Introdução

A doença granulomatosa crônica (DGC) é uma imunodeficiência primária (IDP) ou erro inato da imunidade (EII) grave, caracterizada por defeito na função microbicida das células fagocíticas (neutrófilos e monócitos)^1,2. A DGC tem incidência estimada em 1:200.00 nascidos vivos². O início dos sintomas ocorre nos primeiros anos de vida, com infecções graves em pele, trato respiratório, linfonodo, fígado e ossos, além de suscetibilidade a granulomas em órgãos profundos e doenças autoimunes^2-4.

A DGC é causada por mutações em um dos genes que codificam as proteínas do complexo enzimático nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH) oxidase nas células fagocíticas. O gene CYBB, que codifica a proteína gp91phox, causa a DGC ligada ao cromossomo X e representa aproximadamente 70% dos casos^1,2. Há ainda as formas autossômicas recessivas, decorrentes de mutações nos genes NCF1, NCF2, CYBA, NCF4 e CYBC1^1,3.

Os critérios diagnósticos incluem: (I) critérios clínicos: infecção grave por bactérias e/ou fungos (abscessos, osteomielite, linfadenite), pneumonia recorrente, linfadenopatia e/ou hepatomegalia e/ou esplenomegalia, granulomas obstrutivos/difusos (trato gastrointestinal ou urogenital), e manifestações inflamatórias crônicas (colite, abscesso hepático e formação de fístula)⁴; (II) critérios laboratoriais: (a) alteração em dois testes de oxidação de células fagocíticas, pelo nitroblue-tetrazolium (NBT) por microscopia ótica ou di-hidrorodamina (DHR) por citometria de fluxo^2,4, ou (b) identificação de mutação em um dos genes associados à DGC^1-3. Para o diagnóstico definitivo é necessário pelo menos um critério clínico e um critério laboratorial⁴.

A profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim (5 mg/kg/dia de trimetoprim) e itraconazol 100 mg ao dia para pacientes < 13 anos ou < 50 kg; 200 mg diariamente para aqueles ≥ 13 anos ou ≥ 50 kg, é o tratamento convencional para DGC^2,3. No entanto, o transplante de células hematopoiéticas (TCH) é o único tratamento curativo^2,3. Há poucos dados disponíveis sobre TCH na DGC em nosso país^5,6. Neste estudo descrevemos o seguimento clínico de dez anos de cinco casos pediátricos, destacando o TCH como terapêutica bem-sucedida em três casos.

Descrição

Cinco pacientes com DGC acompanhados em serviço de imunologia de hospital pediátrico terciário do Distrito Federal foram estudados. Os dados foram coletados de prontuários dos pacientes e compreende o período de 2011 a 2021. Os exames confirmatórios foram realizados em cooperação com os laboratórios de Imunologia Celular da Universidade Brasília (UNB), no caso do teste NBT; e laboratório de Imunologia Humana da Universidade de São Paulo, para os testes de DHR e análise genética. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa /Plataforma Brasil.

Características clínicas

Três pacientes são meninos (60%), com medianas de idade no início dos sintomas e diagnóstico de 8 e 48 meses, respectivamente. Pneumonia grave foi a principal manifestação clínica inicial da doença, observada em todos os casos. Uma criança (P-1) tinha histórico de óbitos precoces na família, dois tios maternos, cinco primos maternos e um irmão por pneumonia (Tabela 1). Uma paciente (P-3) foi encaminhada do serviço de onco-hematologia devido a quadro de anemia hemolítica autoimune associada a pneumonia grave.

Todos os pacientes necessitaram de internação hospitalar devido a quadro de infecção antes do diagnóstico. Todos os pacientes estão vivos.

Exames complementares laboratoriais

Na avaliação inicial do sistema imune, foi observada hipergamaglobulinemia⁷ em 4/5 pacientes. Houve aumento no número de linfócitos T CD3+ em dois pacientes (P-1 e P-3) e todos apresentaram diminuição do número absoluto de células natural killer (NK)⁸ (Tabela 1). Os testes para avaliação da capacidade microbicida dos neutrófilos (NBT ou DHR) e/ou sequenciamento genético foram feitos para a confirmação da doença em todos os pacientes (Tabela 1). Dois pacientes apresentaram as seguintes mutações no gene CYBB: c.951T>A , no éxon 8 em P-1 e, c271c>T no éxon 3 em P-4, configurando a DGC ligada ao X. Uma paciente (P-3) apresentou a forma autossômica recessiva, com a mutação c.75_76delGT no éxon 2 do gene NCF1.

Exames radiológicos complementares

Avaliação de sequela pulmonar com tomografia computadorizada (TC) de tórax foi realizada em todos os pacientes ao diagnóstico, e posteriormente a cada dois anos. Todos os pacientes apresentavam alterações no exame, destes, 3/5 desde o diagnóstico: atelectasia (P-1) e pneumonia (P-2 e P-3). Nas imagens radiológicas mais recentes foram observadas: bronquiolite obliterante (P-1 e P-5), bronquiectasias (P-2 e P-3), imagem em vidro fosco (P-1, P-3 e P-4) e nódulos pulmonares (P-1 e P-4).

Seguimento e terapêutica

A profilaxia com SMZ-TMP e antifúngico como preconizado² foi estabelecida em todos os pacientes. O itraconazol foi o antifúngico de escolha. Cetoconazol e fluconazol foram utilizados inicialmente em dois pacientes (P-1 e P-2) e substituídos posteriormente pelo itraconazol. Anfotericina B lipossomal e voriconazol foram prescritos para tratamentos específicos de fungemia disseminada e pneumonia fúngica em dois pacientes (P-1 e P-2) (Tabela 1). O Interferon-gama foi utilizado em dois pacientes (P-1 e P-4). Todos os pacientes apresentaram algum quadro infeccioso no seguimento, com necessidade de intervenção terapêutica precoce.

Três pacientes, com defeito genético confirmado e quadro clínico mais grave (P-1, P-3 e P-4) foram submetidos ao TCH no Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, com idades entre 7 a 19 anos (Tabela 2). A sobrevida atual pós-TCH é de: 4 anos e 4 meses (P-1), 4 anos e 11 meses (P-3) e 5 anos (P-4), com pega completa do enxerto e sem medicações imunossupressoras. Um dos pacientes apresentou uma rejeição tardia e foi submetido a um segundo transplante com sucesso. Todos os pacientes têm teste DHR normal pós-TCH.

Discussão

A prevalência da DGC é estimada em 1:200.000^2,3, porém em nosso país ainda é desconhecida. Oliveira-Junior e cols. descrevem uma casuística de 71 casos de DGC na América Latina, com 39% de pacientes brasileiros⁹, um reduzido número de diagnósticos ao se considerar o tamanho da população brasileira e a estatística internacional. No presente estudo foram incluídos cinco pacientes com DGC, a maior parte do sexo masculino e com início dos sintomas no primeiro ano de vida, porém com diagnóstico por volta dos 4 anos de idade. Este dado é relevante, uma vez que a DGC cursa com infecções graves e muitas vezes fatais, ou sequelas que podem comprometer diversos órgãos, em especial o pulmão, em uma fase precoce da vida. Acredita-se que o atraso no diagnóstico possa estar relacionado à dificuldade de acesso dos pacientes a profissionais com conhecimento sobre as manifestações clínicas de EII, tal como observado por Dantas e cols. ao avaliar o conhecimento de médicos sobre os sinais de alerta de imunodeficiência congênita¹².

Todos os pacientes apresentaram infecções do trato respiratório, alguns com manifestações graves, como presença de derrame pleural e pneumonia fúngica. A disseminação da infecção fúngica para outros órgãos, principalmente por fungos da espécie Aspergillus sp., tem alta taxa de mortalidade e é frequente nos pacientes com DGC^2,10. Neste estudo, entretanto, a espécie C. albicans foi a mais comum, o que pode estar relacionado às características dos pacientes, ou dificuldades técnicas para isolamento de outros fungos. Não houve nenhum caso de abscesso hepático, comumente descrito em pacientes com DGC^2,3. Por outro lado, houve isolamento de E. coli e Enterobacter sp., pouco comuns na DGC.

A infecção por micobactérias, seja M. tuberculosis causando a tuberculose (TB) ou M. bovis inoculado pela vacina BGC, fazem parte do espectro clínico da DGC nos países onde a tuberculose é endêmica, como observado neste estudo^9,11. A reação adversa grave à BCG é uma manifestação clínica precoce também de outros EII, como a imunodeficiência combinada grave (SCID)^9,13, e em países onde a vacina é obrigatória, como o Brasil, tem grande impacto na sobrevida dos pacientes. Desta forma, tem sido proposto postergar a vacina até que defeitos graves do sistema imune possam ser excluídos^9,11,13. As alterações pulmonares observadas na TC de tórax geralmente decorrem das diversas pneumonias pré-diagnóstico, bem como de processo inflamatório crônico e podem ter influência na sobrevida e qualidade de vida dos pacientes^2,3. Manifestações gastrintestinais observadas em alguns pacientes, tais como granuloma esofágico, são comuns, entretanto não houve casos de colite, divergindo de outros estudos, onde o cólon é frequentemente comprometido^2,3,10.

Todos os pacientes receberam profilaxia com SMZ-TMP associado a antifúngico, sem efeitos adversos relevantes. A profilaxia com SMZ-TMP é bem estabelecida há mais de 40 anos, com boa efetividade na redução das infecções^2,3. A partir da década de 1990, os antifúngicos, em especial o itraconazol, passaram a fazer parte do arsenal terapêutico da DGC, reduzindo consideravelmente óbitos por pneumonia fúngica^2,14.

Três pacientes foram submetidos ao TCH. Estudos sobre TCH para DGC ainda são escassos em nosso país^5,6. Há estudos que relatam a indicação de TCH para todos os pacientes com DGC mal controlada e para aqueles com morbidade significativa, como infecções recorrentes com risco de vida e doença pulmonar progressiva¹⁴. A sobrevida pós-TCH na DGC tem aumentado devido a vários fatores, como condicionamento com toxicidade reduzida, melhor seleção da fonte de células e doadores, além de avanços na terapia antimicrobiana e menor idade no momento do TCH^6,14,15. No entanto, ainda é considerado um procedimento de alto risco associado a morbidade significativa e desfecho fatal, especialmente para pacientes com menos de 14 anos de idade^14,15. Entre os pacientes transplantados, dois deles eram adolescentes, com várias comorbidades e alto risco de complicações precoces e de longo prazo. Eles receberam um regime de condicionamento de toxicidade reduzida, com pega do enxerto bem-sucedida. Dois tiveram DECH leve, controlados com uso de corticosteroides e estão sem imunossupressão. O outro paciente desenvolveu uma falha secundária do enxerto que foi resolvida com sucesso após um segundo transplante. Este paciente também está vivo e clinicamente estável após mais de 4 anos do transplante.

Conclusão

A DGC é uma doença grave com início dos sintomas na infância, desta forma, a suspeita diagnóstica e a intervenção terapêutica precoce aumentam a sobrevida dos pacientes. O monitoramento cuidadoso de infecções graves e tratamento imediato são cruciais para a sobrevivência dos pacientes com DGC em longo prazo. Além disso, sugere-se avaliação de alteração pulmonar periódica em todos os casos da doença. Finalmente, O TCH é um tratamento viável para pacientes com DGC no Brasil, mesmo no final da adolescência.

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