INTRODUÇAO

As doenças inflamatórias sistêmicas, inicialmente classificadas como autoimunes, foram redefinidas nas últimas décadas com o aprofundamento do conhecimento do sistema imunológico¹. Baseando-se no compartimento imunológico envolvido, essas doenças atualmente sao classificadas em dois grandes grupos: autoinflamatórias e autoimunes. Apesar de parecer apenas definiçoes didáticas, esta diferenciaçao é imprescindível para o diagnóstico, tratamento imunológico alvo e prognóstico clínico corretos².

Por definiçao as doenças autoimunes sao desordens sistêmicas originadas no sistema imune adaptativo. A perda da tolerância imunológica central ou periférica de linfócitos T ou B e a consequente formaçao de autoanticorpos com destruiçao tecidual anticorpo específico sao características dessas doenças³.

Por outro lado, as doenças autoinflamatórias sao doenças geradas a partir de desregulaçao na imunidade inata. Deste modo, a inexistência de linfócitos T autorreatores e de anticorpos tecido-específicos definem determinadas entidades clínicas como autoinflamatórias^4,5.

Este novo grupo de doenças vem ganhando grande espaço no cenário clínico pediátrico desde a descoberta do gene responsável pela Febre Familiar do Mediterrâneo (FFM), por Daniel Kastner, em 1997⁶. Sua classificaçao e caracterizaçao clínica sao atualmente bem estabelecidas somente na faixa etária pediátrica⁷. Em adultos, pouco se sabe sobre esse conjunto de doenças, seja por fenótipos diferentes, por atraso no diagnóstico, ou por manifestaçoes incompletas do esperado^8,9.

As doenças autoimunes e autoinflamatórias podem ser monogênicas ou poligênicas, de herança e penetrância variáveis e podem ter origem em células germinativas ou somáticas^10,11. Este estudo propoese a rever a imunologia, a fisiopatologia e as características clínicas das principais doenças monogênicas autoinflamatórias.

IMUNOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

A imunidade inata é conhecida por ser a primeira barreira que diferencia o que é próprio do nao próprio do organismo humano^12,13. A distinçao é feita através do reconhecimento de padroes pelos pattern-recognition receptors (PRRs)¹⁴. Os PRRs sao expressos por células da primeira linha de defesa, como os macrófagos, monócitos, células dendríticas, neutrófilos e células epiteliais. Entretanto, células da imunidade adaptativa também podem expressar estes receptores^15,16.

Os PRRs extracelulares sao os Toll-like receptors (TLRs) e os C-typelectins (CTLs) que reconhecem os PAMPs (pathogens-associated molecular patterns) e sinalizam à célula qual tipo de organismo a está atacando^17,18. Após o reconhecimento externo, outros PRRs intracelulares sao responsáveis pela diferenciaçao da resposta, principalmente os RNA-sensing, RIG like helicase (RLHs), principalmente RIG 1 e MDA5, e os DNA sensors, DAI e AIM2^19,20. A ativaçao de qualquer um destes receptores ativa uma via comum inflamatória que depende da degradaçao do sistema NFκβ e a produçao de citocinas pró-inflamatórias derivadas da IFN tipo 1^21,22.

Outra via de reconhecimento intracelular sao os NOD likere ceptors (NLRs) que reconhecem nao só os PAMPs, mas também os sinais inflamatórios nao infecciosos conhecidos como DAMPs (dangerassociated molecular patterns)²³. A consequência da ativaçao desta via é a formaçao de uma plataforma dependente da caspase 1 (os "inflamassomas") que sao responsáveis pela maturaçao e liberaçao de IL 1β e IL 18, importantes citocinas inflamatórias²⁴.

A plataforma mais famosa e bem estuda responsável pela inflamaçao nas doenças autoinflamatórias é o inflamossoma, que é constituído tipicamente por: (1) proteína temporária típica; (2) molécula adaptadora pequena ASC (apoptosis associated speck-like protein contendo um domíneo CARD); e (3) a forma progenitora da enzima caspase-1 (pró-caspase1), que participa da síntese das interleucinas inflamatórias e que consequentemente ativam as células T e B²⁵.

Pelo menos quatro proteínas temporárias foram descritas: NLRP1 (família do NOD like receptor, com um domínio contendo a pirina) ativado pelo Bacillus anthracis; AIM2 (ausente no melanoma tipo 2) onde o inflamassoma pode ser ativado por dsDNA; NLRC4, que pertence à família do NLR CARD (caspase activation and recruitment domain), contém a proteína 4 como domínio e é ativado pela flagelina; e NLRP3 (família do NOD like receptor, com um domínio contendo a proteína 3), o inflamassoma responsável pela IL-1β^26,27.

A montagem do inflamassoma é feita através da ligaçao do domínio pirina do ASC com o domínio pirina da proteína essencial. Automaticamente é recrutado um domínio de pró-caspase 1 (domínio CARD) que forma entao o complexo multiproteico. A única forma de ativar diretamente a pró-caspase 1 é através do NLRC4, que nao requer o domínio ASC^28-30.

Contudo, nem tudo é mediado pela interleucina 1. A descriçao de um grupo de doenças mediadas por interferon tipo-1, as síndromes autoinflamatórias associadas ao proteossoma (PRAAS - proteasome-associated autoinflammatory syndromes) desmistificou este conceito. O proteossoma é um sistema complexo que degrada proteínas intracelulares ubiquinizadas (marcadas com uma guanina para serem eliminadas). Mutaçoes de perda de funçao no gene PSMB8, responsável pela transcriçao da subunidade β5i do proteossoma, leva ao acúmulo de proteínas ubiquinizadas no citoplasma e, portanto, desencadeia inflamaçao dependente desta via²¹.

Os interferons também sao moléculas pertencentes à primeira linha de defesa do corpo, a imunidade inata. A produçao de interferon é feita através de reconhecimento de padroes intracelulares no citoplasma ou endossomas, e sao reconhecidos por inúmeros sensores, tais como: TLRs, RIG-1-like, NOD-like e um grande número de sensores de DNA: AIM2, GMP-AMP sintetase (cGAS) e proteína 16 induzida por IFN-γ ²². Neste caso em particular, a ativaçao do sistema inicia-se através da interaçao do DNA dupla hélice com a enzima cGAS, que é responsável por catalisar de forma nao canônica o dinucleotídeo cíclico cGAMP. Este dinucleotídeo encontra e ativa a proteína STING, que, após ativaçao, migra do retículo endotelial para o compartimento intermediário de Golgi no citoplasma, aonde o sinal é propagado através da fosforilaçao da cinase TANK-ligadora tipo 1 (TBK1), com formaçao de uma família de citocinas conhecidas como fatores reguladores de interferon. Estes fatores migram até o núcleo e de forma autócrina induzem a síntese de interferon tipo α (IFN-α) (Figura 1). O interferon tipo 1 liga-se ao mesmo heterodímero expresso por todas as células nucleadas. Estes receptores quando ativados induzem fosforilaçao do sistema Janus Kinase (JAK), TYK2 e ativaçao de diferentes famílias de STAT²².

Figura 1 Vias de ativaçao da imunidade inata através dos DAMPs (danger-associated molecular patterns) e PAMPs (pattogen-associated molecular patterns) e ativaçao das vias inflamatórias na imunidade inata (inflamossoma e proteossoma)

Duas outras vias inflamatórias responsáveis por doenças autoinflamatórias foram descobertas recentemente. Uma delas baseia-se no sistema complemento e doenças mediadas por ele, sem ativaçao da imunidade adaptativa, como ocorre na síndrome hemolítica urêmica. A outra, baseia-se na degradaçao direta do sistema NF-κβ via núcleo da célula, com produçao de IL6, TNF, IL1 e IL18, a depender do estímulo²¹.

Em todos os casos, a liberaçao de citocinas inflamatórias recruta para o local inflamado células que causam destruiçao tecidual local, perpetuando a inflamaçao sistêmica ou local. O tipo celular, o tecido e o nível de inflamaçao dependem do agente causador e do padrao de reconhecimento, bem como da citocina liberada pelas células infiltrando o tecido alvo³¹.

SINDROMES CLINICAS

Febres recorrentes

Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina - CAPS (Cryopyrin Associated Periodic Syndromes - OMIM #120100):

Este grupo de doenças está associado a mutaçoes no mesmo gene, NLRP3. A prevalência estimada desta doença é desconhecida no Brasil e no mundo, mas estima-se que na França seja de 1/360.000 mil indivíduos. Clinicamente, é uma doença espectral por gravidade inflamatória, sendo possível classificá-las em: FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome); Muckle-Wells e NOMID/ CINCA (neonatal onset multisystemic inflamatory disease)³². Os achados comuns a este grupo de doenças sao: febre recorrente, manifestaçoes articulares (artralgia a artrite deformante) e rash cutâneo, em sua maioria semelhante à urticária. O rash urticariforme, que é o achado mais consistente entre as síndromes é migratório, maculopapular, e, geralmente, nao ou pouco pruriginoso³³. Na FCAS, o quadro é precipitado por exposiçao ao frio e tende a ter menor dimensao sistêmica. A Muckle-Wells nao é precipitada pelo frio e o quadro ganha gravidade pelo fato de surdez neurosensorial ser encontrada em até 20% dos pacientes e a artrite ser mais importante, mas o acometimento do sistema nervoso central é pouco frequente^34,35. Já a NOMID é grave e de início precoce na infância, que, além do quadro acima descrito, apresenta atraso no crescimento, papiledema, hidrocefalia e artrite importante e deformante. Em qualquer um dos três expectros pode também ser observado acometimento ocular, que se manifesta através de conjuntivite nao infecciosa, uveíte e iridociclite. Nao raramente, sao encontradas vasculites, osteopenia, hepatoesplenomegalia e linfonodomegalia. A amiloidose secundária é uma complicaçao grave da síndrome e este risco aumenta com a maior gravidade das doenças, sendo o risco de aproximadamente 20 a 30% na Muckle-Wells, e de 40 a 60% na NOMID^36-38.

Síndrome de Schnitzler (sem registro OMIM)

A síndrome de Schnitzler é uma doença autoinflamatória complexa, geneticamente indefinida e também pode estar relacionada a mutaçoes no gene NLRP3 (aproximadamente 30 a 40% têm mutaçao neste gene)^39,40. Geralmente inicia-se por erupçao cutânea do tipo macular róseo-avermelhada que pode ser acompanhada de prurido. As lesoes podem ser disseminadas, embora o envolvimento da face e das extremidades seja menos comum. A frequência e a duraçao das crises sao variáveis. Urticária induzida pelo frio pode fazer parte das manifestaçoes cutâneas⁴¹. A febre intermitente associada ao rash é comum e geralmente acima de 40 °C. Lesoes ósseas dolorosas e dor articular sao prevalentes. Os níveis de IgM podem permanecer estáveis ou aumentar progressivamente durante as crises, mas geralmente os indivíduos apresentam picos monoclonais constantes de IgM ou IgG^42,43. Estao presentes: anemia secundária às crises inflamatórias, trombocitose, linfonodomegalia com características inflamatórias e hepatoesplenomegalia. A amiloidose secundária pode estar presente mas em menor gravidade, e existe risco de evoluçao para mieloma múltiplo^44,45.

Febre Familiar do Mediterrâneo (OMIM #249100)

A Febre Familiar do Mediterrâneo (FFM) é uma doença induzida por defeito na proteína conhecida como pirina, e está relacionado a mutaçoes no gene MEFV (Mediterranean fever)⁴⁶. A FFM é a doença autoinflamatória monogênica mais comum com prevalência global estimada de 1:50.000 indivíduos na regiao mediterrânea^47,48. No Brasil ainda nao temos estimativas desta prevalência⁴⁹. Clinicamente, a doença cursa com febre recorrente que dura em média entre um e três dias (38 °C - 40 °C), dor abdominal difusa ou localizada, alteraçoes do hábito intestinal, artralgia (em grandes articulaçoes), artrite (em joelhos e membros superiores/inferiores), dor torácica (pleurite) e, mais raramente, pericardite. Há envolvimento cutâneo através de lesoes eritematosas, erisipela-like ou púrpura de Henoch-Schönlein, principalmente em membros inferiores⁵⁰. Estas crises podem ser precedidas por mialgia, cefaleias, náuseas e dispneia. Meningite asséptica, esplenomegalia, linfonodomegalia e poliarterite nodosa podem ocorrer. A amiloidose secundária pode ser uma complicaçao grave em longo prazo, e diversas correlaçoes fenotípicas e genotípicas já foram feitas⁵¹.

Defeito da Mevalonato Quinase (OMIM: HiperIgD #260920 / Acidúria Mevalônica #610377)

Também é um grupo de doenças espectrais relacionadas às mutaçoes do gene MVK (mevalonato kinase). Defeitos neste gene estao relacionados à Síndrome Hiper-IgD, que varia de doença mais leve e branda até doença grave com alteraçoes do SNC, surdez e até amiloidose sistêmica^52,53. Elas se manifestam por episódios de febre que se intensificam com o passar do tempo, e duram em média de 3 a 7 dias⁵⁴. Além de elevaçao nos marcadores de fase aguda, outras alteraçoes laboratoriais frequentemente encontradas é o aumento de níveis séricos de IgA e IgD e pode haver aumento da excreçao de ácido mevalônico. A linfadenopatia dolorosa é uma manifestaçao muito comum, afetando principalmente a cadeia cervical. Dor abdominal também é um sintoma frequente associado a vômitos e/ou diarreia. Comumente ocorre cefaleia e esplenomegalia e, menos frequentemente, hepatomegalia. Poliartralgia e artrite simétrica nao erosiva de grandes articulaçoes, especialmente joelhos e tornozelos estao presentes em uma grande parcela dos pacientes. Lesoes cutâneas difusas, maculopapulares eritematosas e urticariformes, nódulos eritematosos, petéquias ou lesoes purpúricas sao frequentes. Manifestaçoes neurológicas podem estar presentes como: microcefalia, dolicocefalia, retardo mental, ataxia e atrofia cerebelar e epilepsia, assim como manifestaçoes oculares: uveíte, catarata e esclera azulada^55-58.

Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS - TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome - OMIM #142680)

Trata-se de doença relacionada a mutaçoes no gene TNFRSF1A⁵⁹. Mutaçoes neste receptor, que é responsável pela sinalizaçao intracelular, causam excesso de ativaçao de vias inflamatórias cursando em aumento de secreçao de IL-1β. Os pacientes apresentam-se com febre, geralmente mais duradoura (mais de 7 dias e até 21 dias), dor abdominal súbita e de forte intensidade, que sao os principais sintomas⁶⁰. Mialgia migratória também é bastante comum e pode vir acompanhada de máculas eritematosas ou, mais raramente, placas edematosas e urticariformes que migram juntamente com a dor. Podem ocorrer manifestaçoes oculares como: conjuntivite e uveíte, com dor, e hiperemia associada a edema periorbitário. Manifestaçoes no SNC incluem meningite, neurite óptica e alteraçoes comportamentais. Serosites, principalmente derrame pericárdico e pleural, sao comuns^61-63.

Doenças piogênicas inflamatórias

Doenças Osseas Inflamatórias (OMIM: DIRA - Deficiência do Antagonista do Receptor de Interleucina 1 #612852 / Síndrome de Majeed #609628 /OMRC - Osteomielite Multifocal Recorrente Crônica #259680/ PAPA - Artrite Estéril Piogênica, Pioderma Gangrenoso e Acne #604416)

Este grupo de doenças caracterizam-se por osteomielite estéril associadas ou nao a manifestaçoes cutâneas, hematológicas e evoluçao clínica aguda agressiva ou crônica e lenta. Como síndrome, todas devem ser enfocadas como osteomielite multifocal. Quando de início precoce, nos primeiros meses de vida, e associada ao acometimento cutâneo com rash tipo pustuloso, predominante no dorso e na fronte, com ausência de febre e com mutaçao patogênica no gene ILR1N chama-se de DIRA (Deficiency of Interleukin 1 Receptor Antagonist). Já foi descrito diagnóstico tardio em crianças de 12 anos, mas nunca em adultos e, se nao tratada, pode levar à insuficiência respiratória e morte por tempestade de citocinas⁶⁴. Já a Síndrome de Majeed, caracteriza-se por mutaçoes no gene LPIN2, localizado no cromossomo 18p11. Clinicamente manifesta-se como osteomielite crônica recorrente, associada à anemia desiridropoiética congênica (anemia caracterizada por icterícia leve ou moderada, haptoglobina baixa ou ausente, com reticulócitos elevados, nao correspondente ao nível da anemia) e dermatoses neutrofílicas que lembram síndrome de Sweet. A síndrome PAPA (Pyogenic Sterile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne) está relacionada à mutaçao do gene PSTPIP1, localizado no cromossomo 15q24. Quase 95% dos pacientes apresentam-se com artrite piogênica estéril, sendo os achados cutâneos variáveis em gravidade e localizaçao. Versoes espectrais do pioderma podem ser encontradas como Síndromes de Sweet e Hidradenite supurativa. A acne pode se apresentar em forma de abscessos faciais ou em qualquer outro local do corpo, geralmente grave. Variantes como PASH (pioderma artrite e hidradenite supurativa), PAPASH (pioderma, acne, artrite piogênica e hidradenite) e PASS (pioderma, artrite piogênica e sacroileíte) já foram descritas e atribuídas à mesma classe de doenças^65,66. Quando nao há acometimento de qualquer outro órgao e evoluçao aguda recorrente (crônica) chamamos o quadro de osteomielite multifocal recorrente crônica.

Doenças piogênicas cutâneas (OMIM: DITRA - Deficiência do Receptor de Interleucina 36 #614204 /Psoríase tipo 2 #602723)

Este grupo de doenças caracteriza-se por distúrbios cutâneos do tipo psoríase com mutaçao nos genes CARD14 e IL36RN⁶⁷. Tipicamente a DITRA apresenta-se em surtos recorrentes. O quadro inicia-se de forma abrupta com: febre baixa, artrite e pústulas cutâneas generalizadas, com elevaçao de provas inflamatórias que podem evoluir para infecçao cutânea e morte por sepse. Já a psoríase tipo 2 tem o comportamento de lesoes psoriaseformes clássicas, mas com tendência familiar, início precoce e tendem a formar placas grandes e convalescentes^68,69. Nenhuma das duas tendem a ter acometimento articular e, quando em evoluçao crônica, formam grandes cicatrizes com atrofias cutâneas.

Doenças granulomatosas

Doenças granulomatosas (OMIM: Síndrome de Blau #186580)

A Síndrome de Blau está associada a mutaçoes no gene NOD2 ⁷⁰. A síndrome é caracterizada pela tríade de inflamaçao granulomatosa crônica de olhos, articulaçoes e pele. Artrite, geralmente simétrica, é sempre observada, sendo que a poliartrite é a mais prevalente. Uveíte é comum, afetando ambos os olhos. Também podem ocorrer: catarata, glaucoma e perda visual^71,72. O exantema é de coloraçao marrom e ictiosiforme, que afeta face e tronco e pode descamar. Com menor frequência, ocorre febre, hepatoesplenomegalia e neuropatia. É comum haver aumento sérico de imunoglobulinas e PCR. O principal diagnóstico diferencial é a sarcoidose^73,74.

Defeitos de MONARCH1 (OMIM: Síndrome Autoinflamatória relacionada ao Frio tipo 2 #609648)

Os defeitos deste grupo estao ligados a alteraçoes no gene NLRP12 ⁷⁵. Podem se manifestar, mais comumente, através de urticária induzida pelo frio, rash malar e úlceras em cavidade oral. Sintomas gerais como febre, mialgia, cefaleia e fadiga podem preceder as crises. Estao relacionados à perda auditiva neurossensorial. Sintomas menos comuns sao dor abdominal, lifonodomegalia e artralgia. Laboratorialmente, encontra-se aumento de PCR e outras proteínas de fase aguda. Ainda nao foi descrito amiloidose^76,77.

Síndromes autoinflamatórias relacionadas a defeitos no proteossoma (PRASS - Proteassoma-Associated Autoinflammatory Syndromes)

Defeitos do proteossoma (OMIM: Síndrome da Autoinflamaçao, Lipodistrofia e Dermatoses #256040)

Sao um grupo espectral de doenças relacionado a mutaçoes em múltiplos genes como: PSMB8, PSMB4, PSMB9, PSMA3 e POMP. As doenças pertencentes a este grupo sao: Síndrome de Nakajo-Nishimura, Síndrome JMP (Joint Contractures, Muscular Atrophy, Mycrocitic Anemia and Panniculitis-Induced Lypodistrophy) e Síndrome CANDLE (Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lypodistrophy and Elevated Temperature). As manifestaçoes clínicas entre elas sao variadas, mas com um ponto em comum a todas, o envolvimento cutâneo, denominado por dermatoses neutrofílicas. Elas sao clinicamente evidentes, com lesoes em placas associadas a lesoes purpúricas, eritema palpebral, lipodistrofia em face e também articulaçoes. Alguns pacientes têm febre alta constante. Na infância, levam ao atraso no crescimento e desenvolvimento. Podem causar meningite asséptica, episclerite, conjuntivite e ceratite, a qual pode evoluir para cegueira. Quando acometem o sistema de conduçao cardíaca podem levar a miocardiopatia dilatada e arritmias cardíacas. Otite, sinusite, diarreia, hepatomegalia, linfonodomegalia e aumento de enzimas hepáticas sao menos frequentes. Atrofia muscular, miosite e fadiga podem estar presentes. Laboratorialmente observamos, principalmente, anemia e plaquetose, além de aumento de provas inflamatórias^78-80.

Outras doenças sem síndromes definidas

Doenças de ativaçao macrofágica (OMIM #267700)

Podem estar relacionadas ao HLA-DRB1 e mutaçoes nos seguintes genes: PRF1, STX11, STXBP2, MUNC13-4, RAB27A, SH2D1A e BIRC4. Podese encontrar clinicamente uma erupçao cutânea morbiliforme rosa-salmao típica associada à febre, prurido e mialgia. Neurologicamente, evidencia-se meningismo e sinais de hipertensao intracraniana que podem levar ao coma. Pleurite associada a derrame pleural, pericardite e miocardite podem estar presentes. Há predisposiçao a infecçoes respiratórias. Hepatoesplenomegalia, linfonofomegalia, artrite e artralgia também sao comuns. Amiloidose secundária é uma complicaçao possível. A alteraçao laboratorial mais comum é o aumento da ferritina^81,82.

Doenças associadas ao PLCG2 (OMIM: Síndrome Autoinflamatória Relacionada ao Frio tipo 3 #614468 / APLAID: Autoinflammation, Antibody Deficiency and Immune Dysregulation#614878)

Sao doenças associadas a mutaçoes no gene PLCG2 ⁸³. A apresentaçao cutânea se dá através de placas exantemáticas e vesicopustulares que pioram à exposiçao solar (APLAID), ou urticária induzida pelo frio e angioedema (FCAS tipo 3). As manifestaçoes oculares compreendem o glaucoma, a erosao da córnea e a catarata. No aparelho respiratório observamos asma, sinusites recorrentes e pneumonia intersticial com bronquiolite, e no trato gastrointestinal, diarreia e colite ulcerativa. Alteraçoes laboratoriais encontradas: aumento da IgE e diminuiçao de IgA e IgM séricas, além de baixos níveis de células NK^84,85.

Doenças relacionadas ao SLC29a3 (OMIM: Síndrome da Histiocitose com Linfonodomegalia #602782)

É uma doença recentemente descoberta e decorre de mutaçoes no gene SLC29a3. Todos pacientes apresentam linfonodomegalia maciça (por vezes generalizada) associada ao achado de histiocitose na biópsia (coloraçao por CD1a na imunohistoquímica). Outros achados que podem estar presentes sao: hiperpigmentaçao cutânea, hipertricose, características faciais dismórficas e atraso neuropsicomotor. As manifestaçoes oculares se dao por edema e eritema palpebral (cuja biopsia é de linfohistiocitose), uveíte e glaucoma. Perda auditiva neurossensorial é um achado frequente. Pericardite e defeitos septais e valvares cardíacos podem ocorrer. Ainda sao encontrados com certa frequência: diarreia, hepatoesplenomegalia, hipogonadismo, Diabetes mellitus, baixa estatura, artralgia e tórax escavado. Evidencia-se aumento de IgG durante as crises e alguns pacientes tem elevaçao de provas inflamatórias^86-88.

Defeitos de ADA2 (OMIM: Deficiência de Adenosina Deaminase 2 - DADA2 #615688)

Trata-se de um grupo de doenças relacionadas à mutaçoes no gene CECR1. Clinicamente sao definidas por vasculopatia de início na infância, mas casos em adultos já foram relatados. A biópsia da lesao vasculítica sempre define PAN (poliarterite nodosa) e frequentemente há associaçao com eventos isquêmicos ou hemorrágicos cerebrais. Pode haver febre recorrente associada e é frequente o achado de livedo reticular. Hepatoesplenomegalia é comum. Laboratorialmente observamos pancitopenia e hipogamaglobulinemia⁸⁹.

CONCLUSAO

As doenças autoinflamatórias sao doenças raras, de manifestaçoes clínicas particulares e típicas, que pertencem a prática clínica dos imunologistas e alergistas, sendo um diagnóstico diferencial importante a ser considerado. Nota-se que o conceito "autoinflamaçao" é muito mais amplo do que uma classe de doenças e deve ser aplicado em todas as áreas da medicina.

O Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da Universidade de Sao Paulo, de forma pioneira nesta especialidade, recentemente iniciou um ambulatório didático/científico voltado para o estudo e cuidado destas doenças, o que permitirá a identificaçao e abordagem adequada dos pacientes, além da descricao de novas mutaçoes. Como sao doenças de diagnóstico difícil, é necessária abordagem multidisciplinar e com base na pesquisa de traduçao (from bench to bed side and back again).

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