INTRODUÇAO

Urticária crônica espontânea (UCE) refere-se à urticária crônica em que o aparecimento das lesoes nao é desencadeado por fatores consistentes ou identificáveis, e exclui as urticárias induzidas¹. Até 30% dos pacientes com UCE mostram exacerbaçao dos sintomas após administraçao de anti-inflamatórios nao esteroidais (AINEs). As reaçoes de hipersensibilidade nao imunológica desencadeadas por AINEs sao atribuídas a propriedades farmacológicas destes medicamentos, que inibem a ciclo-oxigenase, especificamente COX-1, e sao caracterizadas por uma superproduçao de cisteinil-leucotrienos (Cys-LTs). Estes sao potentes mediadores pró-inflamatórios derivados do ácido araquidônico, através da via da 5-lipoxigenase^2-4.

Os anti-inflamatórios nao esteroidais (AINEs) representam os medicamentos mais frequentemente consumidos no mundo, sao prescritos para diversas condiçoes e sao também uma das causas mais frequentes de reaçao adversa a medicamento⁵. Os AINEs induzem uma ampla variedade de reaçoes adversas relacionadas às suas propriedades farmacológicas. Em indivíduos suscetíveis, os AINEs podem induzir reaçoes de hipersensibilidade que variam no tempo de ocorrência (imediata e tardia), no envolvimento do órgao (pele, vias aéreas ou outros), na gravidade (de leve dispneia, rinorreia, exantema ou urticária, à anafilaxia e morte) e na participaçao de mecanismo imunológico ou nao⁵. Foram descritos os fenótipos clínicos dessas reaçoes, e cinco síndromes clínicas principais podem ser definidas: (a) doença respiratória exacerbada por AINEs (DREA), (b) doença cutânea exacerbada por AINEs, (c) urticária/ angioedema induzidos por AINEs, (d) reaçoes IgE mediadas por único AINE, e (e) reaçao a um único AINE por resposta de células T⁵.

Na urticária crônica exacerbada por AINEs, o uso de aspirina ou outro AINE pode exacerbar ou reativar uma urticária de base e induzir ao aparecimento de urticas e/ou angioedema. Os sintomas aparecem em 1 a 4 horas após a administraçao do AINE, embora possa ocorrer em até 24 horas. As urticas podem desaparecer em poucas horas, ou mesmo persistir por alguns dias, apesar do tratamento apropriado⁶.

No entanto, sao possíveis ainda outras classificaçoes além destas cinco entidades principais. Aproximandamente 10% dos pacientes com UCE exacerbada por AINEs irao apresentar manifestaçoes respiratórias como broncoconstricçao, lembrando reaçoes observadas nos pacientes com doença respiratória exacerbada por AINEs (DREA). Estas associaçoes sao denominadas blended reactionsou reaçoes mistas⁷. Do mesmo modo, pacientes com DREA submetidos à provocaçao com aspirina também podem apresentar manifestaçoes extrapulmonares ou reaçoes mistas, como urticária generalizada. Se estas manifestaçoes sao parte do espectro da DREA ou parte de uma reaçao anafilática, nao está esclarecido⁵.

O presente estudo teve por objetivos avaliar a presença de manifestaçoes respiratórias agudas com o uso de AINEs nos pacientes com UCE exacerbada por AINEs, como também o diagnóstico de doença respiratória crônica, rinite e asma alérgicas ou nao, nestes pacientes com UCE exacerbada ao AINE.

MÉTODOS

Estudo retrospectivo com análise de prontuários eletrônicos de pacientes com urticária crônica espontânea (UCE) exacerbada por anti-inflamatórios nao esteroidais (AINEs), de ambos os sexos, com idade igual ou superior a 18 anos, que estavam em acompanhamento em um hospital terciário, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. O diagnóstico de UCE foi baseado na história clínica segundo o consenso internacional de urticária de 2014⁸, ou seja, história de urticária na maioria dos dias da semana, há mais de 6 semanas, com ou sem angioedema concomitante. Neste estudo foram incluídos os pacientes em acompanhamento médico por mais de 6 meses.

Todos os pacientes haviam sido interrogados quanto ao uso de AINEs e sobre a história de exacerbaçao ou nao da UCE com estes medicamentos, assim como sobre manifestaçoes clínicas como sibilância ou rinite com o uso dos AINEs. Portanto, o critério de inclusao no estudo era a história de exacerbaçao da UCE com o uso de AINEs. Os pacientes que nao sabiam referir o uso de AINE, ou que nao sabiam referir se a UCE havia exacerbado ou nao com o uso deste medicamento, foram excluídos.

Foram avaliados o tipo de estrutura química e o número de AINEs que desencadeavam os sintomas cutâneos, acompanhados ou nao de sintomas respiratórios, nos pacientes com UCE. Do mesmo modo, foi avaliada a presença ou nao de doença respiratória crônica - rinite (com ou sem polipose nasal) e asma - alérgica ou nao, nos pacientes com UCE. Foi realizada a pesquisa de IgE sérica específica para aeroalérgenos nos pacientes com UCE e sintomas respiratórios crônicos.

Posteriormente, os pacientes foram classificados conforme a presença de manifestaçoes respiratórias desencadeadas por AINEs, nos grupos: (A) UCE exacerbada por AINE com manifestaçoes respiratórias agudas (blended reaction) - (A.1) com doença respiratória crônica (rinite com ou sem asma), e (A.2) sem doença respiratória crônica (rinite com ou sem asma); e (B) UCE exacerbada por AINE sem manifestaçoes respiratórias agudas - (B.1) com doença respiratória crônica (rinite com ou sem asma) e (B.2) sem doença respiratória crônica (rinite com ou sem asma) (Tabela 1).

Análise estatística

As médias foram comparadas por testes nao paramétricos. As variáveis categóricas nos vários subgrupos foram avaliadas pelo teste exato de Fisher. O nível de significância foi definido como p < 0,05 para todos os testes, e intervalo de confiança 95% para comparaçao dos grupos.

RESULTADOS

Foram avaliados 92 pacientes com UCE, sendo 90% do gênero feminino, com média de idade de 51,9 anos, média de idade de início da UCE de 38,8 anos, e tempo médio da doença de 12,9 anos. Todos os pacientes (100%) referiam exacerbaçao da urticária com o uso de AINEs, e 72,8% apresentavam também angioedema. Quarenta pacientes com UCE (43,5%) apresentavam também rinite crônica, sendo que 14 (35,0%) deles também possuíam o diagnóstico de asma, e 2 pacientes (5,0%) apresentavam polipose nasal.

A média de IgE total em todo o grupo (92 pacientes) era de 330 UI/mL.

Os AINEs mais frequentemente associados às exacerbaçoes nos pacientes com UCE foram dipirona (65,2%), diclofenaco (33,7%), ácido acetilsalicílico (AAS) (23,9%), ácido propiônico (12%), paracetamol (5,4%) e nimesulida (5,4%) (Figura 1). Destes pacientes, 44 (47,8%) referiam exacerbaçao a um único AINE, e o restante referia reaçoes com duas a quatro classes diferentes de AINEs (Figura 2).

Figura 1 Frequência de anti-inflamatórios nao esteroidais (AINEs) associados à urticária crônica exacerbada por AINE

Quando os pacientes foram classificados conforme a presença ou nao de manifestaçoes respiratórias agudas (blended reactions), observamos que 12 pacientes (13%) apresentavam esta associaçao. Este grupo apresentou maior prevalência de atopia (IgE sérica específica para aeroalérgenos positiva) do que o grupo com UCE exacerbada por AINE sem manifestaçao respiratória associada, embora sem diferença estatisticamente significante entre eles (p > 0,05). Neste grupo, blended reaction, foi observada maior frequência de reaçao ao AAS (p = 0,03), como também aos AINES do grupo do ácido propiônico (porém, p > 0,05) quando comparado ao grupo sem manifestaçao respiratória associada; nao houve diferença na frequência de reaçao à dipirona entre os dois grupos (Tabela 2).

Quando os pacientes foram subclassificados conforme a presença de doença respiratória crônica (rinite acompanhada de asma ou nao), observou-se que dentre os 12 pacientes com blended reaction(grupo A), 9 pacientes (75%) apresentavam diagnóstico de rinite crônica (grupo A.1), sendo que no grupo sem manifestaçoes respiratórias agudas (grupo B), a rinite crônica estava presente em 31 pacientes (38,8%) (grupo B.1), porém, sem diferença estatisticamente significante (Figura 3).

Figura 3 Frequência de manifestaçoes respiratórias desencadeadas por anti-inflamatórios nao esteroidais (AINEs), agudas ou crônicas, nos pacientes com urticária crônica espontânea exarcebada por AINEs

DISCUSSAO

O presente estudo avaliou 92 pacientes com UCE e história de hipersensibilidade aos AINEs, ou seja, pacientes com "doença cutânea exacerbada por AINEs", da classificaçao de hipersensibilidade aos AINEs proposta por Kowalski et al.⁵. No entanto, este estudo observou que 13% destes pacientes possuíam também comprometimento respiratório quando faziam uso de AINEs e, portanto, nao se enquadravam especificamente em nenhum dos cinco grupos da citada classificaçao de hipersensibilidade aos AINEs. Eles foram considerados pacientes com reaçoes mistas aos AINEs, manifestaçoes respiratórias e cutâneas, denominado de blended reactionsou reaçoes mistas. A frequência observada neste estudo foi semelhante à encontrada na literatura (10%)⁷.

O grupo de pacientes com UCE exacerbada por AINEs associada a manifestaçao respiratória desencadeada por AINEs (blended reaction) apresentavam prevalência de rinite crônica (com ou sem asma) e de polipose nasal, além do valor da IgE sérica total, maior do que a observada no grupo de pacientes sem manifestaçoes respiratórias agudas desencadeadas por AINEs.

Quando os pacientes com UCE exacerbada por AINE foram subclassificados conforme a presença de doença respiratória crônica (rinite com ou sem asma), observou-se que os pacientes que apresentavam sintomas mistos (blended reactions), mais frequentemente que o grupo sem manifestaçao respiratória aguda, possuíam diagnóstico de rinite crônica, 75,0% e 38,8%, respectivamente, porém, sem diferença estatística entre os grupos (p = 0,12).

A pesquisa de atopia realizada apenas nos pacientes com UCE e história de doença respiratória crônica, sendo positiva em 60% destes pacientes. A literatura mostra que a história pessoal de atopia e média de idade maior que 8 anos representam um fator de risco para o desenvolvimento de reaçoes a AINEs^9-12. Karakaya et al.¹³, em um estudo retrospectivo, demonstraram que a urticária crônica, a asma e a rinite foram manifestaçoes comuns entre os pacientes com reaçao de hipersensibilidade aos AINEs, algumas vezes precedendo e outras sucedendo a história de hipersensibilidade aos AINEs. Eles também observaram que os sintomas relacionados aos AINEs diminuíam quando a doença de base (urticária, asma ou rinite) entrava em remissao¹³.

O angioedema (AE) está presente em 40% a 50% dos casos de urticária crônica^14-16, entretanto, neste estudo, a frequência de AE foi bem elevada (72,8%). Talvez essa diferença possa ser explicada pelo fato de que apenas os pacientes com UCE e hipersensibilidade aos AINEs foram incluídos no estudo. Esta alta frequência poderia ser consequente à superproduçao de cisteinil-leucotrienos (LTs-Cys) encontrada nos pacientes com hipersensibilidade aos AINEs³.

Neste estudo, os AINEs mais frequentemente associados aos quadros de exacerbaçao (cutânea e/ou respiratória) foram, em ordem decrescente: dipirona, diclofenaco, AAS, ácido propiônico, paracetamol e nimesulida. A hipersensibilidade ao AAS e aos AINEs do grupo do ácido propiônico foram mais prevalente nos pacientes definidos como blended reactions. Além disso, cerca de 50% dos pacientes apresentavam manifestaçoes cutâneas e/ou respiratórias a apenas um AINE e o restante referia reaçoes com duas a quatro classes diferentes de AINEs. Trata-se de um estudo retrospectivo baseado em anotaçoes de prontuário eletrônico e, portanto, a grande frequência de pacientes com reaçao a um único fármaco deveria ser revista em um estudo prospectivo.

Em conclusao, este estudo observou uma frequência elevada de manifestaçoes respiratórias agudas desencadeadas por AINEs nos pacientes com UCE exacerbada por AINEs, como também alta frequência de sintomas respiratórios crônicos nestes pacientes. A maioria dos pacientes que apresentou manifestaçao respiratória aguda com a ingesta de AINE foi aquele com UCE exacerbada por AINE e história de doença respiratória crônica, principalmente rinite alérgica.

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