INTRODUÇAO

Linfocitopenia CD4 idiopática (LCI) é uma alteraçao imunológica rara, descrita inicialmente na década de 1990, e caracterizada por linfocitopenia de CD4 menor do que 300 células/mm³ ou menor do que 20% das células T, em mais de uma ocasiao. O paciente nao deve apresentar nenhuma comorbidade ou infecçao que justifique tal alteraçao celular, como por exemplo sorologia positiva para HIV, outras imunodeficiências, ou uso de determinadas medicaçoes que justifiquem a diminuiçao do número absoluto de CD4^1-7. Tal condiçao clínica está associada a infecçoes oportunistas: infecçoes por Mycobacterium avium, Pneumocystis jiroveci, Criptococos, Candida albicans, herpes zoster, Toxoplasma gondii, HPV, citomegalovírus, infecçoes fúngicas, dentre outras^1-6,8.

Tal imunodeficiência está associada a taxa de mortalidade considerável e o tratamento inicial baseia-se em eliminar e prevenir infecçoes oportunista^2,4,29. Mais recentemente, alguns estudos evidenciaram boa resposta clínica com o uso de interleucina 2 (IL-2) e resposta parcial com a administraçao de interferon gama (IFN gama) complementando o tratamento das infecçoes oportunistas^12-15. No presente estudo, relatamos o impacto da terapia com IL-2 em um caso de LCI em tratamento convencional para tuberculose disseminada e candidíase oral.

RELATO DE CASO

Paciente masculino, 38 anos, engenheiro, natural e residente em Sao Paulo. Em abril de 2015, foi levado à emergência hospitalar por ter acordado com dificuldade para elevar o membro superior esquerdo, disartria e assimetria facial. Paciente previamente hígido, com história pregressa de tuberculose aos 4 anos, nao sabendo relatar o tratamento realizado na época. Negava história pregressa de infecçoes de repetiçoes, graves ou com evoluçoes atípicas. Negava também reaçoes vacinais e internaçoes ou cirurgias prévias. Nao sabia referir se havia sido vacinado contra tuberculose e nao apresentava cicatriz vacinal para BCG. Nao tinha pais consanguíneos, nem história familiar de imunodeficiências ou autoimunidades. Pai apresentou tuberculose pulmonar há dois anos, foi tratado e atualmente encontrava-se assintomático.

Ao exame físico de admissao, o paciente apresenta-se alerta, orientado no tempo e espaço, com sonolência transitória e recidivante, discreta disartria e paresia braquifacial à esquerda. Pupilas isocóricas e fotorreagentes. Estava eupneico, com PA de 140/90 mmHg e FC de 60 bpm. Apresentava onicomicose em todos os dedos dos pés. Restante do exame físico sem alteraçoes.

Em relaçao aos exames complementares da admissao, o hemograma, as enzimas hepáticas e a funçao renal eram normais. A PCR estava elevada (4,4), e o FAN era positivo, padrao pontilhado fino, 1:320. As sorologias para HIV, HTLV, EBV, HZV, VDRL eram negativas. Hemocultura, urocultura e pesquisa de BAAR no escarro negativas. Tomografia e ressonância nuclear magnética de crânio mostraram pequena área isquêmica em ramo posterior da cápsula interna direita, sem sinais de hipertensao intracraniana (Figura 1A). A angioressonância era compatível com estenose focal na emergência da artéria cerebral média direita, e o doppler transcraniano evidenciou vasculite e vasoespasmo cerebral. Feita a hipótese diagnóstica de acidente vascular cerebral isquêmico por vasculite infecciosa. A análise bioquímica do líquido cefalorraquidiano (LCR) evidenciou alta celularidade, 479 células/mm³, às custas de neutrófilos, proteínas de 126, glicorraquia de 5, com exames bacteriológico e micológico negativos.

Figura 1 A) Ressonância nuclear magnética de crâneo mostrando AVC isquêmico B) Tomografia computadorizada de tórax mostrando tuberculose pulmonar com disseminaçao broncogênica

Antibioticoterapia para meningoencefalite bacteriana foi iniciada. O paciente manteve os mesmos parâmetros clínicos, sendo repetida a angioressonância quatro dias após admissao hospitalar, que demonstrou piora da área isquêmica, sem sinais de hipertensao intracraniana. Seis dias após a admissao, a cultura de LCR e a PCR identificaram o agente Mycobacterium tuberculosis, confirmando o quadro de meningoencefalite tuberculosa. Foi suspenso a antibióticoterapia e iniciado esquema RIPE e corticoterapia sistêmica, além de quimioprofilaxia para tromboembolismo.

O paciente permaneceu em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e manteve-se hemodinamicamente estável, com o uso de droga vasoativa para manter a pressao arterial média. Estava confortável em ar ambiente, afebril, mas com flutuaçao do nível de consciência, apresentando períodos recorrentes de sonolência. Recebeu fluconazol para tratamento de monilíase oral. Foi solicitada avaliaçao clínica de equipe de imunologia que observou linfopenia desde o momento da admissao hospitalar e diminuiçao da concentraçao sérica de Imunoglobulina G (IgG). Indicado a reposiçao de gamaglobulina humana. Solicitou-se tomografia computadorizada de tórax para investigar a origem da tuberculose, a qual confirmou nódulos centrolobulares em padrao de árvore de brotamento bilateral, sugerindo tuberculose pulmonar com padrao de disseminaçao broncogênica (Figura 1B).

Devido à instabilidade neurológica, foram solicitados novos exames de imagens que confirmaram piora das lesoes iniciais e hidrocefalia. Nova análise bioquímica do LCR mostrou os mesmos padroes anteriores, sendo drenado 15 mL de LCR. Paciente evoluiu com rebaixamento do nível de consciência, vômitos e crise convulsiva, sendo submetido à derivaçao ventrículo-peritoneal e intubaçao orotraqueal. Após melhora clínica e neurológica parcial, recebeu alta hospitalar 11 dias após sua admissao.

Continuou tratamento domiciliar para tuberculose disseminada, nao apresentando resposta clínica favorável ao tratamento convencional, sem melhora do LCR, VHS e exames de imagens. Houve necessidade de internaçoes hospitalares subsequentes para controle do quadro clínico. Após quatro meses do início da doença, o paciente foi avaliado por nossa equipe. Novos exames laboratoriais seriados evidenciaram imunoglobulinas normais, hemograma com linfopenia persistente, imunofenotipagem com diminuiçao de células CD4, diminuiçao esporádica de células CD8 e inversao da relaçao CD4/CD8. Os linfócitos B e as células natural killer também estavam baixos em alguns momentos. Devido à evoluçao clínica desfavorável e atípica e a diminuiçao de células CD4, foram feitas as seguintes hipóteses diagnósticas:

1) imunodeficiência primária (IDP) por linfocitopenia T CD4 Idiopática;

2) imunodeficiência secundária (IDS) pela micobacteriose disseminada;

3) imunodeficiência secundária (IDS) ao uso de corticosteroide sistêmico.

Foi entao associada ao tratamento convencional das infecçoes oportunistas apresentadas, a administraçao de IL-2. O paciente evoluiu com melhora clínica e neurológica importante, com normalizaçao do liquor, inclusive com PCR para micobactéria negativo. Recebeu seis ciclos consecutivos de IL-2, com melhora transitória do número total de células CD4 (Figura 2). O diagnóstico de linfocitopenia T CD4 idiopática foi confirmado, pois estas células encontravam-se diminuídas mesmo antes do uso de corticosteroides sistêmicos e as mesma nao apresentaram normalizaçao após o tratamento da tuberculose.

Figura 2 Resposta de células CD4 e CD8 à IL-2

DISCUSSAO

A IL-2 tem sido utilizada no tratamento de diversas IDP^8-11 e IDS^12-16,34. O mecanismo de açao da IL-2 no tratamento destas disfunçoes do sistema imunológico ainda nao está totalmente esclarecido. Observou-se que tal citocina estimula a formaçao de linfócitos T nos órgaos linfoides primários, aumentando o número absoluto de células CD4 e melhorando a resposta imunológica¹⁷. Especula-se também que a IL-2 estimularia a proliferaçao de células T e teria papel de proteçao contra a morte celular programada, prolongando a meia-vida destas células em longo prazo^17,19,20. Estudos em pacientes com HIV positivo e linfopenia CD4 tratados com terapia antirretroviral e IL-2 demonstraram aumento de células CD4 e melhora da resposta imunológica^16-19.

Alguns estudos mostraram resposta imunológica favorável ao uso de IFN-gama na LCI, por mecanismo também ainda nao elucidado. Mas o aumento absoluto de CD4 nao foi representativo em uma casuística, sendo restabelecido somente após o controle das infecçoes e uso concomitante de IL-2³⁰. Cunningham-Rundles et al. descreveram o caso de uma mulher, de 67 anos, com LCI e infecçao grave e crônica por micobactéria, com CD4 de 29 a 428 cel/mm³, que nao respondia ao tratamento habitual para tuberculose e ao uso de IFN-gama. Cinco meses após a associaçao da IL-2 ao tratamento, a paciente apresentou controle da infecçao e melhora clínica. Mesmo após o controle da infecçao, somente após 1 ano de uso de IL 2, os linfócitos T CD4 voltaram a atingir valor mínimo desejado de 100 cel/mm³. O tratamento com IL-2 foi mantido por 5 anos e as células CD4 atingiram valor maior do que 200 cel/mm^{3 12}. Desde entao, outros poucos casos de LCI foram descritos, e em todos os casos a IL-2 foi associada ao tratamento da infecçao oportunista, promovendo o controle da infecçao e aumento das células CD4^13-15,32-33. Em nosso estudo, o paciente apresentava tuberculose disseminada, candidíase oral e onicomicose, sem reposta clínica favorável ao tratamento convencional destas doenças. O diagnóstico de LCI foi feito e a IL-2 foi associada ao tratamento convencional. O paciente evoluiu com melhora clínica importante, aumento de células CD4 e erradicaçao da infecçao. Dessa forma, assim como já descrito na literatura, evidenciamos a importância clínica do uso da IL-2 no tratamento de LCI e a importância da avaliaçao imunológica do especialista nos casos de infecçoes frequentes, graves ou com evoluçao atípica.

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