INTRODUÇAO

A Imunoglobulina E (IgE) foi descoberta por dois grupos de pesquisadores, Ishizaka e Johansson, trabalhando em áreas diferentes. Sua importância ficou bem estabelecida em diversas enfermidades. A IgE é produzida por plasmócitos, tem vida média curta e receptores em várias células inflamatórias. A concentraçao sanguínea é baixa, representando cerca de 0,004% do total de Imunoglobulinas (Ig) no sangue, e tem peso molecular de 190 kD. A ligaçao desta molécula a receptores específicos presentes nas superfícies celulares resulta em ativaçao e liberaçao de mediadores que atuam no processo inflamatório¹.

Dois tipos de células especializadas envolvidas na resposta alérgica, mastócitos e basófilos, possuem receptores Fc específicos para a IgE. Os mastócitos sao potentes células inflamatórias presentes em vários tecidos, principalmente em locais de grande exposiçao antigênica, expressam em sua superfície uma diversidade de receptores capazes de iniciar, ampliar e perpetuar processos inflamatórios, através da liberaçao de fatores solúveis e da interaçao com outras células imunoefetoras. A desgranulaçao mastocitária e o aumento da histaminemia sao observados em vários tipos de urticária².

A urticária é uma condiçao frequente, consiste de lesoes ponfosas pruriginosas, isoladas ou agrupadas, fugazes, geralmente circulares, podendo variar em forma e tamanho. Pode ser acompanhada de angioedema, e surgir espontaneamente ou após estímulos físicos. Convencionalmente, a urticária pode ser dividida, quanto a sua duraçao, em duas formas: aguda e crônica³. A Tabela 1 apresenta a classificaçao para uso clínico⁴. A urticária crônica é mais frequente em adultos, especialmente mulheres de meia idade. A duraçao do quadro clínico é variável. Em 50% dos casos permanece em torno de 12 meses, podendo, em 20% dos casos, persistir por mais de vinte anos⁵. Os pacientes com urticária crônica têm frequentemente a sua qualidade de vida alterada, decorrente de efeitos negativos sobre o sono, atividades diárias, vida escolar/profissional e interaçao social⁶.

Os consensos atuais concluem que o objetivo do tratamento é encontrar o completo alívio dos sintomas, e recomendam o uso de anti-histamínicos nao sedantes como terapia de primeira linha. Nos pacientes que nao respondem às doses habituais é recomendado o aumento da dose em até quatro vezes. Ainda, caso nao haja controle adequado dos sintomas, sugere-se o uso de ciclosporina, dapsona, cloroquina, ou mesmo anti-IgE^7-8.

A anti-IgE, molécula conhecida como Omalizumabe, é um anticorpo monoclonal humanizado aprovado para o uso em asma de difícil controle. Atualmente, várias linhas de evidência indicam que a anti-IgE pode ser benéfica no tratamento da urticária espontânea crônica e física⁹.

ANTI-IgE: ESTRUTURA E FUNÇAO

A anti-IgE, molécula conhecida como Omalizumabe, é um anticorpo monoclonal de 149 kD obtido através da técnica de DNA recombinante. O Omalizumabe é uma IgG1 monoclonal humanizada (95% humana e 5% murina) que se liga à IgE livre no soro, evitando a sua ligaçao aos seus receptores e consequentemente inibindo a resposta inflamatória induzida por alérgenos (independentemente da especificidade do alérgeno) e a regulaçao positiva dos FcεRI da superfície das células dendríticas, o que poderá inibir a apresentaçao de antígeno às células T^10-15.

O Omalizumabe foi aprovado em 2006 no Brasil com indicaçao para tratamento da asma alérgica grave persistente. Encontra-se disponível em frasco-ampola com 75 e 150 mg da droga. No Brasil, dispomos apenas da apresentaçao de 150 mg. Parece ser um fármaco seguro e bem tolerado. Estao descritos poucos eventos adversos, e a maior parte de caráter leve. As reaçoes adversas mais frequentemente informadas durante os ensaios clínicos foram reaçoes cutâneas no local da injeçao e urticária. As primeiras incluem dor, eritema e prurido local, e ocorrem em torno de 40% dos pacientes; a urticária acontece em 4,9% dos casos^16-17. Apesar do pequeno número de reaçoes adversas descritas, uma grande barreira à adesao e ao emprego da anti-IgE em outras enfermidades sao os custos elevados¹⁸.

A anti-IgE liga-se ao domínio Cε3 da IgE humana, bastante próxima da regiao de ligaçao da IgE aos receptores de alta e baixa afinidade (FcεRI e FcεRII, respectivamente), presentes em células inflamatórias (mastócitos, basófilos, eosinófilos). Assim, sao formados pequenos complexos (trímeros ou hexâmeros de menos de 1000 kDa), biologicamente inertes (nao ativam o Complemento), os quais sao lentamente eliminados pelo sistema reticuloendotelial. Consequentemente, a anti-IgE reduz a quantidade de IgE livre que está disponível para desencadear a cascata alérgica^19-21.

Ainda, o uso do Omalizumabe tem sido associado à reduçao do número de receptores FcεRI em células inflamatórias. Acredita-se que tal efeito é secundário à diminuiçao da IgE circulante. Estudos prévios observaram uma forte correlaçao entre a concentraçao sérica de IgE e a quantidade de receptores FcεRI presentes em basófilos, visto que a expressao de receptores tende a diminuir consideravelmente quando estas células sao cultivadas na ausência de IgE^22-24. O mesmo parece ocorrer em células maduras expostas a uma quantidade muito baixa de IgE, as quais costumam expressar uma quantidade muito reduzida de FcεRI. Um estudo farmacocinético verificou uma média de diminuiçao de receptores de 73%, com um máximo de inibiçao aos 14 dias de tratamento com Omalizumabe²⁵.

Dados clínicos e laboratoriais sugerem que a anti-IgE atua por mecanismos múltiplos sobre outras células do sistema imune ainda nao muito bem estudados. Sanchez-Machín et al. observaram o aumento da atividade de linfócitos TCD4+ no soro de pacientes com urticária crônica nao autoimune que responderam ao uso de anti-IgE 300 mg a cada duas semanas. Iemoli et al. encontraram reduçao na ativaçao de linfócitos B, diminuiçao de TNF-alfa e de IL-4, e aumento da secreçao de IFN-gama no soro de um outro paciente com urticária crônica idiopática tratado com Omalizumabe^26-27.

Recentemente, Chan et al. verificaram que o Omalizumabe foi capaz de reduzir o número de células B viáveis em tonsilas de crianças submetidas a tonsilectomia. Os pesquisadores concluíram ainda que esta droga parece reduzir a síntese de IgE por células B humanas através da inibiçao da IgE de membrana, e induçao de um estado de anergia²⁸.

ANTI-IgE NA URTICARIA CRONICA

Mecanismo de açao

O principal mecanismo de açao do Omalizumabe tem sido relacionado à sua açao anti-IgE no tratamento da asma. Os efeitos benéficos desta terapia para o tratamento de asma persistente moderada a grave já foram bem documentados²⁹. Entretanto, desde 2005 tem sido relatada a eficácia desta droga no tratamento de outras enfermidades, dentre elas a urticária crônica³⁰. O exato mecanismo de açao do Omalizumabe na urticária crônica nao está totalmente elucidado, no entanto já existem várias explicaçoes fisiopatológicas descrevendo porque o Omalizumabe parece ser uma opçao adequada no tratamento dos pacientes com esta enfermidade.

Inicialmente foi demonstrado que o Omalizumabe reduz os níveis de IgE livre, assim como promove reduçao do FcεRI nos basófilos do sangue periférico³¹. Estudos anteriores também têm relatado que após o tratamento com Omalizumabe os mastócitos cutâneos demonstram uma mudança fenotípica e uma reduçao do FcεRI na superfície, embora em uma taxa menor que a observada nos basófilos do sangue periférico³². Saavedra & Sur concluíram que o tratamento com Omalizumabe reduz a expressao do FcεRI neste processo, o que temporalmente foi associado à melhora da urticária³³.

Outros mecanismos de açao foram descritos, incluindo induçao da apoptose de eosinófilos, regulaçao negativa de citocinas inflamatórias como IL-2 e IL-13, que interferem com o crescimento e funçao dos linfócitos T, assim como diminuiçao do fator de necrose tumoral alfa e a IL-4, que interferem com a ativaçao de células B e de seu homing, e aumento da síntese de IFN-gama²⁷. Além disso, a melhora clínica é determinada também por um mecanismo independente de IgE, atribuída à diminuiçao na sobrevida dos mastócitos e basófilos, o que explica porque os pacientes com baixos níveis desta imunoglobulina, uma situaçao comum em pacientes com urticária, obtêm melhora clínica com a utilizaçao do Omalizumabe³⁴. Outros estudos ainda sao necessários para se melhor compreender o mecanismo da eficácia com esta nova modalidade de tratamento.

Estudos clínicos

O uso da anti-IgE para o tratamento da urticária crônica tem se mostrado bastante eficaz e com bom perfil de segurança. Vários ensaios clínicos e relatos de casos têm sido publicados nos últimos anos. Os dados mais relevantes destes estudos sao apresentados na Tabela 2. Como se pode observar, a droga tem mostrado eficácia em todos os casos de urticária crônica, inclusive naqueles em que nao se verifica a participaçao de IgE na sua fisiopatogenia.

Posologia

A indicaçao de anti-IgE na urticária crônica está definida após todas tentativas das drogas preconizadas nos consensos, em doses eficazes, sem resultado clínico esperado.

A anti IgE está disponível em frasco-ampola contendo produto liofilizado que requer reconstituiçao com diluente para aplicaçao via subcutânea. A soluçao é levemente viscosa e requer administraçao lenta. Geralmente é administrada na regiao deltoide ou na coxa. Existem duas apresentaçoes: 75 e 150 mg. Uma vez reconstituída, pode ser estocada até 4 horas em temperatura ambiente ou até 8 horas em ambiente refrigerado (2-8 ºC). É absorvida lentamente após administraçao subcutânea, com pico de concentraçao no soro após 7 a 8 dias.

Nao existe critério definido do cálculo da dose em urticária crônica, embora em alguns casos tenham sido seguidos os critérios de tratamento de asma, relacionando ao peso do paciente e a concentraçao basal de IgE (UI/mL). Na asma, a dose é de 0,016 mg/Kg por UI/mL de IgE, nao devendo ultrapassar 1500 UI, sendo aprovada para pacientes com idade acima de 6 anos.

Seu uso tem se mostrado eficaz e a dose preconizada ainda é discutível, variando de 75, 300 a 600 mg/SC, preconizado a cada 2 a 4 semanas. A média na literatura tem sido 300 a 600 mg/dose, com relato de bons resultados. Romano et al. tentaram aumentar o intervalo das doses para mais de 4 semanas em 2 casos graves de urticária crônica e tiveram recaída clínica com reaparecimento das pápulas⁴⁴. Entretanto, Ferrer et al. utilizaram intervalos variáveis de 300 mg de Omalizumabe, sendo bimensais em 5 pacientes e trimestrais em 3 pacientes, com bons resultados⁶⁴.

O Omalizumabe tem uma vida média de 26 dias, com uma reduçao média de 2,4±1,1 mL/Kg/dia, sendo metabolizado pelo sistema reticuloendotelial. Tem sido observado que o efeito da droga se mantém durante meses. Nao é necessário o ajuste da dose com relaçao à idade (12-75 anos)²⁰.

O primeiro estudo randomizado foi restrito a pacientes que apresentavam IgE para peroxidase tireoidiana (27 pacientes tratados com anti-IgE e 22 com placebo). A média absoluta de regressao do escore de atividade da urticária, após 24 semanas de tratamento, foi 17,8 pontos no grupo em tratamento ativo e 7,9 pontos no grupo placebo. Segundo os investigadores, 19 (70,4%) dos pacientes no grupo que recebeu tratamento com anti-IgE tiveram completa proteçao para o desenvolvimento de urticária, comparados a 4% do grupo controle⁶⁵.

Um estudo multicêntrico, duplo cego randomizado de fase III, placebo controlado, envolvendo 323 pacientes foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança do Omalizumabe em pacientes com idades entre 12 e 75 anos com urticária crônica idiopática moderada a grave, que permaneciam sintomáticos a despeito de terapia com anti-histamínicos. Pacientes foram randomizados para receberem três injeçoes subcutâneas, a intervalos de 4 semanas, de doses de Omalizumabe de 75 mg, 150 mg, 300 mg, ou placebo. A eficácia foi significantemente maior para as doses de 150 mg e 300 mg, sem efeito significante com 75 mg. Houve diminuiçao do escore de gravidade do prurido, do número e tamanho de pápulas de urticária, e aumento do número de dias sem angioedema (somente no grupo que usou 300 mg), e reduçao do uso de difenidramina de resgate, sendo os efeitos mais marcantes para a dose de 300 mg. A proporçao de pacientes que estavam completamente livres de urticária na 12ª semana foi de 10% no grupo placebo, 18% no grupo que recebeu 75 mg de Omalizumabe, 23% no grupo tratado com 150 mg, e 53% no grupo tratado com 300 mg de Omalizumabe. Nao houve reaçoes adversas graves ou fatais nos participantes do estudo⁶⁶.

Estudo recente de fase III de maior duraçao avaliou a eficácia e segurança do tratamento com o Omalizumabe por um período de 24 semanas em pacientes com urticária crônica idiopática/espontânea persistente, apesar do uso de anti-histamínicos H1 em doses de até 4 vezes as doses aprovadas, antileucotrienos, ou ambos. Os pacientes foram randomizados para receber 6 injeçoes subcutâneas de 300 mg de Omalizumabe ou placebo, a cada 4 semanas, seguidas de período de observaçao de 12 semanas. Os resultados mostraram que o Omalizumabe foi bem tolerado e causou reduçao significante de sinais e sintomas de urticária quando comparado ao placebo. Duzentos e noventa pacientes completaram o estudo (224 receberam Omalizumabe, 66 placebo). Nas avaliaçoes de 12 semanas e de 24 semanas, houve diminuiçao do escore de gravidade do prurido, do número e tamanho das pápulas de urticária, além de maior número de dias sem angioedema e melhora da qualidade de vida. Um número significantemente maior de pacientes no grupo tratado com Omalizumabe estava completamente livre de urticária e prurido na 12ª semana de tratamento, comparado ao grupo placebo (34% versus 5%). Esta diferença se manteve significante na avaliaçao após 24 semanas de tratamento com Omalizumabe. Entretanto, após o término do tratamento com Omalizumabe, houve recorrência gradual dos sintomas, após período de aproximadamente 10 semanas, para níveis semelhantes àqueles observados no grupo placebo. A incidência de efeitos adversos foi semelhante tanto para o grupo tratado com Omalizumabe como para o grupo placebo⁶⁷.

O anti-IgE parece ser bem tolerado. Ambos os grupos randomizados relataram pouco ou mais efeitos colaterais: diarreia, cefaleia, dismenorreia e infecçao do trato respiratório superior, entretanto nao diferia do grupo placebo⁵⁴. As reaçoes adversas mais frequentemente informadas durante os ensaios clínicos foram reaçoes cutâneas no local da aplicaçao: dor, tumefaçao, eritema e prurido, ocorrendo em cerca de 40% dos casos. A urticária ocorre em 4,9% dos casos. A reaçao adversa mais temível é a anafilaxia, e se deve à fraçao murina da estrutura do Omalizumabe (Tabela 3)²⁰.

Em 2007, a Academia Americana de Alergia, Asma e Imunologia criou o "Omalizumab Joint Task Force" (OJTF: The American Academy of Allergy, Asthma and Immunology and the American College of Allergy, Asthma and Immunology Executive Committees) para o registro de anafilaxia com Omalizumabe e observou uma incidência de 0,2%. Comprovaram que cerca de 65% das reaçoes foram nas 2 primeiras horas e nas 3 primeiras aplicaçoes, sendo 14% dentro dos 30 minutos, depois da 4ª aplicaçao. De acordo com esta observaçao, foram estabelecidos os critérios de segurança descritos na Tabela 4²⁰.

Paciente do sexo feminino, 49 anos, com urticária espontânea crônica autoimune há 6 anos, urticária por pressao tardia, e vasculite urticariforme (Escore = 6). Sem resposta aos tratamentos convencionais e alternativos (ciclosporina, dapsona, hidroxicloroquina, imunoglobulina humana), optou-se pelo uso de anti-IgE. Após a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, foi administrada 300 mg por via subcutânea, e a dose repetida a cada 4 semanas. Houve regressao dos sintomas a partir de 4 horas após a primeira aplicaçao, tornando-se assintomática em 48 h (Escore = 0), e sem efeitos adversos. Após 4 meses assintomática houve tentativa de aumentar o intervalo entre as aplicaçoes para 6 semanas, porém a paciente apresentou recidiva das lesoes (Escore =2). Optamos por retomar o esquema anterior. Encontra-se em acompanhamento há 9 meses mantendo-se assintomática, sem outra medicaçao.

CONCLUSAO

De acordo com os trabalhos publicados até o momento, o uso de anti-IgE em urticária espontânea crônica (UEC) e urticárias físicas refratárias tem mostrado excelente perfil de eficácia e segurança, com resposta positiva em média de 81%, e baixa percentagem (7%) de insucesso. A anti-IgE já está incluída como terceira linha terapêutica para a UEC, no EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guidelines e, recentemente, no WAO guidelines. Outros estudos ainda sao necessários para melhor compreender os mecanismos envolvidos na resposta favorável a esta terapia, assim como determinar a dose ideal.

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