INTRODUÇAO

O crescente conhecimento da importância do microbioma intestinal no controle de processos infecciosos e da modulaçao da resposta imunológica tanto local quanto sistêmica vem estimulando estudos de sua influência em doenças alérgicas, nao somente no trato digestivo, como também em outros tecidos e órgaos¹.

Alguns dados de estudos clínicos sugerem que a exposiçao microbiana durante a infância alteraria a colonizaçao intestinal, influenciando a evoluçao de alergias sistêmicas^2,3. Sabe-se que crianças em aleitamento materno têm um maior número de bifidobactérias em seu trato gastrintestinal ("efeito bifidogênico"); este grupo de bactérias, bem como os lactobacilos chegam a representar a maioria da fora intestinal. Em contrapartida, crianças sem aleitamento têm um predomínio de enterobactérias⁴.

Probióticos sao definidos, segundo a Organizaçao Mundial de Saúde, como organismos vivos que administrados em quantidade adequada conferem um efeito benéfico à saúde do hospedeiro⁵. Embora ainda nao se conheça completamente o mecanismo de açao dos probióticos, este grupo de microrganismos tem demonstrado um efeito modulador da resposta imune da mucosa gastrintestinal em crianças com alergia alimentar; entretanto, outros mecanismos demonstrados apontaram para uma maior secreçao de IgA e estímulo na produçao de citocinas anti-inflamatórias, tanto de forma local como sistêmica^6,7.

A utilizaçao oral de algumas cepas de bactérias dos gêneros Lactobacilos e Bifidobacteria tem sido estudada com resultados clínicos positivos em doenças alérgicas e na dermatologia⁸, particularmente na dermatite atópica, tanto para fins profiláticos como para a melhora da sintomatologia^9,10. Contudo, como há diferentes respostas de acordo com a espécie e cepa estudada, há uma variaçao de resultados na literatura¹¹. As associaçoes parecem ter um resultado mais favorável, possivelmente pelo sinergismo entre as bactérias^12,13.

Com base nestas informaçoes, o presente estudo visou avaliar a tolerabilidade e eficácia do alimento funcional composto dos probióticos Lactobacillus acidophilus NCFM^®, L. rhamnosus HN001^®, L. paracasei Lpc-37^® e Bifidobacterium lactis HN019^® em crianças portadoras de dermatite atópica com idades entre 06 meses a 12 anos.

MÉTODOS

O estudo foi unicêntrico, aberto, nao comparativo, realizado após aprovaçao do protocolo por comitê de ética em Pesquisa da Universidade de Sao Francisco, em Bragança Paulista, SP, em 14.11.2013, com o número de parecer 460.286, e conduzido sob as normas de boas práticas clínicas.

Foram incluídos 67 pacientes portadores de dermatite atópica sob tratamento clínico com corticoides tópicos e anti-histamínicos orais, com idades entre 06 meses e 12 anos que concordaram em obedecer aos procedimentos e exigências do ensaio e comparecer ao instituto no(s) dia(s) e horário(s) determinado(s) para as avaliaçoes, através da assinatura do Termo de Consentimento Livre de Esclarecido e Termo de Assentimento para aqueles que nao sabiam ler e escrever, sendo permitida sua participaçao pelo responsável.

Nenhum paciente tinha infecçao secundária no momento da inclusao; pacientes com exposiçao solar intensa nos últimos 15 dias e introduçao de novas drogas até 01 mês antes do estudo nao foram incluídos. Pacientes diabéticos e usuários de derivados lácteos fermentados (ex: iogurtes) também foram desconsiderados. Foram também excluídos pacientes com doenças psiquiátricas de qualquer natureza, ou evidência de doenças clinicamente significantes (hematopoiética, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, renal, neurológica, endócrina, autoimune).

A avaliaçao da gravidade da dermatite atópica foi realizada utilizando o Scoring Atopic Dermatitis - SCORAD¹⁴. Os sinais da dermatite atópica foram avaliados também clinicamente por um escore de 0-4, onde 0 significou sinal ou sintoma ausente; 1, leve; 2, moderado; 3, grave. Da mesma forma, questionário foi aplicado subjetivamente ao paciente ou seu responsável para os sintomas mais comuns nesta patologia¹⁵. As escalas de prurido e alteraçao do sono foram de 0-10, onde zero foi considerado muito bom, e 10 muito ruim.

Foi orientado o uso de 1 sachê de 1 g contendo a associaçao de Lactobacillus acidophilus NCFM^®, L. rhamnosus HN001^®, L. paracasei Lpc-37^® e Bifidobacterium lactis HN019^®, todos em concentraçao de 10⁹ UFC, a ser ingerido imediatamente após diluiçao em até 200 mL de água fria ou gelada, uma vez ao dia. Todos os pacientes foram orientados a retornar em 30, 60 e 90 dias para acompanhamento do uso e investigaçao de possíveis reaçoes adversas; em 90 dias, foram realizadas avaliaçao clínica segundo SCORAD e avaliaçao de sinais e sintomas clínicos.

A tolerabilidade foi investigada através de diário e entrevista durante as avaliaçoes médicas mensais, através do inquérito da presença ou ausência de sintomas gastrointestinais (flatulência, diarreia, dor abdominal) e cutâneos (piora das lesoes da dermatite ou aparecimento de qualquer outro quadro cutâneo): e se houve, a intensidade seria classificada em leve, moderada e intensa.

Na avaliaçao final, também foi inquirido ao responsável pelo paciente quantas crises ocorreram desde o início do tratamento instituído, para verificar a frequência de crises. A ausência de crises caracterizou melhora total; o aparecimento de apenas uma crise nos três meses, com uma intensidade similar ou menor do que as anteriores, como melhora parcial; entre duas e três crises, na mesma intensidade ou mais leves, como quadro inalterado; mais de três crises, ou piora da intensidade dos sinais e sintomas, como piora do quadro.

O sabor e praticidade de uso também foram avaliados através de questionários categóricos, onde o produto foi considerado de sabor agradável se o paciente aceitava espontaneamente, sem rejeiçao, de todo conteúdo dissolvido em água; indiferente, se bebia sem rejeiçao mas sob orientaçao /supervisao do responsável; desagradável se havia recusa em beber. A praticidade de uso do sachê também foi investigada: fácil se tanto a abertura como a solubilidade eram rápidas e simples; indiferente se consideraram a abertura ou solubilidade mais trabalhosas; difícil se tiveram dificuldade para abrir o sachê e/ou dissolve-lo na água. Todos os pacientes foram orientados a retornar fora das datas de visita no caso de qualquer dúvida ou reaçao.

ANALISE ESTATISTICA

Os parâmetros clínicos pesquisados foram submetidos à análise descritiva das variáveis através de gráficos de médias. Em seguida, a verificaçao da diferença das médias de scores entre as visitas foi realizada usando o teste de Wilcoxon para dados pareados.

RESULTADOS

A populaçao considerada foi a classificada como Intent to treat (ITT, Intençao de Tratar), ou seja, a populaçao constituída pelos pacientes que tiveram ao menos um retorno com dados da investigaçao.

Dos 67 pacientes, 56 tiveram seus dados válidos; 11 pacientes nao tiveram seus dados analisados por violarem o protocolo, interrompendo a utilizaçao ou nao seguindo corretamente as instruçoes de uso.

O grupo etário predominante foi o de 9 a 12 anos, com 17 pacientes, enquanto o menor grupo foi o de 6 meses a 2 anos, com 9 pacientes. Dos 56 pacientes, 3 tiveram quadros clínicos (exacerbaçao do prurido, fratura do 3° pododáctilo e varicela) considerados nao relacionados ao uso do produto em investigaçao; todos retornaram ao estudo após o tratamento, com recuperaçao completa do seu quadro. Um paciente teve exacerbaçao do prurido; neste caso, o produto nao foi descontinuado, tendo em vista que prurido é um sintoma típico na dermatite atópica, regredindo depois.

Efeito sobre o quadro clínico da dermatite atópica

As médias de SCORAD estao apresentadas na Figura 1. As Figuras 2 e 3 apresentam a distribuiçao dos dados de cada sinal/sintoma pesquisado. O SCORAD, assim como os sinais e sintomas pesquisados, obtiveram reduçao estatisticamente significante conforme demonstrado.

Figura 1 - Avaliaçao clínica da dermatite atópica por SCORAD nos tempos inicial (D0) e final (90 dias) em 56 crianças com dermatite atópica tratadas com probióticos

Figura 2 - Sinais de eritema, edema, escoriaçao, liquenificaçao e xerose nos tempos inicial (D0) e final (90 dias) em 56 crianças com dermatite atópica tratadas com probióticos. O escore clínico variou de 0 a 4

Figura 3 - Sintomas de prurido e alteraçoes do sono nos tempos inicial (D0) e final (90 dias) em 56 crianças com dermatite atópica tratadas com probióticos. As escalas de prurido e alteraçao do sono foram de 0-10, onde zero foi considerado muito bom e 10, muito ruim.

Avaliaçao subjetiva por questionário aplicado ao final do estudo

Número de crises: 70% dos pacientes ou responsáveis perceberam melhora total em relaçao ao número de crises, o que significa nenhuma crise durante o período do estudo, enquanto que 30% perceberam melhora parcial (considerada até uma nova crise durante o estudo), e este percentual de melhora percebida foi estatisticamente significante (p < 0,001).

Avaliaçao sensorial do produto em investigaçao: o gosto do produto foi positivamente avaliado por 97% dos pacientes (p < 0,001); quanto à praticidade de uso, nenhum responsável referiu dificuldade em usar os sachês ao longo do estudo.

Avaliaçao de tolerabilidade: nenhum paciente teve quadro de reaçao gastrointestinal, ou qualquer desconforto à ingestao do produto. Nenhum paciente precisou descontinuar permanentemente o produto em investigaçao devido a evento adverso provável ou diretamente relacionado ao uso do mesmo.

DISCUSSAO

Há evidencias suficientes de que os microrganismos probióticos alteram favoravelmente a flora intestinal, inibem o crescimento de bactérias patogênicas, promovem digestao adequada, estimulam a funçao imunológica local e aumentam a resistência a infecçao^16-18. A mudança das condiçoes de vida da populaçao, principalmente ocidental, com melhores condiçoes de higiene, proporcionou reduçao do contato precoce com microrganismos, o que pode ter produzido uma reduçao da resposta Th1, favorecendo resposta imune Th2, característica dos processos alérgicos¹⁹.

Estudos sobre o efeito dos probióticos em modelos animais sugerem que estes podem auxiliar na induçao de tolerância oral, prevenindo a resposta Th2²⁰; entretanto, estes mesmos estudos demonstram que apenas algumas cepas específicas de probióticos exercem potencial modulaçao da resposta alérgica, com efeitos profiláticos ou terapêuticos²¹.

O trabalho pioneiro de Isolauri e colaboradores⁹ demonstrou a melhora significativa do SCORAD em 27 crianças tratadas com dois tipos de probioticos, um do gênero Lactobacillus e outro do gênero Bifidobacterium.

Um estudo prospectivo controlado foi realizado com 241 gestantes atópicas, que receberam uma associaçao de probióticos 2 meses antes do parto e durante os dois primeiros anos de aleitamento. As crianças foram seguidas por 24 meses. A incidência da dermatite foi significativamente menor no grupo de crianças com maes tratadas do que no grupo controle. Nao houve nenhum efeito adverso relatado nem nas gestantes, nem nas crianças²².

Resultados semelhantes foram obtidos num estudo que envolveu suplementaçao materna a partir de 35 semanas até 6 meses durante aleitamento, além da suplementaçao na criança desde o nascimento até 2 anos, com Lactobacillus rhamnosus HN001 (HN001) (6 × 10⁹ UFC/dia), com uma reduçao de 50% da prevalência acumulada de dermatite em 2 anos e 4 anos; comparado com o Bifidobacterium animalis subsp lactis HN0¹⁹, este último nao exibiu efeito significativo, demonstrando a importância da espécie²³.

Os resultados do presente estudo demonstram uma clara melhora de todos parâmetros clínicos da dermatite atópica de maneira significante, incluindo o SCORAD. O único parâmetro com melhora nao estatisticamente significante foi a exsudaçao/formaçao de crostas, o que seria esperado neste grupo, onde nao houve um número elevado de pacientes com agudizaçao da doença.

A associaçao de probióticos utilizada, com suas respectivas cepas: Lactobacillus acidophilus NCFM^®, L. rhamnosus HN001^®, L. paracasei Lpc-37^® e Bifidobacterium lactis HN019^®, tem em comum o efeito modulador da resposta Th1^24,25, provavelmente exercendo um efeito sinérgico. Esta associaçao, embora ainda pouco usada, parece ter um efeito melhor no controle da sintomatologia^12,26. Houve também uma melhora significante no número de crises, referido em 70% das pacientes (p < 0,001), o que corrobora o potencial terapêutico do uso dos probióticos como adjuvantes para as crises.

Todos os probióticos utilizados nesta associaçao já tinham sido usados com êxito para tratamento complementar na dermatite atópica. O Lactobacillus rhamnosus é o probiótico com açao na dermatite atópica de maior evidência em literatura^11,27. Exerce um efeito modulador da resposta Th1, e induçao da síntese de interleucina 10, elevando seu nível local e sistêmico^28,29. Além disso, demonstrou açao preventiva no desenvolvimento da dermatite atópica na utilizaçao em gestantes³⁰, bem como reduçao do SCORAD em pacientes com dermatite atópica ativa³¹. O Lactobacillus paracasei demonstra capacidade de estimular a induçao de IL-10, TNF-α e IFN-γ, modulando a resposta imunológica Th1 e Th2^32,33, além de induzir a atividade das células NK³⁴ e estimular a produçao de IgA secretória^35,36. O Bifidobacterium lactis também exerce um efeito imunomodulador da resposta linfocitária, e como o L. paracasei, induz a atividade das células NK^37,38. Lactobacillus acidophilus é capaz de estimular a expressao de citocinas que ativam a resposta Th1, promovendo maturaçao celular e regulando a atividade Th2³⁹, além de açao moduladora da atividade inflamatória in vitro⁴⁰. Curiosamente, também exerce um efeito inibitório do crescimento de Staphylococcus aureus meticilina resistente in vitro⁴¹.

A segurança dos lactobacilos e bifidobactérias está bem documentada, sendo reconhecidos como inócuos, inclusive em lactentes. As reaçoes adversas descritas ocorreram em pacientes com patologias concomitantes que interferiam significativamente na imunidade, tanto em lactentes como em idosos^42,43. No presente estudo, nao houve reaçao adversa relacionada com o uso dos probióticos.

O perfil de aceitaçao à ingestao do produto também se mostrou positivo: 65% classificaram o sabor como bom/agradável e 32%, como indiferente; nenhum paciente deixou de tomar por considerar o sabor ruim. A praticidade de uso foi percebida favoravelmente por 88% dos pacientes. Esta avaliaçao favorável aumentou a adesao ao uso, ajudando a garantir o êxito do tratamento.

Em conclusao, a associaçao de probióticos orais estudada demonstrou um efeito benéfico na melhora clínica de sinais e sintomas relacionados a dermatite atópica, incluindo uma melhora significante da qualidade de vida dos pacientes estudados. O perfil de tolerância se mostrou satisfatório em todas as faixas etárias estudadas, nao havendo reaçoes adversas ou desconforto à ingestao relacionados ao uso desta associaçao. A associaçao de probióticos avaliada se mostrou uma alternativa segura e eficiente como adjuvante ao tratamento da dermatite atópica em crianças com idades entre 6 meses a 12 anos.

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