Anafilaxia é uma reaçao sistêmica grave, aguda e potencialmente fatal, desencadeada por mecanismos de hipersensibilidade. A primeira força tarefa para a definiçao da doença ocorreu em 1998¹, quando a anafilaxia foi definida como uma reaçao generalizada com prurido, urticária, angioedema, hipotensao, sibilos, broncoespasmo, náusea, vômito, dor abdominal, diarreia, contraçoes uterinas e alteraçoes cardiocirculatórias, sintomas esses que poderiam ocorrer isoladamente ou em diversas combinaçoes. Naquela ocasiao também foi feita distinçao entre reaçao anafilática e anafilactoide, de acordo, respectivamente, com a participaçao ou nao de mecanismos IgE mediados.

Entretanto, esse conceito amplo demais gerou erros de diagnóstico e dificuldade para se estabelecer parâmetros mais precisos no que se considerava de fato anafilaxia. Portanto, ao se comparar trabalhos epidemiológicos mais antigos deve-se ter em mente esta limitaçao.

Em 2004 ocorreu o primeiro Symposium on the Definition and Management of Anaphylaxis, através do National Institute of Allergy and Infectious Disease and the Food Allergy and Anaphylaxis Network (NIAID/FAAN)², onde ficou clara a necessidade de parâmetros clínicos mais adequados para o diagnóstico e pronto tratamento da anafilaxia. Finalmente, no ano seguinte, o NIAID/FAAN promove o segundo simpósio para a definiçao e manejo desta doença³, que é o utilizado atualmente e cujos parâmetros estao sumarizados na Tabela 1.

A partir daí, o termo "anafilactoide" foi abandonado por induzir à falsa ideia de uma reaçao menos grave, sendo, portanto, chamadas de "anafiláticas" todas as reaçoes que preencham os critérios diagnósticos, independentemente de seu mecanismo etiopatológico⁴.

A definiçao atual é amplamente aceita e constitui-se a base dos guidelines para manejo da anafilaxia⁵.

Apesar de tais critérios serem atualmente utilizados em todo o mundo, eles nao sao absolutos. Estudo posterior para validaçao revelou que sua sensibilidade é alta (95%), mas a especificidade é pouco maior que 80%, ou seja, apesar de muito útil, o diagnóstico pode ser superestimado em quase 20% dos casos⁶. Nesse mesmo trabalho, o valor preditivo positivo foi de 68,6% e o negativo 98,4%. Isso significa que se o paciente nao se encaixar nos critérios supracitados é altamente improvável que ele tenha anafilaxia. Entretanto, caso ele preencha tais critérios, há uma chance relativamente grande de na verdade nao se tratar desta doença. Portanto, apesar de esses critérios serem adequados na emergência, onde o risco de um subdiagnóstico traria consequências muito mais graves ao paciente, eles nao substituem avaliaçao posterior pelo alergista para diagnóstico mais preciso⁷.

Mesmo considerando o baixo valor preditivo positivo, o maior problema atualmente nao é o excesso de diagnóstico de anafilaxia, e, sim, a situaçao contrária. Huang et al..⁸ pesquisaram diversos códigos de doenças do CID-9 (Código Internacional de Doenças - 9) sugestivos de reaçoes alérgicas e anafiláticas em prontuários de crianças atendidas na urgência, e cruzaram com os sintomas apresentados por esses pacientes, concluindo que diagnósticos como: "reaçao alérgica nao especificada" (999.3); "reaçao adversa a alimento" (995.7) e "urticária alérgica" (708.0), eram, na verdade, anafilaxia. Esses autores identificaram que clínicos que trabalham em serviços de emergência ainda têm baixo grau de suspeiçao do diagnóstico de anafilaxia na ausência de sintomas cutâneo mucosos. Harduar-Morano et al.⁹ também apontam a dificuldade em se reunir num único código no CID-9 pacientes portadores de anafilaxia, sendo que esses autores estimaram que 58% dos casos foram subdiagnosticados, especialmente as anafilaxias a insetos. Mesmo o CID-10 nao prevê um código específico para o termo "anafilaxia", existindo apenas codificaçao para "Alergia nao Especificada" (T78.4), "História Pessoal de Alergia" (Z88.0 a Z91.0), e "Choque anafilático" (T78.0, T78.2, T80.5 e T88.6).

Outro ponto importante é a definiçao do que os diversos trabalhos se propoem a estudar. Incidência em um determinado local e período é o número de casos novos da doença surgidos no mesmo local e período. Denota a intensidade com que acontece uma doença em certa populaçao e mede a frequência ou probabilidade de ocorrência de casos novos nessa populaçao. Prevalência é o número total de casos de uma doença, novos e antigos, existentes num determinado local e período¹⁰. Tais definiçoes sao fundamentais quando se quer estudar taxas da doença em populaçoes e a comparaçao dessas taxas exige metodologia semelhante. Contudo, nos diversos estudos que se propoem a avaliar a presença de portadores de reaçoes alérgicas, os dados obtidos provêm de fontes diversas, como serviços de emergências, bases de serviços médicos públicos e privados, admissoes hospitalares, visitas a consultórios de alergistas, etc., e as comparaçoes nem sempre sao realizadas levando-se tais diferenças metodológicas em consideraçao¹¹. Recentemente foi realizada revisao sistemática para se averiguar a epidemiologia da anafilaxia na Europa. Mais de 5.000 publicaçoes foram levantadas, porém, apenas 49 satisfizeram os critérios metodológicos compatíveis com o estudo comparativo que encontrou incidência estimada entre 1,5 a 7,9 por 100.000 pessoas-ano naquele continente¹².

Como fica claro até aqui, sao vários os desafios de estudos epidemiológicos na anafilaxia. Além do exposto, acresce-se que dados obtidos através de pacientes que foram atendidos em serviços de emergência e/ou hospitalizados nao refletem exatamente a incidência na populaçao geral, visto que somente serao computados os pacientes que tiverem sido admitidos nestes serviços.

Outro método possível de se avaliar a incidência da anafilaxia é estudando-se as prescriçoes de adrenalina autoinjetável¹³; entretanto, isto só é possível em locais onde este medicamento seja disponível para a maioria da populaçao, o que ainda nao é o caso do Brasil.

Apesar de todas essas dificuldades, calcula-se que 1 em cada 200 atendimentos nos serviços de emergência seja para tratamento de reaçoes de hipersensibilidade, desde urticárias leves até verdadeiras reaçoes anafiláticas¹⁴. Através de estudos epidemiológicos estima-se que existam entre 50-2.000 episódios de anafilaxia para cada 100.000 pessoas e, portanto, 2% aproximadamente da populaçao já teve pelo menos um episódio de anafilaxia ao longo de sua vida¹⁵.

Outro aspecto relevante do estudo epidemiológico é o que contempla a evoluçao da doença através do tempo. Yocum et al.¹⁶, iniciaram em 1983 o Projeto Epidemiológico de Rochester, através do levantamento de prontuários médicos da populaçao de Omstead County, MN, estudo este que foi retomado com idêntica metodologia na década de 90, por Decker et al.¹⁷. Desta forma, foi possível fazer-se um acompanhamento longitudinal da prevalência de anafilaxia naquela regiao, verificando-se que as taxas estao aumentando principalmente na populaçao de crianças e adultos jovens, tendo sido constatado que passou de 21 para 49,8 por 100.000 habitantes. Em Wales (Reino Unido) houve aumento da prevalência da ordem de cinco vezes de reaçoes anafiláticas entre 1994 e 1999¹⁸. Outros estudos mostraram igualmente tal tendência, principalmente pelo aumento das reaçoes a alimentos^19-21.

Nao apenas as taxas de prevalência da anafilaxia estao aumentando, mas também a gravidade da doença.

No Reino Unido foram encontradas taxas aumentadas de admissao hospitalar por anafilaxia, de 5/milhao de habitantes em 1990-1 para 36/milhao em 2003-4 considerando todas as faixas etárias²². Num estudo mais recente, observa-se nesta mesma regiao que as taxas de admissao hospitalar continuam subindo e que a doença representa 0,1% das internaçoes em UTI para crianças e 0,3% para adultos²³.

Nos EUA, observou-se que a admissao hospitalar por anafilaxia em Nova York aumentou de 17 para 42 /milhao de pessoas entre zero e 20 anos de 1994 a 2005²⁴. Já em outro estudo, na Flórida, os índices de visitas à emergência por esta doença (6-8/100.000 aproximadamente) ficaram bem abaixo de outras regioes ao norte dos EUA²⁵. Isso demonstra claramente a necessidade de estudos regionais para se entender os fatores locais intervenientes na doença, como, por exemplo, exposiçao solar determinando melhores níveis de vitamina D²⁶.

Como já citado, dentre as causas de anafilaxia, a alergia alimentar é uma das que mais contribui para o aumento da doença. A taxa de hospitalizaçao por alergia a alimentos, na Austrália, especialmente em crianças até cinco anos, aumentou numa ordem de mais de 13% em uma década (de 1995 a 2005), enquanto que no mesmo período a admissao por anafilaxia por outras causas foi de 8,5%, acometendo principalmente indivíduos acima de 35 anos²⁷. É interessante que o aumento de incidência e gravidade com relaçao à anafilaxia e alergia alimentar esteja ocorrendo quando esses mesmos parâmetros com relaçao à asma estejam em declínio, o que tem levado várias sociedades internacionais a comporem grupos específicos para estudo do tema e proposiçao de abordagens^28-30.

A mortalidade causada por reaçoes anafiláticas é ainda mais difícil de ser avaliada, pois nao existem exames fidedignos post-morten que diagnostiquem o problema, exceto dosagem de triptase sérica, que volta rapidamente aos valores basais logo após o episódio anafilático. Calcula-se que haja de 0,3 a 0,6 mortes/milhao de pessoas/ano causadas por anafilaxia, sendo que a etiologia mais importante nessa casuística sao os fármacos, seguidas por veneno de insetos e alimentos^31,32. Em outra revisao, a letalidade da anafilaxia foi da ordem de 0,65 a 2%³³. Outro estudo em clínicas de alergia e hospitais na Suiça identificou incidência de anafilaxia que variou de 7,9 a 9,6 casos/100.000 habitantes, com três mortes³⁴. Na Austrália, revisao de nove anos, entre 1997 a 2005, evidenciou 112 casos de fatalidades e, de maneira interessante, os autores perceberam que as mortes por anafilaxia causadas por fármacos aumentaram, ao contrário de todas as outras causas, que permaneceram estáveis³⁵. No Brasil, Tanno et al. encontraram 0,87 mortes por milhao de pessoas/ano, índice provavelmente abaixo da realidade devido à subnotificaçao³⁶.

Os desencadeantes da anafilaxia também sao objeto de estudo em todo trabalho epidemiológico. Variam de acordo com a faixa etária, sendo que alimentos sao mais comuns em crianças, adolescentes e adultos jovens, e medicamentos, venenos de inseto e anafilaxia idiopática acometem pacientes com mais idade³⁷. Os principais desencadeantes de anafilaxia podem variar de área para área, de acordo com hábitos de sua populaçao. Nos EUA, os alimentos, especialmente amendoim, sao uma das principais causas, seguido de frutas secas, ovo e leite na faixa etária pediátrica e frutos do mar e peixe em adultos³⁸. Diversos estudos, em várias partes do mundo, citam os alimentos como um dos principais agentes etiológicos de anafilaxia^39-45. Alergia alimentar também está relacionada a maior índice de recorrência da anafilaxia⁴⁶. Além dos alimentos, substâncias neles contidas e que muitas vezes nao sao facilmente identificáveis, podem desencadear reaçoes, como contaminaçao por ácaros^47-49 e parasitas (Anisakis simplex)⁵⁰, aditivos⁵¹, e alimentos que apresentam reaçao cruzada com outro já identificado⁵². Venenos de insetos, especialmente da classe Hymenoptera, sao também causas importantes de anafilaxia⁵³ e quando existe mastocitose ou síndrome de ativaçao mastocitária subjacente, as ferroadas podem ocasionar quadros ainda mais graves e de difícil tratamento⁵⁴. Medicamentos, principalmente antibióticos beta-lactâmicos e outros, analgésicos e anti-inflamatórios, anestésicos e até medicaçoes aparentemente inócuas como ácido fólico e vitaminas podem causar anafilaxia⁵⁵. Outros exemplos de agentes terapêuticos ocasionando reaçoes graves de hipersensibilidade sao: agentes biológicos como anticorpos monoclonais (cetuximabe, infliximabe, omalizumabe)^56-58, alérgenos em testes alérgicos e imunoterapia^59-60, vacinas preventivas para doenças infecciosas ou, mais provavelmente, seus excipientes, como gelatina, dextran ou traços de ovo⁶¹, contrastes radiológicos⁶², látex⁶³, frio⁶⁴, exercício⁶⁵, fluido seminal⁶⁶ e vários outros agentes menos comuns (cola, sementes, mofo, produtos de limpeza, etc.)^17,37. Recentemente foi descrito um tipo de anafilaxia que ocorre em pacientes que possuem IgE específica para galactose-α-1,3-galactose (α-gal), um carboidrato que se expressa em proteínas de mamíferos nao primatas. Tais pacientes desenvolvem sintomas tardios, geralmente graves, após comerem carne vermelha⁶⁷. A Tabela 2 resume os principais desencadeantes das reaçoes anafiláticas⁶⁸.

Devido ao fato de que a sensibilizaçao depende da exposiçao aos desencadeantes e de fatores genéticos ainda nao totalmente esclarecidos, é de se supor que vários alérgenos regionais ainda nao identificados possam ter relevância em certos grupos de pacientes, dependendo de seus hábitos e do grau de exposiçao.

Além dos fatores causais, outros podem ocorrer concomitantemente e ser decisivos para o aparecimento e/ou gravidade da doença. Sao eles:

- alergia e atopia: asma e outras doenças alérgicas mal controladas sao um dos mais importantes fatores de risco para pacientes que desenvolvem anafilaxia. Isso é verdadeiro nao apenas nas doenças IgE-mediadas, mas também onde tal mecanismo inexiste, como nas reaçoes por contrastes radiológicos e nas induzidas por exercício^69-70;

- fatores socioeconômicos: parece haver maior incidência de anafilaxia em populaçoes mais ricas e isso nao pode ser explicado apenas pelo maior acesso de tais pessoas ao sistema de saúde¹¹;

- gênero: apesar de ser mais incidente em crianças masculinas, a anafilaxia afeta de forma geral mais mulheres do que homens, o que se explica pelo fato de a progesterona aumentar a sensibilidade dos órgaos alvo aos mediadores, além de aumentar a liberaçao de histamina⁷¹;

- idade: em crianças pequenas a anafilaxia pode nao ser reconhecida pela dificuldade de elas se expressarem adequadamente; em adolescentes, pode haver maior exposiçao aos desencadeantes pelo fato de indivíduos nessa faixa etária se exporem mais a risco e em idosos, pelo número maior de medicaçoes e associaçao de comorbidades⁴;

- ocupaçao: trabalhadores que se expoem mais a certos desencadeantes podem ter maior incidência da doença, como profissionais de saúde no caso de anafilaxia a látex⁷¹.

Algumas condiçoes clínicas também interferem na maior gravidade e/ou incidência da anafilaxia. Sao elas: doenças crônicas, especialmente do sistema respiratório e cardiovascular e medicamentos usados para seu controle, como beta-bloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina^72,73; doenças psiquiátricas, tireoideopatias, abuso de álcool e drogas, viroses agudas, menstruaçao e estresse emocional^15,74.

Cerca de 10-20% dos pacientes podem ter reaçoes bifásicas, sendo que a segunda manifestaçao geralmente ocorre após quatro a seis horas, mas existem relatos de ocorrências bem mais tardias, de até 78 horas⁷⁵.

Uma das questoes mais intrigantes a ser respondida é: quais os aspectos de fato relevantes e preditivos segundo os quais se pode antever uma reaçao anafilática? Qual a chance de um futuro episódio em determinado paciente?

Até o momento nenhum teste in vivo ou in vitro consegue prever a ocorrência de anafilaxia em um dado paciente. Mesmo o tamanho da pápula no teste de puntura ou o nível de IgE sérica através de ensaios clínicos nao se correlacionam com a gravidade e/ou valor preditivo de reaçao anafilática⁷⁶.

Apesar de existirem indivíduos com predisposiçao a anafilaxia (como na mastocitose e nas reaçoes de hipersensibilidade cruzada tipo síndrome látex-fruta), a maneira mais eficaz e segura de se identificar pessoas sob risco dessa doença é através de história bem documentada de reaçoes anafiláticas prévias. Entretanto, nem sempre história anterior é referida em portadores de reaçoes alérgicas graves e mesmo a atopia, que é um claro fator de risco, nao pode ser linearmente associada ao desenvolvimento de anafilaxia, já que a proporçao de atópicos que apresentarao esta doença no decorrer de suas vidas é estimada em apenas 1%^76-77.

Aqui no Brasil, pesquisas sobre epidemiologia de reaçoes anafiláticas ainda sao escassas. Os agentes etiológicos aparentemente nao diferem muito dos relatados na literatura médica internacional, sendo medicamentos, alimentos e insetos as causas mais comuns^40,78.

É premente a necessidade de se estudar a questao com mais detalhes em nosso país, já que a adrenalina autoinjetável - tratamento de escolha para pessoas que sofrem desse problema - ainda nao faz parte do rol de medicamentos registrados pela Agência de Vigilância Sanitária - ANVISA, o que naturalmente constitui-se um grande problema para portadores dessa afecçao.

O estudo do comportamento da anafilaxia em nosso meio certamente contribuirá para maior entendimento da doença, esclarecendo diferenças regionais e fatores associados à morbimortalidade. Tais estudos mostrarao ainda a necessidade de educaçao continuada para a classe médica e a inserçao deste tópico de forma mais adequada no currículo de todas as escolas médicas do país.

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