atopia, no grupo dos atópicos, os principais medicamentos referidos pelos pacientes foram dipirona (71,0%) e AAS (67,7%). No grupo dos nao atópicos, o AAS (56,8%) foi o principal AINEs, seguido pela dipirona (40,5% das vezes) (Figura 2).

Figura 2 Frequência de AINEs associados às exacerbaçoes respiratórias nos pacientes com DREA, conforme a presença de atopia ou nao

Outro dado interessante foi que a maioria dos pacientes atópicos (71%) relatava reaçao a múltiplos AINEs, enquanto no grupo sem atopia, a reaçao a múltiplos AINEs estava presente em porcentagem menor de pacientes (54%).

DISCUSSAO

Nesse estudo, assim como na grande maioria dos trabalhos sobre DREA, há predomínio do sexo feminino entre os acometidos^1,9,13. As mulheres apresentam início mais precoce dos sintomas, e evoluem para quadros mais graves que os homens. Uma explicaçao para o fato seria que hormônios sexuais poderiam afetar a resposta imune e os mecanismos reparatórios⁹.

Normalmente os sintomas de DREA surgem entre 3ª e 4ª décadas de vida. Entretanto, neste estudo, quando classificamos os pacientes conforme a presença de atopia, observamos que a idade de início da asma foi mais precoce nos pacientes atópicos, com uma diferença maior do que 10 anos entre eles e os nao atópicos. Este dado é compatível com os dados observados na literatura^8,9.

Os pacientes com DREA podem apresentar doença respiratória atópica concomitante, o que predispoe a um início do quadro mais precoce. No nosso estudo, observamos uma frequência de 45,7% de pacientes atópicos, conforme a presença de IgE específica para aeroalérgenos, sendo o ácaro o aeroalérgeno mais prevalente (90,6%). Em uma revisao com 103 pacientes com DREA da Alemanha e Polonia, 34% apresentavam prick test positivo para aeroalérgenos, e níveis de IgE > 100 UI/mL em 46% dos pacientes⁹.

Como tipicamente os pacientes com DREA têm um quadro de asma mais grave, com menores valores espirométricos, mais visitas a emergências e maior taxa de hospitalizaçao quando comparados com asmáticos que nao reagem a AINEs, eles acabam necessitando de altas doses de corticoides inalados^6,14-16. Em nosso estudo, a maioria dos pacientes com DREA (71,4%) apresentava asma grave, sendo discretamente mais frequente no grupo de pacientes atópicos, provavelmente, devido a um quadro de asma de maior duraçao⁶.

Os medicamentos mais envolvidos nas reaçoes (aspirina, dipirona, diclofenaco), no nosso estudo, foram os mesmos já relatados em estudos realizados no Brasil, na América Latina e na Europa. O ibuprofeno nao foi uma causa frequente, e uma possível explicaçao é o fato de este medicamento ter sido introduzido mais tardiamente em nosso país, mostrando possíveis diferenças regionais^9,17,18.

Outro dado interessante encontrado foi o de que muitos pacientes apresentavam reaçao a um único AINE, porém, em mais de uma ocasiao. Entretanto, uma parcela dos pacientes apresentava reaçao a múltiplos AINEs, com média de 2,3 AINEs (variando de 2 a 5 AINEs) por paciente. Ou seja, eles experimentavam sintomas respiratórios desconfortáveis, e mesmo assim, utilizavam outro anti-inflamatório, se colocando por diversas vezes em situaçao de risco. Berges-Gimeno et al.⁸ encontraram dados semelhantes, e a maioria dos seus pacientes relatava que nao havia sido orientado quanto a necessidade da suspensao dos todos os AINEs inibidores fortes de COX-1. Em nosso estudo, foi observado, ainda, que o grupo dos atópicos apresentava mais reaçao a múltiplos AINEs que o dos nao atópicos. A atopia pode estar relacionada a essa maior proporçao de hipersensibilidade aos AINEs^8-12,17.

Concluímos, portanto, que existem diferenças entre os pacientes com DREA conforme a presença de atopia concomitante ou nao. Os atópicos apresentam início de sintomas mais precoce, maior tempo de duraçao de asma, necessitam de mais medicaçao para controle dos sintomas e apresentam hipersensibilidade a um número maior de AINEs, sendo a dipirona o mais envolvido nas reaçoes. No grupo dos nao atópicos, o AAS é o principal medicamento relacionado às exacerbaçoes respiratórias.

REFERENCIAS

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