A prevalência de doenças alérgicas, inclusive de asma, está aumentando no mundo, bem como a complexidade e gravidade dessas doenças, especialmente em crianças e adultos jovens. Doenças alérgicas incluem anafilaxia, com alto risco à vida, além de alergia alimentar, algumas formas de asma, rinite, conjuntivite, angioedema, urticária, eczema, doenças eosinofílicas como esofagite eosinofílica, alergia a fármacos e a insetos. O manejo dessas doenças constitui um grande desafio, com implicaçoes tanto para a saúde pública como para a economia, portanto um plano de açao tanto individual como global é necessário¹.

Estima-se que 300 milhoes de pessoas no mundo atualmente sofram com asma. De acordo com a Organizaçao Mundial de Saúde, é esperado que este número aumente para 400 milhoes em 2025. Aproximadamente 200 a 250 milhoes de pessoas no mundo apresentam alergia alimentar, um décimo da populaçao sofre de alergia a fármacos, e 400 milhoes apresentam rinite. Além disso, doenças alérgicas frequentemente ocorrem juntas em um mesmo indivíduo, requerendo uma abordagem integrada para diagnóstico e tratamento por parte do médico generalista ou especialista. A rapidez do aumento na prevalência de doenças alérgicas, especialmente asma, sugere que mudanças ambientais, dieta, estilo de vida e comportamento individual que vem ocorrendo nos últimos 150 anos podem ter papel fundamental neste fenômeno^1,2.

De acordo com o Prof. Thomas Platts-Mills, o aumento nas diferentes doenças alérgicas nao tem ocorrido simultaneamente, e sim separadamente, em tempos diferentes e em países diferentes². Relatos de aumento na prevalência de rinite alérgica sazonal (hay fever) datam dos anos 1870, vindos dos Estados Unidos, Inglaterra e Alemanha. Por outro lado, aumento da asma pediátrica só foi relatado a partir de 1970, e a epidemia de alergia alimentar só se tornou evidente a partir de 1990. De forma interessante, o aumento da rinite alérgica sazonal coincide temporalmente com a implementaçao de medidas básicas de higiene, que iniciaram em torno de 1870 e estavam completas nos anos 1920 nos Estados Unidos e na Europa. Essa medidas incluíram a purificaçao da água, com cloraçao e separaçao da água de beber de outros resíduos; diminuiçao da contaminaçao dos alimentos; erradicaçao de helmintos, através do uso de sapatos, controle da água e de alimentos, evitar nadar em águas contaminadas, e tratamento antihelmíntico regular; diminuiçao da exposiçao a animais de fazenda; diminuiçao da exposiçao a irmaos mais velhos pelo planejamento familiar; e reduçao da exposiçao a bactérias no solo. Por outro lado, é interessante notar que ainda hoje muitas comunidades na Africa, India e América do Sul, incluindo algumas áreas no Brasil, vivem ainda numa era "pré-higiene", em que as mudanças citadas acima estao iniciando agora².

É interessante destacar que o aumento da prevalência e gravidade da asma, particularmente entre crianças e adolescentes, ocorreu bem depois que essas medidas de higiene já estavam implementadas em países desenvolvidos. Algumas mudanças têm sido sugeridas como associadas ao aumento da asma pediátrica no período de 1955 a 2000, que incluem: aumento das imunizaçoes nos primeiros anos de vida; aumento progressivo do uso de antibióticos de amplo espectro, particularmente no início da vida, o que poderia ter papel importante em alterar o microbioma fecal; uso do paracetamol ao invés de aspirina para tratar febre em crianças, depois da identificaçao da síndrome de Reye; e mudanças de estilo de vida e exposiçoes ambientais. Em particular, o Prof. Platts-Mills destaca o surgimento de programas infantis para a televisao a partir de 1955 como um marco para mudanças relevantes para a asma, com maior permanência das crianças dentro de casa, e consequentemente menos tempo para brincadeiras ao ar livre, atividade física e exposiçao a bactérias². Em paralelo, mudanças nas casas para aumentar o conforto foram introduzidas neste período, como aumento no uso de carpetes e mobiliário, diminuiçao da ventilaçao, e aumento do aquecimento interior, proporcionando maior exposiçao a alérgenos no interior do domicílio, particularmente ácaros da poeira domiciliar e animais de estimaçao, secundária ao menor tempo ao ar livre. De forma interessante, também nessa época é registrado aumento progressivo do índice de massa corporal e obesidade em crianças, o que pode estar associado a um fenótipo peculiar de asma. É sabido que qualquer forma de atividade física levará à expansao completa dos pulmoes, que a respiraçao normal inclui movimentos respiratórios profundos periodicamente, e que respiraçao superficial por períodos prolongados pode levar a aumento na resistência pulmonar e aumento de hiperreatividade brônquica. O impacto no padrao respiratório de estar em frente a uma tela de televisao ou computador, ou de estar teclando, nao foi relatado em crianças, entretanto pode-se propor que estas crianças experimentariam períodos prolongados de respiraçao superficial, além de perderem a oportunidade de estar engajadas em exercício físico².

O aumento da alergia alimentar é mais recente, tendo iniciado cerca de 20 anos atrás. Estudos com alergia a amendoim têm evidenciado claramente que exposiçao precoce nao é causa de aumento de alergia alimentar, e que de fato exposiçao nos primeiros 5 anos de vida tem efeito protetor³. Além disso, há evidência de que a sensibilizaçao a amendoim pode ocorrer pela exposiçao através da pele. A implicaçao deste fato é que, para crianças que evitam exposiçao oral, produtos derivados de amendoim presentes em sua casa inevitavelmente atingiriam a pele da criança, podendo aumentar o risco de sensibilizaçao. Ainda nao há dados consistentes que mostrem que estes aspectos sao também verdadeiros para exposiçao e sensibilizaçao a outros alimentos. Além disso, é possível que a permeabilidade da pele a proteínas estranhas tenha mudado com aumento nos cuidados com a pele e aumento na frequência de banhos em bebês, levando à remoçao da camada lipídica, observado nos últimos 25 a 50 anos².

Em resumo, doenças alérgicas se desenvolveram em grande parte como resultado de mudanças no estilo de vida, levando a populaçao a se tornar sensibilizada a proteínas estranhas irrelevantes. Inicialmente essas proteínas eram predominantemente polens inalados associados a rinite alérgica, com posterior extensao a alérgenos perenes do interior do domicílio, fortemente associados a asma. Mais recentemente, vários alimentos se tornaram o foco, sendo identificado que evitar a exposiçao oral é a estratégia errada para alimentos. De forma interessante, Chang et al. demonstraram, em um grupo de crianças com dermatite atópica moderada a grave e com alergia alimentar que foram submetidas a dietas de exclusao, que a incidência de novas reaçoes IgE-mediadas a alimentos, particularmente leite e ovo, ocorreu em 19% dos casos, sendo um terço das mesmas anafilaxia. Estes resultados demonstraram claramente que a eliminaçao do alimento, que poderia levar à diminuiçao da tolerância oral, foi importante fator de risco para o desenvolvimento de reaçoes imediatas a alimento⁴.

Novas tecnologias, incluindo sequenciamento de nova geraçao e microarray, foram desenvolvidas a partir do final da década de 70, e a análise baseada no RNA ou DNA vem substituindo métodos de identificaçao e cultura de micro-organismos, ou medidas de metabólitos como LPS, ácido murâmico e beta-glucanas, utilizados para acessar indiretamente a exposiçao a micro-organismos. Estes métodos mais tradicionais apresentam várias limitaçoes. Por outro lado, as novas tecnologias revolucionaram o campo da microbiologia, sendo aplicadas a investigaçoes microbianas de amostras humanas e do ambiente⁵.

Dessa forma, estudos epidemiológicos sugerem que exposiçao no início da vida a fontes ricas e diversificadas de populaçoes microbianas tem papel protetor. Estudos de intervençao em modelos animais mostram que a composiçao da microbiota intestinal modula a velocidade e o padrao de desenvolvimento do sistema imune, e que a introduçao de bactérias ou coleçoes de bactérias em particular pode reduzir a susceptibilidade a sensibilizaçao alérgica e inflamaçao, e a infecçoes respiratórias virais⁶. Portanto, a hipótese da higiene⁷ tem sido revisitada, com ênfase no estudo do microbioma. De acordo com a hipótese da higiene, sinais provenientes da exposiçao ambiental (ambiente rural, de fazenda) e microbiota contendo bactérias mais abundantes e diversificadas, proveriam sinais intensos para o desenvolvimento de resposta regulatória (tolerância), enquanto que o ambiente urbano e/ou uma microbiota "ocidentalizada" nao induz a este tipo de resposta, direcionando o balanço imunológico para uma resposta inflamatória. Tolerância leva a uma resposta imune saudável, enquanto que na sua ausência desenvolve-se um perfil inflamatório que pode levar à doença inflamatória das vias aéreas, como alergia respiratória e asma. De forma interessante, a composiçao e a diversidade da microbiota sao afetadas pela dieta e medicamentos⁸.

Identificaçao das funçoes desse micro-organismos ou coleçoes de micro-organismos protetores pode prover a base para o desenvolvimento de estratégias para prevençao primária da asma e outras doenças alérgicas. Alguns mecanismos têm sido apontados como associados a efeitos protetores^6,9:

- ácidos graxos de cadeia curta (short-chain fatty acids - SCFAs), produzidos pela fermentaçao por micróbios de carboidratos complexos. SCFAs incluem butirato, acetato e propionato, e ativaçao de células Tregs e aumento de IL-10 por estes compostos tem sido descrita;

- dieta com elevado teor de fibras, resultando em microbioma enriquecido com Bacteroidaceae e Bifidobacteriaceae e aumento de SCFAs;

- microbioma de crianças nos primeiros 100 dias de vida. Aumento do risco de asma foi encontrado em crianças deficientes em quatro gêneros de bactérias: Facecalibacterium, Lachnospira, Veillonella, e Rothia (FLVR)¹⁰.

O microbioma intestinal tem sido o mais estudado, sendo reconhecido como um instrutor importante da maturaçao imunológica. Estudos mais recentes têm demonstrado que o microbioma da pele de pacientes com dermatite atópica, e das vias aéreas de pacientes com asma, é diferente do microbioma de indivíduos saudáveis^5,11. Entretanto, mais recentemente o microbioma do ambiente externo tem recebido ênfase, pelo fato de poder modular a resposta imune na pele, superfícies mucosas de vias aéreas, e potencialmente também no intestino, cedo na vida⁹. A resposta imune equilibrada com o ambiente microbiano externo diversificado poderia, por exemplo, contrabalançar a tendência do paciente asmático de montar uma resposta inflamatória a alérgenos e a vírus respiratórios através de vários mecanismos, particularmente envolvendo a imunidade inata. Portanto, micróbios e/ou seus compostos e metabólitos poderiam ser a chave para a proteçao contra asma, que tem sido observada em ambientes ricos em exposiçoes microbianas, particularmente entre crianças europeias que crescem em ambiente de fazenda^9,12,13.

Exposiçao a animais de estimaçao cedo na vida, especialmente a cachorros, foi associada a risco mais baixo de sensibilizaçao alérgica e asma na infância¹⁴. Este efeito protetor parece ser mediado por micróbios associados ao animal de estimaçao. Fujimura et al. encontraram uma comunidade de bactérias mais rica e diversificada na poeira domiciliar de residências com cachorros comparadas a residências sem animais de estimaçao^15,16. Muitas dessas bactérias abundantes na poeira domiciliar de lares com cachorros haviam sido previamente encontradas no microbioma intestinal humano¹⁵.

Diferenças no microbioma intestinal de bebês e crianças que nasceram de parto normal versus parto cesáreo foram relatadas, e o nascimento por parto cesáreo foi identificado como fator de risco para várias doenças imunomediadas na criança, sugerindo que o padrao de colonizaçao precoce é um fator ambiental importante para saúde e doença. Acredita-se que o embriao saudável é estéril, obtendo as primeiras bactérias do canal de parto e trato intestinal maternos durante o parto natural. Estudo envolvendo 700 crianças participantes de uma coorte desde o nascimento, o Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood 2010 (COPSAC2010)¹⁷, revelou que o nascimento por parto cesáreo foi associado de forma significante com colonizaçao do trato gastrointestinal por Citrobacter freundii, espécies de Clostridium, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, e Staphylococcus aureus com a idade de 1 semana, enquanto que colonizaçao por Escherichia coli foi associada com parto normal. De forma interessante, com a idade de 1 mês estas diferenças eram menos proeminentes, e com a idade de um ano nao havia mais diferença significante. A microbiota de vias aéreas nao foi afetada pelo método de nascimento. Portanto, no parto cesáreo, a colonizaçao inicial se originou principalmente de contato ambiental e com a pele materna, ao invés do contato com o canal de parto e regiao ano-genital da mae, havendo a interrupçao da transmissao vertical de bactérias da mae para a criança. Um fato interessante é que nesta coorte dinamarquesa, 78% das crianças nasceram de parto normal, 12% por parto cesáreo de emergência e apenas 9% por parto cesáreo eletivo¹⁷, um cenário bem diferente do encontrado em nosso país, em que atualmente predomina de forma marcante o parto cesáreo eletivo. Diferenças de microbioma fecal nos primeiros momentos da vida podem explicar a possível associaçao entre parto cesáreo e doenças imunomediadas¹⁷.

Um resumo dos fatores protetores e indutores do desenvolvimento de alergia e asma, atuando cedo na vida, sob a visao do microbioma, está apresentado na Tabela 1.

Outras hipóteses têm emergido, relativas aos mecanismos para o desenvolvimento de doenças alérgicas e asma. Neste número do BJAI, Reis¹⁸ faz uma revisao dos mecanismos epigenéticos que podem alterar a transcriçao gênica, tanto por silenciamento de certos genes, por exemplo através da metilaçao de ilhas de sequências CpG, como por aumento da transcriçao gênica, como em processos de acetilaçao de histonas. Fenômenos epigenéticos têm sido encontrados em pacientes com doenças alérgicas, associados à programaçao precoce da diferenciaçao de células T naive e à regulaçao da transcriçao de genes de citocinas envolvidas na resposta inflamatória¹⁸.

Ainda há muitos pontos a esclarecer, e o grande desafio é investigar se seria possível a realizaçao de intervençoes baseadas na utilizaçao de micro-organismos ou de modificaçoes epigenéticas para a profilaxia primária ou tratamento de doenças alérgicas incluindo asma.

SERIA POSSIVEL MODIFICAR O DESENVOLVIMENTO DE ALERGIA E ASMA?

Nos últimos anos tem havido um crescimento sem precedentes do campo da suplementaçao com probióticos, prebióticos e simbióticos (Figura 1). Entretanto, evidência de estudos clínicos (clinical trials) para avaliar a eficácia da prevençao primária usando cepas de probióticos é fragmentada no momento, e a maioria dos resultados nao mostra efeito protetor significante no desenvolvimento de alergia e asma^19,20. Os estudos sao muito heterogêneos no que diz respeito à época para iniciar a intervençao, cepa bacteriana, e uso de monoterapia versus combinaçoes de vários probióticos. As medidas de desfecho também sao variáveis, com poucos estudos focalizados em asma. Além disso, resultados podem variar em diferentes populaçoes, evidenciando-se pelos diferentes resultados com Lactobacillus GG utilizando-se o mesmo protocolo de tratamento e medidas de desfecho. O conjunto de evidência existente atualmente sugere que uma abordagem antenatal e pós-natal é a mais promissora, embora haja ainda muito espaço para a melhora dos estudos clínicos, incluindo utilizaçao de medidas de desfecho validadas para o desenvolvimento de asma, além de avaliaçao dos aspectos éticos da exposiçao pré-natal⁸. Enquanto medidas de prevençao primária baseadas em novos conhecimentos estao sendo estudadas, no momento atual ainda lidamos na prática clínica com o aumento da prevalência e da gravidade das doenças alérgicas e asma.

Figura 1 - Definiçao de probióticos, prebióticos e simbióticos

Neste número do BJAI, Duarte e cols.²¹ fazem uma análise das internaçoes por asma no Brasil durante período de 12 anos. Os resultados sao promissores, mostrando uma diminuiçao das internaçoes na maior parte das regioes do país e nas diferentes faixas etárias. De acordo com o DATASUS, as mortes por asma entre pacientes internados têm também mostrado uma diminuiçao, entretanto o número total de mortes por asma tem se mantido constante, da ordem de 2.000 a 3.000 mortes por asma anualmente (Figuras 2A e 2B, respectivamente). Estes dados sao preocupantes, pois sugerem que uma parte significante das pessoas que morrem por crise de asma no Brasil podem nao ter recebido cuidado médico adequado nos seus momentos finais. Um relato recente do UK National Review of Asthma Deaths (NRAD) revelou resultados inesperados, após conduzir uma avaliaçao confidencial e estudo detalhado de 195 indivíduos que morreram por asma no Reino Unido no ano de 2012²². Pelo menos um fator evitável foi identificado em 130 (67% dos casos), incluindo prescriçao inapropriada e falha em fornecer aos pacientes um plano de açao, detalhando como suas medicaçoes deveriam ser usadas, como reconhecer sinais de alerta para crises graves e quando pedir ajuda. De forma marcante, 45% daqueles que morreram por crise de asma nao chamaram ou nao receberam ajuda médica em seu ataque fatal final²³. O painel de experts do NRAD concluiu que o manejo da asma, tanto na crise aguda quanto a longo prazo foi satisfatório em apenas 31 (16%) daquelas 195 pessoas que morreram por asma, e apenas em 1 (4%) das 28 crianças e jovens²². Estes dados sao pungentes, e nos conduzem a uma reflexao sobre o manejo da asma em nosso meio e no mundo. Ainda há grandes lacunas a preencher para que nao tenhamos mais mortes por asma.

Figura 2 - Mortalidade por asma no Brasil. (A) Mortalidade por crise de asma em pacientes internados (Sistema de Informaçoes Hospitalares - SIH), (B) Mortalidade geral por crise de asma (Sistema de Informaçoes sobre Mortalidade - SIM). Fonte: DATASUS. www.datasus.gov.br

Novas estratégias de prevençao e tratamento de doenças alérgicas e asma têm sido propostas baseadas nos conhecimentos recentes^8,24, por outro lado, as recomendaçoes atuais sao ainda tradicionais, de natureza geral¹⁹ (Tabela 2).

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