INTRODUÇAO

Urticária crônica (UC) é uma doença frequente da pele, caracterizada por pápulas recorrentes, transitórias, com lesoes individuais durando cerca de 4 a 24 horas, acompanhada ou nao de angioedema, por um período superior a 6 semanas. Sua frequência é maior nos adultos, especialmente mulheres de meia-idade. A duraçao do quadro é variável. Em 50% dos casos, permanece em torno de 12 meses, podendo persistir por mais de 20 anos em 20% dos pacientes. Ocorre aproximadamente em 0,1% da populaçao, podendo ser grave e de difícil controle. Em 40% dos casos, está associada a angioedema, que frequentemente acomete face, lábios e extremidades. A UC representa um desafio para o médico e para o paciente. No médico, causa frustraçao e distúrbio do seu bem-estar intelectual pela dificuldade na identificaçao etiológica e tratamento da doença. No paciente, estas mesmas dificuldades podem repercutir, ocasionando uma instabilidade emocional e também deterioraçao da qualidade de vida inerente ao quadro clínico da doença^1,2.

Segundo Augey et al., as causas de urticária crônica podem incluir infecçoes crônicas, intolerância alimentar, doenças inflamatórias crônicas nao infecciosas (como gastrite, esofagite, etc.) e atopia³. Entretanto, uma causa nao é identificada em aproximadamente 70% dos pacientes^4,5. Este grupo de pacientes sao designados como portadores de urticária crônica espontânea (UCE), que é subdividida em "urticária crônica autoimune (UCAI)" e "urticária crônica idiopática (UCI)". A UCAI é responsável por 25% dos pacientes com UCE⁵.

Há evidências indicando a presença de autoanticorpos funcionais IgG contra a subunidade alfa (Fc_RI_) dos receptores de alta afinidade de IgE de basófilos e mastócitos e contra a própria IgE em pacientes com UCAI. Esses autoanticorpos no soro de pacientes com UC sao capazes de ativar mastócitos e basófilos, promovendo a liberaçao de mediadores pré e neoformados, sugerindo o mecanismo autoimune da doença. A presença desses autoanticorpos foi demonstrada através do teste do soro autólogo (TSA), tendo sido observado por alguns autores, como Grattan et al. e Hide et al., uma positividade de 30% em pacientes com UC^6,7.

O TSA é utilizado no diagnóstico de UCAI desde 1940, e uma reaçao positiva é detectada geralmente durante as fases ativas da doença. Recentemente, Asero et al. reportaram que o teste do plasma autólogo (TPA) é mais sensível que o TSA, mas nao pode ser considerado um teste isolado de triagem para detecçao de autoanticorpos funcionais. Entretanto, há poucos estudos sobre o assunto na literatura^8,9.

Na década de 1980, foi feita a primeira descriçao da relaçao da UC e angioedema com autorreatividade, através da observaçao da incidência aumentada de anticorpos antitireoidianos nestes pacientes com relaçao à populaçao em geral¹⁰. A incidência de autoanticorpos antitireoidianos na UC e angioedema varia de 15 a 24%. Na UCAI é de 27%; na UCI, de 11%; e na populaçao em geral, de 7 a 8%^11,12.

Há muitos estudos que apoiam a relaçao entre autorreatividade contra a tireoide e urticária^10,13. A presença e a gravidade da UC em pacientes com tireoidite autoimune têm sido descritas como significativamente maiores do que em pacientes com autoanticorpos contra a tireoide negativos e indivíduos saudáveis^2,14,15. O objetivo deste estudo é comparar o TSA e o TPA para o diagnóstico de autorreatividade em pacientes com UCE em termos de eficácia e viabilidade, e avaliar sua relaçao com autoanticorpos contra a tireoide, permitindo, assim, a seleçao do tratamento mais apropriado para cada paciente.

MATERIAIS E MÉTODOS

Cinquenta pacientes com UCE e 50 controles, pareados em relaçao a sexo e faixa etária, foram incluídos nesse estudo prospectivo. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, em sua Reuniao Extraordinária realizada em 28 de maio de 2007, de acordo com o Protocolo de Pesquisa: 001/05 - CEP. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foi obtido de todos os pacientes e voluntários antes do início do estudo. História médica detalhada foi obtida de cada paciente e exames físicos seriados e exames laboratoriais de rotina (hemograma, IgE, entre outros) foram realizados em todos. Outras causas de UCE foram excluídas. Pacientes com urticária física também foram excluídos. A maioria dos pacientes inscritos neste estudo receberam pelo menos um anti-histamínico e/ou estabilizador de mastócito previamente, e nao obtiveram benefício com o tratamento a longo prazo apenas com essas medicaçoes. Corticosteroides sistêmicos foram utilizados por curto prazo, apenas nos ataques agudos.

Ambos os grupos foram submetidos ao TSA e ao TPA e realizadas dosagens de TSH, T4L, anti-tireoperoxidase (TPO) e anti-tireoglobulina (TG). Foram suspensos anti-histamínicos por 72 horas e estabilizadores de mastócitos por 8 dias antes da realizaçao do TSA e do TPA. Em relaçao aos testes, adrenalina, hidrocortisona e anti-histamínicos foram deixados preparados para a possibilidade de uma reaçao anafilática. Para o TSA, amostras de 5 mL de sangue venoso foram obtidas de todos os pacientes e grupo controle em tubos estéreis e sem anticoagulante. Para o TPA, as amostras foram colocadas em tubos estéreis contendo citrato de sódio. Os tubos foram deixados em repouso durante 30 minutos em temperatura ambiente para retraçao do coágulo. Foram centrifugadas a 2500 rpm durante 5 minutos.

Após assepsia, 0,05 mL do soro e 0,05 mL do plasma foram injetados por via intradérmica em área nao comprometida, na superfície volar do antebraço direito, a 5 cm de distância. 0,05 mL de soluçao salina estéril foi utilizado como controle negativo. Na superfície volar do antebraço esquerdo, aplicouse na forma de puntura 0,01 mL de histamina na concentraçao de 0,1 mg%, como controle positivo. Após 30 minutos das injeçoes, foram medidos os diâmetros horizontal e vertical das pápulas. O teste foi considerado positivo quando as pápulas do soro e do plasma autólogos foram, no mínimo, 1,5 mm maior que a pápula da soluçao salina. A dosagem de autoanticorpos antitireoidianos foi realizada utilizando o sistema Immulite 2000.

Foram feitas análises separadas para cada informaçao relativa à doença (presença de autoanticorpos tireoidianos, intervalo entre ataques e duraçao das pápulas) e para cada teste (TSA e TPA). Foi desenvolvida ainda uma análise conjunta, que buscou verificar se a consideraçao conjunta dos testes é estatisticamente significativa na previsao de ocorrência da presença de autoanticorpos tireoidianos, intervalo entre ataques e duraçao das pápulas. Na análise separada para cada teste, foram considerados os testes de Qui-quadrado para a presença de autoanticorpos tireoidianos e o teste t de Student para o intervalo entre ataques e duraçao das pápulas. No caso da análise conjunta, considerou-se o modelo logístico para a presença de autoanticorpos tireoidianos, e a ANOVA para o intervalo entre ataques e duraçao das pápulas. Objetivando-se analisar a associaçao entre os níveis de hormônios tireoidianos e a presença de autoanticorpos tireoidianos, tanto do grupo dos pacientes quanto do grupo controle, foi feito o teste Qui-quadrado entre TSH e T4L e anti-TPO e anti-TG e o teste Qui-quadrado entre a variável de grupo (doença versus controle) e as variáveis TSA e TPA. Todos os testes de hipóteses desenvolvidos nesse trabalho consideraram uma significância de 5%, ou seja, a hipótese nula foi rejeitada quando p-valor foi menor ou igual a 0,05.

RESULTADOS

Um total de 7 (14%) pacientes masculinos e 43 (86%) femininos com idade média de 49,2 anos e 7 (14%) masculinos e 43 (86%) femininos saudáveis com idade média de 47,72 anos foram incluídos neste estudo. Os pacientes e o grupo controle foram estatisticamente similares nas distribuiçoes por faixa etária e sexo (idade média, p = 0,472; sexo, p = 0,982). Nao houve diferenças estatisticamente significativas na autoimunidade tireoidiana e funçao tireoidiana entre os pacientes e o grupo controle (Tabela 1).

Um total de 23 (46%) pacientes teve TSA positivo, e 27 (54%) pacientes tiveram TSA negativo, enquanto 16 (32%) dos pacientes tiveram TPA positivo e 34 (68%) dos pacientes tiveram TPA negativo. Nove pacientes tiveram TSA e TPA positivos, e 20 pacientes tiveram TSA e TPA negativos. Quatorze pacientes com TSA positivo tiveram TPA negativo, enquanto sete pacientes com TPA positivo tiveram TSA negativo.

No grupo controle, 5 (10%) tiveram TSA positivo, e 45 (90%) tiveram TSA negativo. O TPA foi positivo em 7 indivíduos (14%) do grupo controle, e negativo em 43 (86%). A positividade do TSA e TPA foi estatisticamente diferente entre pacientes e grupo controle. A positividade do TSA e TPA foi significativamente maior no grupo dos pacientes comparado ao grupo controle (TSA, p < 0,001;TPA, p = 0,0319).Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi notada entre os resultados de TSA e TPA no grupo de doentes e grupo controle (Tabelas 2 e 3).

Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi notada na duraçao da doença, duraçao das pápulas, intervalo entre os ataques e associaçao de angioedema entre os pacientes com e sem TSA e TPA positivos (Tabela 4).

O tamanho das pápulas medidas variou entre 4 e 16 mm (média de 9 mm) de diâmetro para TSA, e 5 a 14 mm (média de 7 mm) para TPA no grupo dos doentes. Já entre o grupo controle, o diâmetro da pápula foi medido entre 3 e 9 mm (média de 5 mm) para TSA, e 5 e 9 mm (média de 7 mm) para TPA.

Quatro pacientes com TSA positivo foram positivos para anti-TPO e anti-TG e estes pacientes eram funcionalmente eutireóideos. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada na autoimunidade tireoidiana entre pacientes com TSA positivo e aqueles com TSA negativo (p > 1,0 para anti-TPO; p = 0,967 para anti-TG). Houve diferença estatística entre funçao tireoidea (TSH e T4L) e positividade e negatividade ao TSA em pacientes com urticária crônica (p = 0,014). Pacientes eutireóideos com urticária crônica tiveram taxa maior de TSA positivo. Dois pacientes com TPA positivo foram positivos para anti-TPO e anti-TG, e estes pacientes eram funcionalmente eutireóideos. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada na autoimunidade tireoidiana e TSH/T4L entre os pacientes com TPA positivo ou negativo. (p = 0,657 para anti-TPO e p = 0,455 para anti-TG; p = 0,149 para funçao tireoidiana). A Tabela 5 apresenta a relaçao entre autoanticorpos antitireoidianos e respostas ao TSA e TPA em pacientes com urticária crônica.

Nao houve diferença estatística entre autorreatividade e TSH nos indivíduos saudáveis com TSA e TPA positivo ou negativo (Tabela 6).

DISCUSSAO

O teste de liberaçao de histamina de mastócitos e basófilos (TLHMB) in vitro permanece o método padrao ouro para a detecçao de autoanticorpos funcionais em pacientes com UCE. Neste teste, basófilos humanos de dois doadores saudáveis sao estimulados com o soro do paciente. A liberaçao de histamina subsequente é medida, e a presença de autoanticorpos funcionais circulantes é detectada¹⁶. Entretanto, este teste nao é amplamente utilizado, pois requer basófilos frescos de doadores saudáveis, é demorado e pode nao detectar autoanticorpos nao funcionais⁴. A medida da expressao de CD63 e CD203c em basófilos doados após incubaçao no soro do paciente tem sido descrito como um novo método confiável¹⁷. A análise in vitro da expressao das moléculas CD63 na superfície de basófilos está sendo considerado um método confiável para o diagnóstico de UCE¹⁸. ELISA e Western Blot também podem ser utilizados para detectar a presença de autoanticorpos; entretanto, eles nao diferenciam entre anticorpos funcionais e nao funcionais e levam tempo para serem realizados¹⁶.

O desenvolvimento de eritema e edema após a injeçao intradérmica do soro autólogo nos pacientes com UCE é o primeiro indicador da presença de anticorpos circulantes em alguns pacientes. Esta observaçao fornece o motivo pelo qual o TSA permanece sendo utilizado para o diagnóstico da UCE¹⁶. A demonstraçao de autoanticorpos in vitro contra IgE e Fc_RI por métodos imunológicos em alguns pacientes com TSA e TPA positivos (25-50%) confirmam que fatores outros, além dos autoanticorpos, desempenham um papel na etiologia da doença¹⁹. Por essa razao, TSA positivo é sugestivo de autorreatividade; entretanto, a presença de anticorpos deve ser confirmada por testes in vitro ²⁰. A prevalência de positividade ao TSA alcança 50 a 60% em pacientes com UCE²¹. Portanto, TSA é considerado um teste simples e barato in vivo que contribui consideravelmente para a elucidaçao da patogênese da UCE e pode demonstrar a presença de autoanticorpos funcionais em paralelo à liberaçao de histamina de basófilos in vitro ²¹. Entretanto, tem sido sugerido que uma quantidade elevada de bradicinina gerada pela cascata de coagulaçao leva à liberaçao de enzimas que destroem o C5a, causando resultados falso-negativos, e que a formaçao de mediadores vasoativos enquanto o soro é preparado leva a resultados falso-positivos²². Por causa dos resultados falso-negativos e falso-positivos, Asero et al. descreveram o TPA. Eles sugeriram que este teste in vivo é mais sensível que o TSA em pacientes com UCE⁹, o que, entretanto, ainda nao foi confirmado por outros autores^23,24.

O TPA é considerado positivo de acordo com diferentes critérios em diferentes estudos. Em alguns deles, o resultado do teste foi tido como positivo caso a placa e o edema induzidos pelo plasma tivessem diâmetro de 3 mm maior que o controle^9,23. Em um estudo de Godse, uma reaçao de placa e edema evidente de pelo menos 1,5 mm maior que o controle foi tida como resultado do teste positivo²⁵. Em estudos anteriores, heparina, EDTA e citrato de sódio foram utilizados como anticoagulantes no preparo do plasma para o TPA. Entretanto, tem sido reportado que a heparina inibe os mastócitos e a degranulaçao de basófilos, levando, portanto, a resultados falso-negativos. EDTA também tem sido demonstrado como causador de resultados falso-positivos por levar a eritema e edema localizado no sítio de injeçao em pacientes e controle. Todos estes achados apontaram o citrato de sódio como o anticoagulante mais efetivo no TPA para a detecçao de autoanticorpos em pacientes com UCE⁹. Por esta razao, utilizamos citrato de sódio como anticoagulante neste estudo.

Dos 50 pacientes com UCE incluídos neste estudo, 23 (46%) tiveram TSA positivo, e 16 (32%) tiveram TPA positivo. Em alguns estudos, a prevalência de TSA positivo alcança 42 a 68%, enquanto a prevalência de TPA positivo varia de 14 a 97%^20,23,25. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi encontrada entre TSA positivo e TPA positivo nos grupos (TSA, p > 1,000; TPA, p > 1,000). A compatibilidade destes dois testes in vivo, utilizados no diagnóstico de UCE, foi avaliada, e a relaçao entre os dois foi considerada significativa. Em nosso estudo, os testes foram 32% compatíveis um com o outro. Portanto, ambos os testes podem ser utilizados no diagnóstico de UCAI.

Alguns autores atribuíram a alta taxa de positividade no TPA a diferenças na realizaçao nos testes em cada indivíduo, à ausência de um método padrao para a avaliaçao dos resultados, e a diferenças na seleçao dos pacientes^24,26. Por outro lado, alguns autores sugeriram que TPA é mais sensível que o TSA em pacientes com UCE^9,20. Todos os estudos relevantes sobre o assunto até o momento reportaram que TSA e TPA podem ser utilizados com propósitos de diagnóstico em pacientes com UCE^9,20,23,25.

Estudos prévios enfatizaram que anticorpos antitireoidianos (anti-TPO em particular) e testes de funçao tireoidiana anormais sao mais comuns em pacientes com UCE^27,28. No presente estudo, 11 (22%) pacientes com UCE tinham anti-TPO positivo e 7 (14%) tinham anti-TG positivo. Sete (14%) dos indivíduos do grupo controle tinham anti-TPO positivo, e nenhuma diferença estatisticamente significativa foi vista em relaçao à autoimunidade tireoidiana entre os grupos. Adicionalmente, foi investigada a relaçao entre positividade dos anticorpos antireoidianos e resultados do TSA e do TPA. Também nao houve associaçao nos pacientes com UCE. Alpay et al. encontraram estatísticas similiares em relaçao a características clínicas da doença, resultados do TSA e do TPA e presença de autoanticorpos antitireoidianos em pacientes com UCE e indivíduos saudáveis²⁹.

CONCLUSAO

Consideramos que TSA e TPA podem ser utilizados como testes in vivo para a avaliaçao de autorreatividade na etiologia da urticária crônica espontânea, e autoanticorpos antitireoidianos devem ser investigados mesmo quando testes de funçao tireoidiana revelam-se normais.

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