INTRODUÇAO

As atuais terapias para asma nao se aplicam a todos os tipos de asma já descritos. Alguns pacientes respondem a um determinado tipo de tratamento, enquanto outros nao, e alguns falham a responder a todos os tipos de tratamento disponíveis. Ausência de respostas ao tratamento pode estar ligada a fatores ambientais ou falta de aderência por parte do paciente. Médicos e investigadores têm focalizado suas pesquisas na determinaçao das características individuais que permitam personalizar o manejo da asma. Tais características incluem preditores fenotípicos, como idade, raça, índice de massa corporal e sexo¹. Ensaios endotípicos têm usado biomarcadores para direcionar a terapia para a asma. Biomarcadores celulares e solúveis, como os eosinófilos circulantes, sao referenciados para predizer resposta favorável ao uso de corticosteroides inalados (CI). Sao também usados na terapia com a anti-interleucina 5 (antiIL-5), assim como a titulaçao de óxido nítrico exalado para monitorar a terapia com CI, e a periostina ou dipepdil peptidase 4 para acompanhar a terapia com anti-IL-13². Embora estes ensaios fenotípicos e endotípicos se apresentem como uma promessa real para aumentar a resposta terapêutica na asma, a medicina tem investido em estudos farmacogenômicos que permitam personalizar o tratamento, isto é, tratamento baseado em genótipos específicos³.

Nos últimos 20 anos, estudos com determinantes genéticos avaliando a resposta ao tratamento, especialmente aqueles focados no polimorfismo do receptor beta-2 e resposta aos beta-agonistas⁴ e aqueles focados no polimorfismo dos genes das vias dos leucotrienes e dos corticosteroides, têm sido realizados. Contudo, em nenhum destes foi pesquisado o papel da ascendência genética na resposta à terapia ou a influência do meio ambiente nestas respostas (epigenética).

Medicina de precisao representa uma moderna maneira de enfocar as doenças alérgicas, e pode ser definida como um modelo estrutural capaz de customizar o tratamento ao melhor possível, com base nas características genéticas, fenotípicas e endotípicas de cada paciente, e capazes de orientar as decisoes médicas, práticas clínicas e tratamento modelados especificamente para cada um deles. A medicina de precisao engloba atitudes preditivas e preventivas no manejo do paciente⁵.

MEDICINA DE PRECISAO EM ASMA

A heterogeneidade da asma em relaçao as características do paciente (fenótipos), os mecanismos patogênicos subjacentes (endótipos), e a resposta terapêutica necessitam uma melhor compreensao para um melhor manejo da doença^6-9.

Um fenótipo é definido como uma característica do paciente que resulta da interaçao da carga genética com influências ambientais. Os exemplos incluem asma de início precoce e asma relacionada com obesidade. Contudo, os esforços atuais sao para identificar endótipos de asma.

Um endótipo é geralmente definido como uma integraçao de um processo patológico com as características clínicas da doença. A fenotipagem começou a se mover para a endotipagem quando foi obervado que somente uma parte da asma clínica estava associada a um processo imunológico do padrao de resposta Th2. O fenótipo molecular Th2 (eosinofílico) está presente em mais de 60% das asmas dos adultos, desde leve a grave, mas este modelo molecular pode nao estar presente em outros tipos de asmas, como também nao está presente na asma induzida por exercício. Pacientes com este padrao molecular fenotípico Th2 apresentam uma grande variedade de sensibilidade aos corticosteroides inalados (CI), confirmando uma heterogeneidade mesmo dentro do fenótipo molecular. Biomarcadores, incluindo eosinófilos no sangue circulante, periostina e óxido nítrico exalado (NO), podem ser utilizados para identificar este fenótipo Th2. De fato, a utilizaçao destes biomarcadores aumenta a possibilidade de identificar respondedores às terapias que focam os elementos deste padrao e melhorar os efeitos desejados. Por exemplo, fenótipos moleculares (e eventualmente algum endótipo) deste padrao responderao melhor ao tratamento dirigido para IL- 4 ou IL-13¹⁰, enquanto outro grupo responderá melhor à terapia dirigida a IL-5. Alguns estudos que associam estas terapias moleculares dirigidas para características específicas, patofisiologia e biomarcadores irao, em última análise, identificar os endótipos de asma^11-13.

Um outro largo espectro de fenótipos de asma inclui pacientes que nao exibem uma inflamaçao de padrao Th2. Este padrao de asmáticos chamado de "nao Th2" geralmente sao definidos pela ausência de biomarcadores associados ao padrao Th2 de asma, e consiste em um grupo de asmáticos associados a obesidade, asma neutrofílica, asma pangranulocítica e asma associada ao fumo, todos geralmente pouco responsivos aos CI. Estes pacientes sao em geral menos graves, mas com mais exacerbaçoes. Embora existam poucos estudos deste tipo de asmáticos, os mecanismos neurogênicos, estresse oxidativo e sistema imune adaptivo, certamente, estao envolvidos. Estudos futuros que possam integrar achados clínicos e moleculares, especialmente se dirigidos a uma intervençao específica, certamente ajudarao nossa capacidade de definir os fenótipos e os endótipos de asma^14,15.

ENDOTIPO PADRAO T2 EM ASMA

Geralmente uma resposta imune T2 básica é a que ocorre na asma atópica envolvendo células Th2, células B2, células do sistema inato (ILC 2), células natural killer (NK) secretando IL-4, basófilos, células epiteliais secretando linfopoetina estrosômica tímica (TSLP), eosinófilos, mastócitos e sua principais citocinas, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25, IL-31, IL-33¹⁶. Ambas as respostas imunes, inata e adquirida, contribuem para o endótipo Th2. Como há o envolvimento de diversas células, além dos linfócitos auxiliares, neste perfil de resposta imune, alguns autores preferem utilizar a denominaçao T2 (de tipo 2), e nao Th2. Além disto, este endótipo é modulado pelas células inflamatórias Th1 e Th17 e por mecanismos nao alérgicos, tais como os fatores ambientais, estresse psicossocial, ativaçao de vias metabólicas, e disfunçao de barreira epitelial^17-21.

Existem diversos subendotipos na resposta imune padrao T2, tais como o com nível alto de IL-5, nível alto de IL-13 ou nível alto de IgE, e a preponderância de cada um deles difere nas resposta alérgicas²². Na asma, este padrao endótipo T2 está relacionado à resposta terapêutica ao uso dos CI^12,23, e também a exacerbaçoes^24,25. A asma "aspirínica" é também um subendotipo particular, na qual uma via metabólica hiperativa modula a resposta do padrao T2²⁶. Assim, endótipos com resposta padrao T2 podem ser identificados, e os pacientes serem tratados com foco em IL-5, IL-13 ou nas vias ligadas à IgE. Eosinófilos e IgE sao biomarcadores de doença alérgica, e outros têm surgido como de valor, incluindo a periostina e o óxido nítrico exalado. Os níveis de IgEs específicas identificam os desencadeadores da doença; os eosinófilos no escarro, os eosinófilos no sangue circulante e o número de neutrófilos podem identificar pacientes sensíveis aos CI e também aqueles susceptíveis a terapias anti-IL-4, IL-5 e IL-13^27-29. Oxido nítrico exalado é produzido pelo epitélio brônquico em resposta à IL-4 e IL-13³⁰, pode ser medido como uma fraçao do exalado brônquico e é considerado um biomarcador para inflamaçao eosinofílica das vias aéreas, sensibilidade aos CI, e também como diagnóstico desta inflamaçao^31-35.

A periostina é uma proteína extracelular secretada pelas células epiteliais e fibroblastos dos pulmoes e que também é induzida pela IL-4 e pela IL-13³⁶. O nível de periostina está elevado na cultura de células nasais e epiteliais brônquicas isoladas de crianças asmáticas, e também no soro destes pacientes, e podem predizer eficácia de tratamento anti IgE^37-40.

ENDOTIPO PADRAO NAO T2 EM ASMA

Asma nao eosinofílica é um fenótipo bem caracterizado em asma. Estudos de grandes populaçoes identificaram uma inflamaçao neutrofílica conforme achados no escarro induzido, e descreveram um padrao distinto de pacientes com asma moderada a grave⁴¹. Dois mecanismos sao postulados para a inflamaçao neutrofílica: 1 - desregulaçao da resposta imune inata, incluindo anormalidades intrísecas dos neutrófilos; 2 -ativaçao da via dependente de IL-17^42-46. Em adiçao, resposta imune do padrao Th1 pode contribuir para a gravidade da asma, e altos títulos de interferon gama (INF-g) no escarro de pacientes asmáticos estao associados à asma grave^47,48.

Diversos fatores, tais como fatores metabólicos ou epigenéticos, podem funcionar como moduladores deste padrao de resposta imune e levar à remodelamento extenso. Uma ligaçao entre inflamaçao neutrofílica e resposta imune Th17 já foi bastante estabelecida em modelos de asma em camundongos, onde foi documentada a interligaçao de hiper-reatividade e remodelamento^49,50. Uma forte correlaçao entre IL-17 e neutrófilos foi estabelecida no escarro induzido e no sangue periférico, estando IL-17 correlacionada com remodelamento, hiper-reatividade, gravidade de asma e inflamaçao^51-54. As células TH17 sao resistentes à apoptose induzidas pelos corticosteroides e supressao de citocinas, explicando, em parte, a resistência ao tratamento por estes esteroides na asma, e esta é uma das características da asma neutrofílica⁵⁵.

EPIGENÉTICA E MEDICINA DE PRECISAO EM ASMA

A diferenciaçao de células T imaturas (naive) ou Th0 no sentido de adquirir um perfil Th1 ou Th2 depende de fatores genéticos e epigenéticos. A formaçao de células com perfil Th1 envolve a metilaçao de genes entre as regioes que codificam a expressao de IL-4 e IL-13 no cromossoma 5q21. Isto ocorre em conjunçao com a acetilaçao de histonas⁵⁶. Metilaçao e acetilaçao levam à predominância de diferenciaçao de células no sentido de formar células com perfil Th1. O aumento de Th1 promove uma queda no processo de diferenciaçao à Th2, induzindo a um desequilíbrio Th1/Th2, favorável à formaçao de células com perfil Th1. Neste processo, a ativaçao do fator de transcriçao Tbet controla o lócus gênico promotor da expressao de IFN-g e promove o deslocamento das deacetilases complexadas às histonas, impedindo a açao do grupo enzimático das acetiltransferases que inibem a expressao de IFN-g ^57,58. Acrescente-se que a demetilaçao das regioes gênicas que controla a síntese de IL-13 e IL-4 induz a ativaçao dos fatores de transcriçao STAT6 e GATA3, o que facilita a diferenciaçao de Th0 para Th2^59-60.

Faz-se necessário também considerar que o desenvolvimento e a funçao das células T reguladoras (Treg) é mediado predominantemente por FOXP3. Diversos estudos mostram que este fator de transcriçao é influenciado por mecanismos epigenéticos. Um mecanismo estimulador é a metilaçao de FOXP3 nas células T CD4+CD25 e nas células T CD4+, mas ocorre desmetilaçao no caso das células T reguladoras naturais⁶¹. Ao inibir as deacetilases das histonas, ocorre o aumento da expressao de FOXP3, e foi também sugerido que o nível de acetilaçao das histonas do lócus FOXP3 tem importante papel no desenvolvimento de células T reguladoras⁶². Sugere-se que a acetilaçao de histonas pode estar envolvida na diferenciaçao de células T para Th17⁶³. Estes mecanismos afetam além das células T, os mastócitos que podem sofrer regulaçao epigenética no lócus IL-4/IL-13⁶⁴. Um estudo com pacientes asmáticos demonstrou que existe um desequilíbrio dado pelo aumento de células TCD4⁺ IL-17⁺ e células Th2 com concomitante diminuiçao no número de células com fenótipo CD4⁺FOXP3TGFß⁺⁶⁵. Além destes mecanismos, sabe-se também que o microRNA 21 (miRNA) é considerado um biomarcador para inflamaçoes alérgicas, porque o seu nível está elevado em crianças com asma ou esofagite eosinofílica⁶⁶. Uma lista de 10 miRNAs, incluindo o miRNA-638, estao associados com asma em crianças de 6 a 18 anos de idade e podem distinguir aqueles com asma grave e com exacerbaçoes mais intensas⁶⁷.

IMPLICAÇOES TERAPEUTICAS

Os corticosteroides podem ser considerados a terapia mais efetiva em asma, e é recomendaçao central nos consensos sobre asma. A sua eficácia reflete em grande parte a sua capacidade de induzir apoptose de eosinóflos, mas podem, paradoxalmente, piorar a asma em pacientes que nao têm o fenótipo eosinofílico^68,69. Mais recentemente, um estudo foi capaz de distinguir duas populaçoes de pacientes com asma - T2 alto e T2 baixo⁷⁰. Nesta populaçao de T2 alto havia elevados níveis de IL-5 e IL-13, elevados níveis de IgEs e aumento de eosinófilos no lavado bronco-alveolar. Em contraste, no grupo T2 baixo as células do lavado bronco-alveolar eram pangranulocíticas e com baixo número de eosinófilos. A implicaçao é de que os CI administrados a uma larga populaçao de asmáticos nao serao efetivos em mais ou menos um terço dos pacientes, e podem até ser prejudicais, como demonstram as medidas do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF₁). Existem vários biomarcadores que podem prever a pouca resposta aos CI, e até um endótipo de resposta aos CI foi recentemente descrito^71-77.

Novas drogas estao sendo testadas e denominadas de drogas imunobiológicas para tratamento antialérgico, embora muitas delas ainda nao estejam aprovadas para uso clínico de rotina. A primeira delas e aprovada pelas agências de saúde para uso na prática clínica é o omalizumabe, um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado dirigido para IgE e usado para asma grave e urticária crônica. O omalizumabe se liga à IgE na regiao Cε3, que é o domínio responsável pela ligaçao aos receptores FcεRI e FcεRII existentes na membrana dos basófilos e dos mastócitos, e impede a degranulaçao destas células e liberaçao de mediadores da reaçao inflamatória⁷⁸. Diversos estudos mostram a eficácia e segurança de omalizumabe na reduçao do efeito dos alérgenos nas vias aéreas, um melhor controle dos sintomas da asma e uma reduçao do número de exacerbaçoes^79-81. Outros estudos mostram ainda benefícios em crianças asmáticas alérgicas e reduçao da dose de corticosteroide sistêmico em pacientes com doença refratária⁸². Em breve, dois outros produtos com base em anticorpo anti-IgE monoclonal estarao no mercado: quilizumabe e ligelizumabe^83,84.

Outra terapia específica é a baseada no bloqueio da açao da IL-5, que é importante para evitar o crescimento e migraçao dos eosinófilos para a inflamaçao das vias aéreas. Existem duas estratégias de bloquear os efeitos da IL-5. A primeira inclui dois anticorpos monoclonais específicos que se ligam a IL-5, mepolizumabe e reslizumabe. A segunda estratégia envolve outro anticorpo monoclonal específico que se liga ao receptor da IL-5, benralizumabe. O seu efeito resulta em aumento da citotoxicidade dependente de anticorpos, levando à apoptose de eosinófilos e basófilos⁸⁵. Os primeiros ensaios com o mepolizumabe mostraram pouca eficácia em reduzir os sintomas de asma ou aumento da funçao pulmonar⁸⁶. Contudo, com a seleçao de pacientes apresentando altas percentagens de eosinófilos no sangue ou no escarro induzido, foi demonstrado uma reduçao nas exacerbaçoes, diminuiçao das contagens de eosinófilos e reduçao no uso de corticosteroides sistêmicos, mostrando que a droga era efetiva na terapia de pacientes asmáticos^87,88. Com o reslizumabe, outra droga bloqueadora das vias da IL-5, vários ensaios documentaram a sua eficácia e segurança para o uso em asmáticos com hipereosinofilia, e demonstraram um melhor controle da doença, principalmente em relaçao às taxas de exacerbaçao⁸⁹. O benralizumabe, um antagonista que se liga aos receptores da IL-5, também demonstrou efeito em diminuir os eosinófilos do sangue e das vias aéreas, e foi capaz de diminuir as taxas de exacerbaçao e melhora no VEF₁ dos pacientes asmáticos com altas percentagens de eosinófilos no pré-tratamento^90-92.

Ainda, uma outra terapia para bloquear a IL-13 poderia ser uma boa estratégia de tratar pacientes com asma, já que a IL-13 leva à hiper-reatividade brônquica, produçao de muco e aumento de IgE. O anticorpo monoclonal específico para IL-13, o lebrikizumabe, demonstrou ser efetivo em aumentar o VEF₁ dos pacientes asmáticos, porém somente nos mais graves⁹³. Outro anticorpo anti-IL-13, o tralokinumabe, quando utilizado em asmáticos nao controlados e de asma moderada a grave, conseguiu aumentar o VEF₁ e diminuir as taxas de exacerbaçoes nestes pacientes^94,95.

Uma outra estratégia é bloquear a IL-4, e o anticorpo monoclonal específico dupilumabe, completamente humanizado, é capaz de se ligar a cadeia alfa comum dos receptores de IL-4 e IL-13. Foi estudado em asmáticos com asma moderada a grave e sintomas nao controlados com doses médias ou altas de CI e beta 2-agonista de açao prolongada, sendo que alguns estudos demonstraram eficácia em melhorar a funçao pulmonar, reduzir taxas de exacerbaçoes e outros parâmetros clínicos^99,97. O anticorpo foi avaliado em dois estudos com pacientes asmáticos de moderado a grave que utilizaram injeçoes subcutâneas e também administraçao por nebulizaçao, obtendo resultados favoráveis de melhora do VEF₁^98,99.

CONCLUSOES

Os CI embora sejam o padrao ouro para tratamento de asma, segundo os Consensos Brasileiro e Internacionais, nao sao efetivos em mais ou menos um terço dos pacientes. Com a heterogeneidade desta doença, possuindo diversos fenótipos e endótipos, a bioterapia visando os agentes mediadores da resposta imune, tais como IgE, IL-5, IL-13, poderia ser uma medicina molecular personalizada de sucesso. Até o momento os resultados dos ensaios sugerem que a opçao de bloquear o padrao T2 da resposta imune é das melhores opçoes de tratamento, principalmente pela facilidade de usar biomarcadores específicos. A caracterizaçao de endótipos e os conhecimentos da epigenética levam a uma promessa de que a asma poderia ser tratada de uma maneira mais precisa.

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