Acredita-se que a dermatite autoimune à progesterona (DAP) seja uma reaçao autoimune à progesterona de origem endógena ou exógena, caracterizada por lesoes cutâneas cíclicas em cerca de 73% dos pacientes^1-3, geralmente durante a fase lútea do ciclo menstrual, quando os níveis de progesterona estao elevados em mulheres de idade fértil⁴. Os sintomas geralmente começam 3 a 10 dias antes da menstruaçao, e terminam normalmente até 3 dias após o início da menstruaçao, uma vez que os níveis de progesterona diminuem espontaneamente^5-7. A idade média de início da sintomatologia é de 27,3 anos³. Mulheres ou mesmo homens que tomam progesterona sintética podem ser afetados, sendo que cerca de 45% dos pacientes foram previamente expostos^1,3,5. Algumas pacientes apresentam lesoes cutâneas contínuas que pioram na fase lútea do ciclo menstrual³.

A urticária e o angioedema sao as manifestaçoes mais comuns da DAP. No entanto, a apresentaçao clínica varia e também pode incluir anafilaxia, eczema, pompholyx, lesoes morbiliformes, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, reaçoes vesiculobolhosas, lesoes mucosas, erupçoes papulovesiculares ou papulopustulares, eritema anular centrífugo, erupçoes fixas, púrpura e prurido vulvovaginal^4-6,8-10 (Tabelas 1 e 2). Além disso, um paciente pode ter mais de um tipo de lesao cutânea^11,12.

A patogênese nao está clara, e vários mecanismos provavelmente estao envolvidos. Uma hipótese consiste em hipersensibilidades de tipo I, III e IV após uma provável exposiçao anterior à progesterona, como evidenciado por testes cutâneos com progesterona positivos (teste intradérmico positivo após 15 a 20 minutos, 6 a 8 horas ou 48 a 72 horas, respectivamente)¹³. Pacientes com DAP com anticorpos IgE contra progesterona foram relatados¹¹. Em alguns casos, foram encontrados anticorpos IgG específicos para progesterona, que sugerem uma base autoimune⁵. Em poucos casos, os achados histológicos cutâneos mostram imunofluorescência direta positiva, o que indica deposiçao de imunocomplexos⁴. A doença pode ficar latente em algumas mulheres grávidas, uma vez que a gravidez "imita" um processo de dessensibilizaçao¹². No entanto, a DAP pode ocorrer durante a gestaçao³. Foram relatados casos familiares raros¹³.

Pouco se sabe sobre o papel da progesterona na urticária. Um estudo mostrou que 10% das mulheres com urticária espontânea crônica relatam agravamento com contracepçao oral, o que nao foi evidenciado em mulheres com angioedema histaminérgico isolado¹⁴. Os hormônios sexuais modulam as funçoes imune e inflamatória das células¹². Os mastócitos humanos expressam receptores de progesterona, que podem ter um efeito direto de liberaçao de histamina⁵. Um estudo evidenciou uma expressao aumentada de angiogenina em pele lesional de pacientes com DAP, tipicamente encontrada em células de papila dérmica humana, que também expressam receptores de progesterona¹⁵. O receptor de vitamina D (VDR) é induzido pela progesterona em células T e promove regulaçao imunológica mediante a supressao de células Th1 produtoras de interferon e de células Th17 produtoras de interleucina-17¹⁶. Isso pode justificar DAP latente em algumas mulheres grávidas e após um processo de dessensibilizaçao.

O diagnóstico de DAP baseia-se na associaçao de sintomas cíclicos ou induzidos pela progesterona, teste de hipersensibilidade à progesterona positivo e resposta clínica à inibiçao da ovulaçao. Os critérios de diagnóstico foram propostos por Warin: lesoes cíclicas recorrentes e relacionadas ao ciclo menstrual, teste cutâneo intradérmico com progesterona positivo (Figura 1), ou outro teste que comprove hipersensibilidade e cessaçao das lesoes pela inibiçao da ovulaçao^17,18. Há experiência na realizaçao de teste intradérmico com 0,03 mL a 0,05 mL de acetato de medroxiprogesterona a 0,5 mg/mL e 5 mg/mL e provocaçao oral com 75 µg de desogestrel em 4 doses divididas (10%, 20%, 30% e 40%)¹⁹ (Tabela 3 e Figura 2). Outros testes de hipersensibilidade sao a detecçao de anticorpos anti-progesterona por imunofluorescência indireta, prick test com progesterona, patch test com progesterona, teste de ativaçao de basófilos com progesterona e produçao de interferon-gama por células sensibilizadas à progesterona, por ELISpot^3,13. Outros testes de provocaçao foram realizados com acetato de medroxiprogesterona intramuscular e progesterona vaginal^13,20.

Figura 1 Teste intradérmico mostrando controle negativo (superior) e teste positivo com acetato de medroxiprogesterona 0,5 mg/mL com formaçao de enduraçao (12 x 8 mm). Pápula inicial de 4 x 4 mm nao representada na figura

Figura 2 Pápula de aproximadamente 3 mm de diâmetro em face anterior do antebraço esquerdo após 6,5 horas do início do teste de provocaçao com desogestrel 75 μg

As alteraçoes histopatológicas sao inespecíficas, e o achado histológico mais comum relatado foi infiltrado inflamatório perivascular, sendo visto em 72% dos casos^4,15. Além disso, infiltrado inflamatório nao específico ou intersticial foi descrito em 31% dos casos, com 41% com componente eosinofílico e 21% com componente neutrofílico misturado com o infiltrado linfocítico predominante^4,18. A dermatite de interface foi o segundo achado mais comum, com 36% apresentando dermatite de interface de grau leve a intenso⁴ (Tabela 4).

As modalidades de tratamento geralmente visam inibir a secreçao de progesterona endógena pela supressao da ovulaçao, uma vez que a terapia anti-histamínica e os corticosteroides tópicos sao geralmente infrutíferos e sao necessárias altas doses de corticosteroides sistêmicos para suprimir os sintomas^1,6,9,13. Os contraceptivos orais e os estrogênios conjugados têm eficácia limitada^1,9. Já foi utilizado o estrogênio conjugado 0,625-1,25 mg/dia em um ciclo de 21 dias²⁰. Os agonistas do hormônio de liberaçao de gonadotropina (isto é, buserelina e triptorelina) foram usados com sucesso^1,9, uma vez que os análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) suprimem a ovulaçao através da ocupaçao contínua de receptores de LHRH²⁰. O danazol tem sido utilizado como profilaxia a uma dose de 200 mg duas vezes por dia, com início 3 dias antes da menstruaçao e continuando por 3 dias depois, mas podem desencadear efeitos adversos, como a hepatopatia e o hiperandrogenismo^13,20. O tamoxifeno tem sido utilizado para suprimir a ovulaçao na DAP, numa dose de 10 mg duas vezes ao dia; no entanto, os efeitos da desmineralizaçao óssea limitam o seu uso em longo prazo²⁰. Outros agentes terapêuticos, como azatioprina, hidroxicloroquina, dapsona ou ciclosporina, também foram descritos. No entanto, eles podem ser ineficazes ou ter efeitos colaterais significativos^1,9,20. Para casos refratários a tratamentos clínicos, a ooforectomia bilateral pode ser considerada um tratamento definitivo^1,6. Para pacientes que devem usar progesterona como tratamento para outros fins, como a fertilizaçao in vitro ou a hemorragia uterina, um protocolo de dessensibilizaçao de progesterona pode ser tentado⁵ (Tabelas 5 e 6).

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